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與淀粉樣斑塊一樣，長期以來，APOE4基因變異一直被認(rèn)為與阿爾茨海默病有關(guān)，但人們對該基因在疾病過程中所扮演的角色仍知之甚少。

現(xiàn)在，一項發(fā)表在《自然-老齡化》（Nature Aging）雜志上的新研究[1]，不僅揭示了該基因如何引發(fā)導(dǎo)致阿爾茨海默病的一系列病理，還提出了一個新的治療靶點，可能幫助到在疾病早、晚期攜帶APOE4基因的人。南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院（Keck School of Medicine of USC）的研究人員發(fā)現(xiàn)，APOE4與一種炎癥蛋白的激活有關(guān)，這種炎癥蛋白會導(dǎo)致保護(hù)大腦的血腦屏障的破壞。

這項研究建立在南加州大學(xué)最近一項研究[2]的基礎(chǔ)上，該研究揭示了APOE4會引發(fā)人類血腦屏障的泄漏，從而讓有毒物質(zhì)從血液流入大腦，破壞腦細(xì)胞，擾亂認(rèn)知功能。無論患者的大腦是否有β-淀粉樣蛋白的跡象，這一過程都會導(dǎo)致患者的記憶問題。β-淀粉樣蛋白是一種粘性斑塊肽，被認(rèn)為是該疾病的標(biāo)志。

最新的發(fā)現(xiàn)還提出了一種新的潛在的治療方法，可以減緩或預(yù)防APOE4基因患者與阿爾茨海默病相關(guān)的認(rèn)知衰退，獨(dú)立于β-淀粉樣蛋白病理。

“我們將進(jìn)一步專注于血管中的治療靶點，為阿爾茨海默病的早、晚期患者帶來創(chuàng)新的治療方法。目前在小鼠模型中的發(fā)現(xiàn)可能特別有希望治療存在晚期β-淀粉樣蛋白病理的晚期疾病，”Berislav Zlokovic博士說，他是南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院Zilkha神經(jīng)遺傳研究所的所長。

APOE4已被證明通過破壞周細(xì)胞加速血腦屏障的破壞，周細(xì)胞是一層增強(qiáng)和保護(hù)構(gòu)成血腦屏障的腦毛細(xì)血管的細(xì)胞。這種分解還與攜帶APOE4基因的阿爾茨海默病患者腦血管中較高水平的親環(huán)蛋白A(一種促炎蛋白)有關(guān)。

在這項研究中，研究人員將重點放在了攜帶APOE4基因的小鼠和攜帶APOE3基因的小鼠的親環(huán)蛋白A上，APOE4基因是阿爾茨海默病的高風(fēng)險基因，而APOE3基因是阿爾茨海默病的平均風(fēng)險基因。親環(huán)蛋白A存在于周細(xì)胞中，控制著維持血腦屏障完整性的血管強(qiáng)度。在APOE4小鼠中，研究人員發(fā)現(xiàn)，親環(huán)蛋白A使一種降解血腦屏障血管的酶——基質(zhì)金屬蛋白酶9 (MMP9)變得活躍。這在APOE3基因小鼠中沒有發(fā)生。

然后，研究人員嘗試用一種已知可以抑制親環(huán)蛋白A的抑制劑來治療APOE4小鼠。這種抑制劑不僅改善了APOE4小鼠血腦屏障的完整性，而且還防止了進(jìn)一步的神經(jīng)元丟失和行為缺陷的發(fā)展。研究人員觀察到，用抑制劑治療的APOE4小鼠在日?；顒又袥]有表現(xiàn)出行為缺陷。這表明，針對這一途徑的治療可能也有潛力減緩攜帶APOE4基因的阿爾茨海默病患者的血管和神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。

Zlokovic說：“到目前為止，那些處于疾病晚期的人幾乎沒有希望，這對病人和他們的親人來說非常艱難。我們很高興能夠進(jìn)一步研究這種潛力，即專注于血腦屏障修復(fù)和血管強(qiáng)度的干預(yù)措施，獨(dú)立于淀粉樣蛋白病理，可以減緩或阻止晚期阿爾茨海默病的神經(jīng)退行性變和認(rèn)知能力下降。”

本研究中用于抑制親環(huán)蛋白A的抑制劑Debio-025已用于人類丙型肝炎的治療，表明這可能是對在疾病早、晚期表現(xiàn)出親環(huán)蛋白A-MMP9通路活性的APOE4攜帶者認(rèn)知障礙的潛在治療方法。