當(dāng)阿爾茨海默病發(fā)病時(shí)，整個(gè)大腦不會(huì)立刻崩潰。相反，大腦就像冷酷的發(fā)條一樣瓦解，隨著內(nèi)嗅皮層中一組腦細(xì)胞的明顯退化而解體。這些所謂的脆弱神經(jīng)元負(fù)責(zé)將經(jīng)歷轉(zhuǎn)換成記憶，它們總是最先退化的。
弄清楚為什么病人會(huì)在早期失去這些脆弱的神經(jīng)元可能是發(fā)現(xiàn)治療阿爾茨海默病新療法的關(guān)鍵?，F(xiàn)在，一項(xiàng)新的研究揭示了這一神經(jīng)元子集的內(nèi)部運(yùn)作機(jī)制，并描述了使內(nèi)嗅腦細(xì)胞對(duì)退化特別敏感的分子因素。
“如果我們能夠了解大腦中最脆弱的神經(jīng)元的特性，我們就有可能為治療開辟新的途徑，” 來自洛克菲勒大學(xué)（The Rockefeller University）Paul Greengard分子和細(xì)胞神經(jīng)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室的高級(jí)研究員Jean-Pierre Roussarie說，他在《神經(jīng)元》(Neuron)雜志上發(fā)表了這一發(fā)現(xiàn)。
該研究于6月29日發(fā)表在《Neuron》雜志上
"裝滿糊狀物的大腦碗"
迄今為止，開發(fā)治療阿爾茨海默病的嘗試基本上都失敗了。所做的大多數(shù)努力都集中在Aβ肽的積累上，Aβ肽在整個(gè)大腦中形成斑塊。這些斑塊是阿爾茨海默病的第一個(gè)征兆，也是研究最多的。
這種疾病的第二個(gè)征兆不那么受關(guān)注，但可能有更多的希望。在最初的淀粉樣蛋白斑塊在大腦中形成后，被稱為神經(jīng)原纖維纏結(jié)的一堆tau蛋白阻塞了神經(jīng)元的內(nèi)部。與淀粉樣斑塊不同，Tau蛋白最初只聚集在內(nèi)嗅皮層的一組不同的細(xì)胞中。該過程的絕對(duì)可預(yù)測(cè)性使其成為有吸引力的治療靶標(biāo)。
但是直到現(xiàn)在，科學(xué)家們對(duì)脆弱神經(jīng)元的細(xì)微差別知之甚少?？紤]到這一點(diǎn)，研究人員開始對(duì)遺傳因素進(jìn)行分類，這些因素使得內(nèi)嗅神經(jīng)元特別容易受到神經(jīng)原纖維纏結(jié)的影響。
大腦內(nèi)嗅皮層的記憶形成神經(jīng)元(綠色)在阿爾茨海默病中最先退化
“一個(gè)接一個(gè)的試驗(yàn)，我們已經(jīng)積累了大量關(guān)于淀粉樣斑塊產(chǎn)生機(jī)制的知識(shí)，”Roussarie說，“但是淀粉樣蛋白積累的下游發(fā)生了什么，以及這些斑塊是如何觸發(fā)脆弱神經(jīng)元內(nèi)的神經(jīng)原纖維纏結(jié)的，這是一個(gè)謎。這是一個(gè)我們可以發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)的地方?！?/p>
研究這些腦細(xì)胞的最大障礙是沒有簡單的方法來區(qū)分脆弱的神經(jīng)元和它們的鄰居。BacTRAP為Roussarie和他的同事們提供了一個(gè)答案。由Greengard和Nathaniel Heintz在洛克菲勒大學(xué)（The Rockefeller University）開發(fā)的bacTRAP技術(shù)，使對(duì)小鼠特定神經(jīng)元群中的蛋白質(zhì)進(jìn)行分類成為可能。
“我們需要將這些神經(jīng)元從錯(cuò)綜復(fù)雜的充滿糊狀物的大腦碗中進(jìn)行顯微解剖，”該實(shí)驗(yàn)室的代理負(fù)責(zé)人和這項(xiàng)研究的合著者M(jìn)arc Flajolet說。
Marc Flajolet，Ph.D.
BacTRAP使研究人員能夠分離脆弱的神經(jīng)元，并分析它們?cè)诨蛏吓c更有彈性的腦細(xì)胞有何不同。由Olga Troyanskaya領(lǐng)導(dǎo)的普林斯頓大學(xué)（Princeton University）研究小組隨后設(shè)計(jì)了計(jì)算機(jī)算法，以幫助研究小組專注于可能與神經(jīng)退行性變最相關(guān)的基因異常。
“我們的目標(biāo)是形成一個(gè)宏觀的觀點(diǎn)，而不是基因的列表，”Flajolet說，“只有通過這些復(fù)雜的數(shù)據(jù)分析框架，你才能了解像阿爾茨海默病神經(jīng)退化級(jí)聯(lián)這樣復(fù)雜的事情的真相?！?/p>
洛克菲勒大學(xué)
從神經(jīng)原纖維纏結(jié)到治療靶點(diǎn)
這一發(fā)現(xiàn)突出了一組可能與使內(nèi)嗅皮層神經(jīng)元容易成為退化目標(biāo)有關(guān)的基因。
其中最引人注目的一種被認(rèn)為在阿爾茨海默病的早期階段起著重要作用的基因，這種基因首先決定tau蛋白是否聚集成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。這種基因會(huì)產(chǎn)生一種叫做PTBP1的蛋白質(zhì)，也就是所謂的剪接因子，它會(huì)引導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生兩種tau蛋白的其中一種亞型。先前的研究表明，當(dāng)這兩種類型的tau蛋白的比例被打亂時(shí)，阿爾茨海默病的特征蛋白團(tuán)就會(huì)出現(xiàn)。而新的發(fā)現(xiàn)表明，這種疾病可能是由細(xì)胞的tau變異水平被打亂而引起的。
萊斯大學(xué)（Rice University）計(jì)算機(jī)科學(xué)助理教授，《神經(jīng)元》報(bào)告的合著者Vicky Yao說：“當(dāng)tau蛋白突然出現(xiàn)時(shí)，人們會(huì)非常興奮。一旦我們弄清楚了使神經(jīng)元更脆弱的原因，就會(huì)導(dǎo)致多種途徑來降低它們的脆弱性?！?/p>
左側(cè)（綠色）為大腦內(nèi)嗅皮層
成功的預(yù)防和治療神經(jīng)退行性病的策略可能涉及多種方法。Roussarie補(bǔ)充說，例如，未來的藥物可能需要靶向斑塊形成以及神經(jīng)原纖維纏結(jié)，而預(yù)防后者的第一步將是首先了解使某些神經(jīng)元易于纏結(jié)的原因。
Roussarie說：“以前沒有考慮過神經(jīng)元的多樣性。很多人正在研究神經(jīng)原纖維纏結(jié)，但是直到現(xiàn)在，我們才開始通過神經(jīng)元脆弱性的角度來研究它。”
參考文獻(xiàn)
Source：The Rockefeller University
Why memory-forming neurons are vulnerable to Alzheimer's
Reference：
Jean-Pierre Roussarie et al, Selective Neuronal Vulnerability in Alzheimer's Disease: A Network-Based Analysis, Neuron (2020). DOI: 10.1016/j.neuron.2020.06.010
