你是否也曾有這樣的疑惑：肉眼都看不到的細(xì)胞癌變，如何演變成人類難以戰(zhàn)勝的惡性腫瘤呢？
這取決于癌細(xì)胞的特點(diǎn)。
正常細(xì)胞具有生命周期，不斷更新?lián)Q代以保持平衡狀態(tài)；而癌細(xì)胞則無限增殖，該凋亡時(shí)不凋亡，瘋狂生長，搶奪周圍的營養(yǎng)物質(zhì)，無休無止的“工作”，仿佛是一個(gè)關(guān)機(jī)鍵失靈了的機(jī)器。
近期一項(xiàng)研究帶我們找到了一個(gè)改造“失靈機(jī)器”的方法，讓癌癥不再“永生”。這項(xiàng)研究發(fā)表在頂級雜志《Nature Communication》上，跟隨洋蔥一探究竟吧。
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控制細(xì)胞自身晝夜節(jié)律的“分子鐘”在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用。
MYCN基因擴(kuò)增可導(dǎo)致時(shí)鐘激活因子和時(shí)鐘抑制因子的功能障礙，繼而導(dǎo)致分子鐘減弱，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活。
腫瘤細(xì)胞生存依賴的脂質(zhì)代謝也與晝夜節(jié)律密切相關(guān)。
通過時(shí)鐘激活劑RORα的激活，可以恢復(fù)細(xì)胞分子鐘，抑制脂質(zhì)代謝，進(jìn)而阻止神經(jīng)母細(xì)胞瘤生長，還能使其對常規(guī)化療變敏感。
癌細(xì)胞瘋狂工作的原因竟是“鐘表”壞了！
與人體一樣，細(xì)胞也有生物鐘，我們稱之為“分子鐘”。
兩種關(guān)鍵“開關(guān)”出現(xiàn)故障
保障分子鐘能夠正常運(yùn)轉(zhuǎn)的兩種關(guān)鍵因子分別是：
時(shí)鐘抑制因子REV-ERBα
時(shí)鐘激活因子 RORα 和 BMAL1
致使這兩種“開關(guān)”失靈的原因基于一個(gè)叫做MYCN基因，它可以直接激活時(shí)鐘抑制因子，同時(shí)抑制激活因子（失去晝夜之分），破壞分子鐘的正常工作。
神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的數(shù)據(jù)中也證實(shí)了，MYCN介導(dǎo)的 RORα和BMAL1（時(shí)鐘激活因子）低表達(dá)以及REV-ERBα（時(shí)鐘抑制因子）高表達(dá)與不良臨床結(jié)果和分期密切相關(guān)。
MYCN失調(diào)是惡性神經(jīng)母細(xì)胞瘤一個(gè)強(qiáng)大的預(yù)后標(biāo)志物，幾乎一半的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤中都存在MYCN擴(kuò)增。此外，MYCN致癌表達(dá)還與許多其他人類癌癥相關(guān)。
腫瘤細(xì)胞開始“晝夜不?！钡毓ぷ?/strong>
當(dāng)分子鐘出現(xiàn)故障后，細(xì)胞晝夜不停地瘋狂工作，源源不斷地合成脂肪酸等脂質(zhì)，為腫瘤維持生長提供了大量的能量物質(zhì)。（好似被壓榨的工人……）
脂肪酸是惡性神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的生存必需的能量來源，其合成與代謝本應(yīng)該受晝夜節(jié)律控制，但此時(shí)的失控狀態(tài)讓腫瘤細(xì)胞擁有充足的能量而“肆意生長”。
故障的分子鐘“維修”之后，功能如何？
雖然找到了問題的根源，但解決起來仍然花費(fèi)了些功夫。研究人員發(fā)現(xiàn)MYCN破壞分子鐘的方式是通過與時(shí)鐘基因啟動子結(jié)合，造成了時(shí)鐘核心成分BMAL1的表達(dá)抑制和振蕩受損。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了利用RORα活性可以挽救MYCN 介導(dǎo)的 BMAL1 表達(dá)和振蕩的抑制。繼而研究人員找到了RORα/γ 激動劑SR1078來修復(fù)故障的分子鐘。
恢復(fù)分子鐘
分子鐘的恢復(fù)在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中具有明顯的腫瘤抑制作用。使用了SR1078后，BMAL1 表達(dá)和振蕩明顯恢復(fù)，MYCN擴(kuò)增的神經(jīng)母細(xì)胞瘤的生長也被有效阻止。
抑制脂質(zhì)代謝
研究還發(fā)現(xiàn)，SR1078能顯著減低甘油三酯及其前體甘油二酯在腫瘤內(nèi)的水平，除了對分子鐘的恢復(fù)，還明顯抑制脂肪酸代謝、減少脂質(zhì)合成，切斷腫瘤的能量來源。
小鼠實(shí)驗(yàn)：對照組和SR1078 (15 mg/kg) 腹腔注射，每天一次，持續(xù)14天。治療結(jié)束時(shí)，SR1078組的小鼠腫瘤生長受到顯著抑制，腫瘤細(xì)胞增殖顯著降低。
對常規(guī)化療變敏感
SR1078藥物的使用，恢復(fù)了細(xì)胞的分子鐘和細(xì)胞代謝，使腫瘤細(xì)胞對常規(guī)治療敏感。將SR1078與常規(guī)療法聯(lián)合使用，可達(dá)到增強(qiáng)化療療效和減低毒性的雙重效果。
洋蔥建議：糾正紊亂的生物鐘
雖然，關(guān)于細(xì)胞的分子鐘與平常我們所說的生物鐘有何聯(lián)系，目前還沒明確的結(jié)論，但可以肯定的一點(diǎn)是，生物節(jié)律的破壞會影響人體免疫力，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。
已有研究顯示，在哺乳動物中，長期的晝夜節(jié)律失調(diào)（即不規(guī)律作息）可導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，還會影響細(xì)胞周期、DNA損傷等，進(jìn)而增加腫瘤的生長速度。流行病學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律紊亂與乳腺癌、甲狀腺腫瘤等的腫瘤發(fā)生有很大關(guān)系。
因此，無論是否為腫瘤患者，都應(yīng)養(yǎng)成良好的作息習(xí)慣，才能提高免疫力、遠(yuǎn)離癌癥！
參考文獻(xiàn)
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