最近，洋蔥接到一個咨詢。
一個86年的姑娘，三陰性乳腺癌3期，已經(jīng)做完了6個療程的化療和乳房切除手術(shù)?；驒z測提示BRCA1突變，“跟安吉麗娜朱莉一樣，只是她比我幸運，還沒得癌癥的時候就切除了?！?/p>
姑娘在南京某醫(yī)院接受了DC-CIK生物免疫療法，一個療程治療已經(jīng)結(jié)束，在家等待療效報告，“現(xiàn)在就是一家一家醫(yī)院去碰運氣，一種一種療法去嘗試?！彼齺碜稍?，是希望能進(jìn)行更準(zhǔn)確更全面的基因檢測，進(jìn)一步了解她的基因，幫她找到適合她的藥物和治療方式。
半分鐘讀全文
三陰性乳腺癌是雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體2均不表達(dá)的一類乳腺癌，是乳腺癌中最兇險的一種亞型。
三陰性乳腺癌既對最常用的內(nèi)分泌治療無效，也無獲批的HER2靶向治療藥物可用，治療方式十分有限。
中國科學(xué)家最近發(fā)現(xiàn)了三陰性乳腺癌可能的新靶點——膜突蛋白（MSN），給新藥開發(fā)提供了新的思路和方向。
PD-L1陽性的晚期三陰性乳腺癌可采用免疫治療聯(lián)合化療。
無內(nèi)臟危象的攜帶BRCA突變的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌可采用PARP抑制劑治療。
三陰性乳腺癌更多研究正在進(jìn)行，相信不遠(yuǎn)的未來，三陰性乳腺癌一定能夠得到有效控制。
三陰性乳腺癌（TNBC），是雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(HER2)均不表達(dá)的一類乳腺癌，是乳腺癌中最兇險的一種亞型。它極具侵襲性，治療到復(fù)發(fā)的時間很短，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，治療方式又十分有限，所以遠(yuǎn)期預(yù)后比其他乳腺癌類型差很多，一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，中位生存期不足1年。這個病還有個特點，就是發(fā)病年齡往往在40歲以下。著名歌手姚貝娜就因為TNBC病逝，年僅33歲。
2012年的一項研究分析了12,902例提交NCCN中心的乳腺癌病例，發(fā)現(xiàn)與ER陽性、PR陽性、HER2陰性的乳腺癌患者相比，TNBC患者中位隨訪3年時的情況更糟：
乳腺癌特異性生存率更低；
總生存期（OS）更低；
診斷后兩年內(nèi)的死亡率卻顯著增加。
大家知道，ER、PR、HER2這3個生物標(biāo)志物不僅僅是區(qū)分乳腺癌類型的標(biāo)記，更是重要的抗癌靶點。乳腺癌治療中已得到證實的靶點目前為止只有這3個，因此對TNBC來說，既對最常用的內(nèi)分泌治療無效，也無獲批的HER2靶向治療藥物可用。不過這三個靶點陰性并不等于沒有靶點，科學(xué)家們還在努力發(fā)掘促發(fā)TNBC的其他生物學(xué)因素。
就在最近，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院等機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)了TNBC可能的新靶點——膜突蛋白（MSN），其研究報告在美國科學(xué)促進(jìn)會《科學(xué)》旗下《科學(xué)進(jìn)展》發(fā)表。研究發(fā)現(xiàn)，TNBC患者與其他亞型乳腺癌患者相比，MSN表達(dá)水平顯著較高，并且表達(dá)水平越高，總生存越差。又發(fā)現(xiàn)MSN能夠顯著刺激體外乳腺癌細(xì)胞增殖和浸潤以及體內(nèi)腫瘤生長。其具體機(jī)制為蛋白質(zhì)激酶C將MSN磷酸化，并在細(xì)胞核蛋白質(zhì)NONO的幫助下一起進(jìn)入細(xì)胞核，激活環(huán)磷酸腺苷應(yīng)答元件結(jié)合蛋白質(zhì)（CREP）磷酸化信號傳導(dǎo)，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白CCNA1和鳥嘌呤核苷酸交換因子ALS2的信號傳導(dǎo)，從而促進(jìn)乳腺癌的生長、繁殖和浸潤。并證實，針對MSN、NONO或CREP的靶向藥物可以顯著抑制體內(nèi)乳腺腫瘤生長。給TNBC新藥開發(fā)提供了新的思路和方向。
圖片來源：SIBCS
那么，對于本文開頭那位姑娘的問題，洋蔥該怎么回答呢？
QA
Q
我想進(jìn)一步了解我的基因，有什么樣的基因檢測可以做？
答：PD-L1檢測。
PD-L1陽性的晚期TNBC：
可考慮阿替利珠單抗聯(lián)合nab紫杉醇
阿替利珠單抗（Atezolizumab，曾譯為阿特珠單抗）屬于備受矚目的程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）腫瘤免疫療法之一，其發(fā)揮抗癌作用的機(jī)理是利用人體自身的免疫系統(tǒng)來抵御癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細(xì)胞死亡。2019年3月8日，阿替利珠單抗成為首個在美國被批準(zhǔn)用于乳腺癌的免疫療法。其聯(lián)合化療用于一線治療無法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性PD-L1表達(dá)≥1%的三陰性乳腺癌。
阿替利珠單抗聯(lián)合化療的組合是基于IMpassion130試驗，這是首個使TNBC的中位OS突破兩年的III期研究。902例未接受過轉(zhuǎn)移性TNBC治療的患者隨機(jī)分為兩組，每一組含451位患者（中位隨訪時間12.9個月），納入標(biāo)準(zhǔn)不包括BRCA狀態(tài)。
結(jié)果顯示，在意向治療（ITT）人群中，阿替利珠單抗+nab（納米顆粒白蛋白結(jié)合型）紫杉醇組和安慰劑+nab紫杉醇組的中位無進(jìn)展生存時間（PFS）分別是7.2個月和5.5個月(疾病進(jìn)展或死亡的HR 0.80，95%CI 0.69-0.92)，中位OS分別是21.3個月和17.6個月(死亡HR 0.84，95%CI 0.69-1.02)，總體改善并不顯著。但在PD-L1陽性的患者中，兩組的中位PFS分別為7.5個月和5.0個月(HR 0.62，95%CI 0.49-0.78)，中位OS分別為25.0個月和15.5個月(HR 0.62，95%CI 0.45-0.86)。
阿替利珠單抗顯著降低了PD-L1陽性的TNBC患者疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險，改善了預(yù)后，并且沒有發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)。隨訪18個月的后續(xù)分析證實了PD-L1高表達(dá)組中的PFS和OS獲益，而PD-L1低表達(dá)組缺乏獲益。
阿替利珠單抗目前已經(jīng)批準(zhǔn)在中國上市，但尚未獲批用于乳腺癌治療。
QA
Q
根據(jù)基因檢測結(jié)果，還有哪些藥物適合我？
答：除了上述的PD-L1，你已經(jīng)得知BRCA1突變，可嘗試PARP抑制劑。
BRCA突變的轉(zhuǎn)移性TNBC：
可考慮PARP抑制劑
如果BRCA種系突變的TNBC患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，并且曾接受過新輔助化療、輔助化療或轉(zhuǎn)移灶化療，一般建議其可以口服多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑，相關(guān)研究數(shù)據(jù)表明，PARP效果更好且副作用較少。
目前已經(jīng)獲批的PARP抑制劑有：奧拉帕尼（用于治療攜帶BRCA突變的HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌）和他拉唑帕尼（用于治療存在有害或疑似有害的生殖系BRCA突變、HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌），兩個藥均尚未在國內(nèi)獲批用于乳腺癌的治療。
為什么考慮PARP抑制劑呢？
這里要從BRCA說起
BRCA全名叫乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene），是人體內(nèi)的一種抑癌基因，有BRCA1和BRCA2兩種。人體內(nèi)隨時隨地都在發(fā)生著基因突變，但是因為有BRCA的修復(fù)，大部分突變都被修復(fù)還原了。如果BRCA自己也突變了，其修復(fù)功能就大打折扣，患乳腺癌的概率就大大提高。
攜帶有BRCA突變的人口約占總?cè)丝诘?.25%；攜帶BRCA1突變的女性中55%-65%會在70歲之前患乳腺癌，約45%攜帶BRCA2突變的女性在70歲之前患乳腺癌。而多達(dá)20%的TNBC患者存在BRCA突變，尤其是BRCA1。安吉麗娜朱莉就是因為有遺傳性BRCA突變，而預(yù)防性切除了乳腺。
PARP是一種廣泛存在于人體真核細(xì)胞中的多功能蛋白質(zhì)修飾酶，它與BRCA被稱為人體細(xì)胞基因穩(wěn)定的“左右護(hù)法”。PARP抑制劑的作用機(jī)理是抑制PARP的催化活性，通過“PARP捕獲（trapping）”機(jī)制，阻礙DNA酶修復(fù)已經(jīng)損傷的DNA。簡單來說就是，當(dāng)BRCA發(fā)生突變，正常細(xì)胞的DNA修復(fù)功能損傷，叛變?yōu)榘┘?xì)胞，導(dǎo)致癌癥發(fā)生。癌細(xì)胞的DNA也會發(fā)生損傷，PARP可以幫助其修復(fù)，防止DNA徹底崩盤。PARP被抑制后，癌細(xì)胞內(nèi)的基因損傷無法修復(fù)，最后只能自毀。
所以BRCA突變的癌細(xì)胞比沒有突變的正常細(xì)胞更離不開PARP，對PARP抑制劑更加敏感。另一方面，PARP抑制劑也不會大片殺死正常細(xì)胞，因為它們有正常的BRCA保護(hù)。這也保證了這類藥物有可控的副作用。
圖片來源：Wikimedia
一項隨機(jī)臨床試驗入組了302位HER2陰性、BRCA種系突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，結(jié)果顯示，與化療組相比，奧拉帕尼（olaparib）組的PFS延長了將近3個月（7個月 vs 4.2個月），基于此，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)該藥用于治療攜帶BRCA突變的HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，也是首個被批準(zhǔn)的PARP抑制劑。另一個臨床試驗OlympiAD將121例攜帶BRCA突變的轉(zhuǎn)移性TNBC患者隨機(jī)分入奧拉帕尼組和化療組，他們均曾在輔助治療或轉(zhuǎn)移灶治療中使用過蒽環(huán)類+紫杉烷類藥物。結(jié)果顯示，奧拉帕尼組的PFS優(yōu)于化療組（疾病進(jìn)展或死亡的HR 0.43，95%CI 0.29-0.63）。
從這些研究來看，對于BRCA突變的TNBC患者來說，奧拉帕尼是比化療更好的選擇！
QA
Q
TNBC的治療還有哪些新進(jìn)展？
答：在免疫治療方面有幾個研究非常值得關(guān)注。
KEYNOTE-522研究：
針對TNBC新輔助治療
繼IMpassion130研究后，乳腺癌免疫治療領(lǐng)域另一個重磅突破性研究是KEYNOTE-522研究，這是一項針對TNBC新輔助治療的隨機(jī)雙盲III期研究。
1174名未接受過治療的無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的TNBC患者（根據(jù)AJCC分期為T1c N1-2或者T2-4 N0-2) 被隨機(jī)2：1分為2組，分別給予帕博利珠單抗（Pembrolizumab）200mg Q3W或安慰劑，均給予4個周期的紫杉醇+卡鉑，然后是4個周期的阿霉素或表柔比星+環(huán)磷酰胺的新輔助治療。在手術(shù)后，再接受9個周期的帕博利珠單抗或者安慰劑的輔助治療，中間如果出現(xiàn)復(fù)發(fā)或不可接受的副反應(yīng)則停止。研究的2個首要終點是病理學(xué)完全緩解（pCR）和無事件生存期（EFS），pCR定義為ypT0/Tis ypN0（即在乳腺和淋巴結(jié)中沒有浸潤性殘留癌）。次要終點包括采用其他定義的pCR，OS及PD-L1陽性患者人群中的有效性、安全性。
2019年歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)學(xué)會（ESMO）年會上首次公布了這項研究的中期結(jié)果。在新輔助治療期，無論PD-L1表達(dá)狀態(tài)如何，與安慰劑聯(lián)合化療相比，帕博利珠單抗聯(lián)合化療可以顯著提高pCR率（64.8% vs 51.2%，P=0.00055）；另一個主要終點EFS的結(jié)果分析顯示，中位隨訪15.5個月（2.7-25.0個月），與安慰劑+化療組相比，帕博利珠單抗+化療組在EFS方面表現(xiàn)出有利趨勢(HR 0.63 [95% CI, 0.43-0.93])。帕博利珠單抗將新輔助期疾病進(jìn)展和輔助期復(fù)發(fā)的風(fēng)險降低了37%，而其安全性與之前的研究一致。在基于PD-L1 表達(dá)的pCR探索性亞組分析中，無論PD-L1表達(dá)如何，在新輔助化療中加入帕博利珠單抗均表現(xiàn)出改善。
KEYNOTE-522研究是免疫治療在乳腺癌新輔助治療領(lǐng)域的首次成功。更有意義的是，在IMpassion130研究中，患者的OS獲益僅在PD-L1陽性患者群體中具有統(tǒng)計學(xué)意義，而在KEYNOTE-522研究中，pCR率的獲益不受患者PD-L1狀態(tài)的影響，且EFS的獲益也有改善的趨勢。
KEYNOTE-355研究：
針對局部復(fù)發(fā)不可手術(shù)的mTNBC
2020年2月12日，默沙東（MSD）宣布帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療PD-L1陽性的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）患者的關(guān)鍵III期臨床試驗KEYNOTE-355達(dá)到改善患者PFS的主要終點，相比單純化療，PFS的改善有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義，并且沒有出現(xiàn)新的安全問題。數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會（DMC）對該試驗進(jìn)行了中期分析，建議在既定方案下繼續(xù)試驗，以評估另一個主要終點——OS。
KEYNOTE-355研究是一項隨機(jī)、分兩部分的III期試驗。主要評估帕博利珠單抗聯(lián)合臨床醫(yī)師選擇的化療方案（白蛋白紫杉醇、紫杉醇、吉西他濱/卡鉑三種方案中的任意一種）與安慰劑聯(lián)合化療用于之前未接受過化療的局部復(fù)發(fā)且不適合再進(jìn)行手術(shù)的mTNBC的療效和安全性差異。我們期待OS的結(jié)果。
KEYNOTE-242研究：
針對TNBC的輔助治療
這是一項評估帕博利珠單抗作為TNBC術(shù)后輔助治療的有效性和安全性的隨機(jī)III期臨床試驗，正在進(jìn)行中，期待帕博利珠單抗有新的里程碑。
針對本文開頭那位姑娘的情況，洋蔥認(rèn)為可以考慮以下幾點：
1、用手術(shù)切除的腫瘤組織進(jìn)行PD-L1檢測。如果免疫組化(IHC)分析顯示PD-L1表達(dá)≥1%，考慮阿替利珠單抗聯(lián)合nab紫杉醇進(jìn)行治療；如果PD-L1陰性，考慮單藥化療。
2、已知BRCA1突變，并進(jìn)行了6周期化療，不清楚是新輔助化療、輔助化療亦或是轉(zhuǎn)移灶化療，若在化療中發(fā)生病情進(jìn)展，考慮使用PARP抑制劑；若同時PD-L1陽性，也可以考慮阿替利珠單抗聯(lián)合nab紫杉醇治療。
3、若未曾在輔助治療或轉(zhuǎn)移灶治療中接受過化療，或者在PARP抑制劑治療中出現(xiàn)病情進(jìn)展，則
PD-L1陽性，考慮阿替利珠單抗聯(lián)合nab紫杉醇治療。
PD-L1陰性，考慮使用鉑類藥物或紫杉烷類藥物，具體根據(jù)副作用和治療安排決定。
結(jié)語
雖然三陰性乳腺癌是目前最棘手的一類乳腺癌，但是相信隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的持續(xù)發(fā)展，新技術(shù)的開發(fā)、新藥物的發(fā)現(xiàn)、新手段的涌現(xiàn)，我們一定會制服這個魔鬼，讓三陰性乳腺癌不再是“可怕”和“絕望”的代名詞。
往期課堂：
參考文獻(xiàn)
點擊圖片了解詳情
入群交流
美中嘉和已經(jīng)建立肺癌、乳腺癌、婦科腫瘤、消化道腫瘤以及其他癌種的病友交流群。加入美中嘉和病友群，聽腫瘤專家講座，問腫瘤醫(yī)生問題，學(xué)腫瘤治療進(jìn)展，說腫瘤治療心得。
聯(lián)系客服
