病友
肺癌肝轉(zhuǎn)移（原發(fā)灶活檢基因EGFR 20ins），聯(lián)合卡博替尼肺部病灶控制很好，但是肝轉(zhuǎn)移灶進展，可以換成聯(lián)合侖伐替尼嗎？
最近碰見一個老生常談的問題，為啥老生常談的還要再談呢？因為不斷有新患者上網(wǎng)求助，總不能要求剛剛接觸肺癌治療的朋友就直接具有極高的知識儲備量，能夠理清病因、病理、基因還有藥理。所以，這次面對這個問題，今天來完整梳理一下：轉(zhuǎn)移灶可以根據(jù)病灶所在位置選藥嗎？
對此，我要說三句話：大部分不合規(guī)矩；少部分有點合理；每種情況要具體分析。
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根據(jù)轉(zhuǎn)移灶的位置選藥，可能大部分不合規(guī)矩，為什么呢？
轉(zhuǎn)移灶的病理性質(zhì)源于原發(fā)灶，就如這位提出問題的朋友，肺癌肝轉(zhuǎn)移，原發(fā)灶是肺癌，肝轉(zhuǎn)移灶不是肝癌（習慣上說的“肝癌”是肝原發(fā)癌），而侖伐替尼批準適應癥有肝原發(fā)癌，（暫時）沒有批準用于肺癌，所以，如果肺癌無論是否轉(zhuǎn)移到肝，用侖伐替尼都不合規(guī)矩。
言及此處，熟悉筆者的朋友都知道我會說“但是”，因為我本來是個“不守規(guī)矩”的人，但是，我的“規(guī)（藥）矩（理）”和上文說的“批準適應癥”的規(guī)矩不一樣，接下來，我們說一說從藥物作用原理上，為什么根據(jù)轉(zhuǎn)移灶位置選靶向藥不合“規(guī)（藥）矩（理）”。
靶向藥，顧名思義，針對細胞某個調(diào)控細胞生長發(fā)育的基因產(chǎn)物具有針對性的藥物。根據(jù)轉(zhuǎn)移灶位置的原發(fā)癌適應癥選擇靶向藥，首先就違背了靶向藥的選擇基本原理——根據(jù)變異的驅(qū)動基因選擇靶向藥。拋開這位朋友的極端特殊情況（EGFR 20ins），如果有針對性靶向藥可選，是基因變異重要，還是病灶位置重要呢？大家在病友群交流的時候或多或少會看到“腦轉(zhuǎn)移的靶向藥”這類字眼，這個不合理性我會在以后的文章詳細介紹，當前我們要說這是基于某基因變異前提下、用藥針對此基因產(chǎn)物范圍內(nèi)的局部可能存在適用性（例如EGFR敏感型突變，腦轉(zhuǎn)移會有人推薦一款未上市的藥物AZD3759），而沒有這兩個先決條件（下圖），根據(jù)轉(zhuǎn)移灶位置選擇對于位置的原發(fā)癌獲批的靶向藥，絕大多數(shù)絕不合理。
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遇上某些情況，又會出現(xiàn)少部分有點合理，這怎么理解呢？
其實，我們看到這位朋友之前選擇的卡博替尼（國內(nèi)還未上市，卡博替尼是中文暫譯名，外文通用名Cabozantinib，編號XL184，大家習慣稱184）也不合規(guī)矩，但是合理。目前EGFR 20ins的專用靶向藥繼發(fā)耐藥之后沒有完善的耐藥機理研究結論，不可能根據(jù)高頻繼發(fā)耐藥基因選擇“押寶”某個針對性的靶向藥，所以，此刻無論是原有藥物不變或減量的基礎上，選擇聯(lián)合專用小分子抗血管靶向藥安羅替尼、阿帕替尼，還是選擇多靶點含抗血管作用的靶向藥卡博替尼、侖伐替尼，都是有腫瘤耐藥機制和藥物機理方面的合理性的。因此，拋開所謂的刻板的規(guī)矩，在和自己的主管醫(yī)生達成默契的前提下，適時選擇自用合理不合規(guī)的超范圍用藥，就從求生角度來說，絕不應該被過度限制。如果真心幫助這類朋友，要做的是提醒相關藥物的禁忌、風險還有可能出現(xiàn)副作用，以及不要在主管醫(yī)生完全不知情的情況下冒險用藥。
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落實到個體情況，合理與不合理，怎么具體分析呢？
（1）靶向藥選藥第一原則，靶點
前文已經(jīng)說過，這里不再贅述，只提醒大家，注意驅(qū)動基因的變異類型，不是所有驅(qū)動基因的變異類型都是可選靶向藥的。
（2）分析耐藥基因與異質(zhì)性問題
就本文開頭這位朋友的問題來說，耐藥基因我們無從得知的情況下，只能說選擇了卡博替尼是合理的，但是肺部病灶與肝轉(zhuǎn)移灶產(chǎn)生了對同一個藥物不同的療效反應，即腫瘤異質(zhì)性明顯，龍生九子各不相同的情況出現(xiàn)了——這點和之前說的根據(jù)原發(fā)灶性質(zhì)選藥不同，不要感覺互相矛盾，繼承驅(qū)動基因是普遍現(xiàn)象，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶的異質(zhì)性是個別現(xiàn)象——因此，積極選擇調(diào)整方案，或許是出路，但是這個“卡博替尼換成侖伐替尼”的選擇并不合理，原因在兩個藥物的靶點上。（下圖）
（3）比對基因位點
兩個藥物作為同等級別的強效小分子抗血管藥，對調(diào)的意義不大，我們重點看其他靶點?？ú┨婺釗碛蠩GFR突變繼發(fā)耐藥后的常見靶點MET，是MET的II型抑制劑，而侖伐替尼只有肺癌的罕見靶點RET融合，F(xiàn)GFR和KIT能否作為肺癌的驅(qū)動基因尚有爭議。因此，我們可以說這位朋友更換侖伐替尼不合規(guī)矩，可惜我們不在乎，換了之后有效率絕不為零，也沒有爭議。但是這個更換從藥物機理上推算有效率并不高也是事實，甚至肺部病灶如果是因為MET靶點獲益也可能因為換藥失去，這個才是“選擇不合理”的根源所在。
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分享一些實用信息
以上是理論分析、推演的內(nèi)容，如果對于一些朋友理解有些困難，下面總結幾條相對實用的經(jīng)驗，大家在遇上類似情況的時候，可能在與醫(yī)生討論的時候派上用場，但是如果與醫(yī)囑意見不一致，切記不要輕易脫離醫(yī)生的監(jiān)護之下嘗試。
如認同以下內(nèi)容，確實想要嘗試，又無法和主管醫(yī)生達成一致，可以爭取專家會診，獲得評判。
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預防腦轉(zhuǎn)移，可以在原發(fā)灶基因位點匹配的前提之下，適當考慮透過血腦屏障效應更好的藥物，也是一些“不標準”、“易誤導”說法中的所謂的“腦轉(zhuǎn)移專用藥”。
02
治療腦膜轉(zhuǎn)移，同上，在原發(fā)灶基因位點匹配的前提之下，適當考慮透過血腦屏障效應更好的藥物，也可以在某些藥物的安全范圍內(nèi)考慮加量，當然，有腦脊液基因檢測針對性選藥更好。
03
治療較小的腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移灶（＜1cm），在排除禁忌之后可以嘗試添加貝伐珠單抗，但是不適合選擇小分子抗血管靶向藥。
04
其他位置進展較快且基因狀況不明或基因檢測結果沒有查到耐藥原因，可以嘗試排除禁忌之后添加小分子抗血管靶向藥。
05
治療中的骨轉(zhuǎn)移進展，絕不是添加了雙膦酸鹽或者地舒單抗就可以萬事大吉了，還是需要調(diào)整抗腫瘤藥物或射線的殺傷。
06
伴有胸腔積液的胸膜轉(zhuǎn)移進展，可能因為血供問題造成口服、靜脈藥物難以在腫瘤環(huán)境里到達有效濃度，局部灌注藥物是不錯的選擇。
希望大家在調(diào)整治療方案的時候，在掌握更多基因與藥物知識的情況下，都能積極與醫(yī)生多溝通，選擇合理的方案，不要模仿極端個例。
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