CK's
Endocrine Notes
嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤
W14th l Diseases 2019
陳康 編譯
要點(diǎn)：
某些形式的術(shù)前藥物制劑適用于所有兒茶酚胺分泌腫瘤患者，包括無(wú)癥狀且血壓正常的患者。分泌兒茶酚胺腫瘤的手術(shù)切除是一種高風(fēng)險(xiǎn)的外科手術(shù)，需要有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生-麻醉師團(tuán)隊(duì)。
治療和監(jiān)測(cè)
治療
嗜鉻細(xì)胞瘤的治療首選手術(shù)完全切除。手術(shù)存活率為98%-100%，并且高度依賴(lài)于內(nèi)分泌專(zhuān)家、內(nèi)分泌外科醫(yī)生和麻醉師團(tuán)隊(duì)技能。最常見(jiàn)的并發(fā)癥是術(shù)中血壓不穩(wěn)定和術(shù)后低血壓。精心的術(shù)前藥物準(zhǔn)備是成功治療的關(guān)鍵。大多數(shù)兒茶酚胺類(lèi)腫瘤是良性的，可以完全切除。腫瘤切除術(shù)通常能治愈高血壓。
術(shù)前管理
所有分泌兒茶酚胺的腫瘤患者，包括無(wú)癥狀且血壓正?；颊撸夹枰撤N形式的術(shù)前藥物準(zhǔn)備。但是，沒(méi)有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較不同方法。聯(lián)合應(yīng)用α-腎上腺素能阻滯和β-腎上腺素能阻滯是控制血壓和預(yù)防術(shù)中高血壓危象的一種方法。α-腎上腺素能阻滯應(yīng)在術(shù)前7-10天開(kāi)始，以使血壓正常化并使收縮的血容量擴(kuò)張。對(duì)于近期心肌梗死、兒茶酚胺心肌病或兒茶酚胺誘發(fā)血管炎患者，術(shù)前α腎上腺素能阻滯持續(xù)時(shí)間應(yīng)更長(zhǎng)。應(yīng)每天兩次在患者處于坐姿和站立姿勢(shì)情況下監(jiān)測(cè)血壓。目標(biāo)血壓是同年齡的正常血壓低值(例如，坐姿<120/80mmHg)，且收縮壓大于90mmHg(站立位)；這兩個(gè)目標(biāo)都應(yīng)根據(jù)患者年齡和伴發(fā)疾病進(jìn)行校正。體位性低血壓不是治療目標(biāo)，而是副作用。因此，在α-腎上腺素能阻滯的第2天或第3天，由于兒茶酚胺誘導(dǎo)的容積收縮和與α-腎上腺素能阻滯相關(guān)的體位性低血壓，應(yīng)鼓勵(lì)患者開(kāi)始高鈉飲食(≥5000mg/天)。充血性心力衰竭或腎功能不全患者禁用此種程度容量擴(kuò)張。在達(dá)到足夠的α-腎上腺素能阻滯后，起始β-腎上腺素能阻滯，通常在術(shù)前2-3天。
α腎上腺素能阻滯劑
β腎上腺素能阻滯劑
兒茶酚胺合成抑制劑
鈣通道阻滯劑
急性高血壓危象
手術(shù)前或手術(shù)中可能出現(xiàn)急性高血壓危象，應(yīng)靜注硝普鈉、酚妥拉明或尼卡地平進(jìn)行治療(見(jiàn)表9)。硝普鈉是術(shù)中控制高血壓發(fā)作的理想血管擴(kuò)張劑，因?yàn)樗鹦Э?，作用持續(xù)時(shí)間短。可以每分鐘0.5-5ug/kg體重的靜脈輸注量給藥，并每隔幾分鐘根據(jù)目標(biāo)血壓反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整；為了使穩(wěn)態(tài)硫氰酸鹽濃度保持在1mmol/L以下，長(zhǎng)時(shí)間輸注的速率應(yīng)不超過(guò)每分鐘3ug/Kg。酚妥拉明是一種短效、非選擇性α腎上腺素能阻滯劑，以?xún)龈尚问酱嬖谟?mg小瓶中。給予初始試驗(yàn)劑量1mg，如有必要，隨后重復(fù)5mg大劑量或連續(xù)輸注。大劑量注射后對(duì)酚妥拉明的反應(yīng)2-3分鐘最大，持續(xù)10-15分鐘。尼卡地平可以以每小時(shí)5mg的輸注速率起始，并可調(diào)整以控制血壓(輸注速率可每15分鐘增加2.5mg/小時(shí)，最高可達(dá)15mg/小時(shí))(見(jiàn)表9)。
麻醉和手術(shù)
分泌兒茶酚胺的腫瘤的手術(shù)切除是一種高風(fēng)險(xiǎn)外科手術(shù)，需要一個(gè)有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生-麻醉師團(tuán)隊(duì)。α-腎上腺素能和β-腎上腺素能阻斷劑的最后口服劑量可在手術(shù)當(dāng)天清晨給藥。應(yīng)避免芬太尼、氯胺酮和嗎啡，因?yàn)榭赡艽碳な茹t細(xì)胞瘤釋放兒茶酚胺。此外，應(yīng)避免用阿托品阻斷副交感神經(jīng)系統(tǒng)，因?yàn)榭蓪?dǎo)致相關(guān)心動(dòng)過(guò)速。麻醉可以通過(guò)靜脈注射異丙酚、依托咪酯或巴比妥類(lèi)藥物與合成阿片類(lèi)藥物聯(lián)合使用來(lái)誘導(dǎo)?？梢允褂么蠖鄶?shù)麻醉氣體，但應(yīng)避免使用氟烷和地氟烷。必須密切監(jiān)測(cè)心血管和血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)。需要連續(xù)檢測(cè)動(dòng)脈內(nèi)壓和心律。如果患者有充血性心力衰竭或心臟儲(chǔ)備減少，則需要監(jiān)測(cè)肺毛細(xì)血管楔壓。這里概述的術(shù)前和圍手術(shù)期治療方法對(duì)成人和兒童是相同的。
對(duì)于直徑小于8cm的孤立性腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤患者，腹腔鏡腎上腺手術(shù)是目前的首選方法。如果嗜鉻細(xì)胞瘤位于腎上腺，應(yīng)切除整個(gè)腎上腺。在解剖困難、侵犯、粘連或外科醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)不足的情況下，腹腔鏡腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)應(yīng)改為開(kāi)放腎上腺切除術(shù)。應(yīng)特別注意避免腫瘤包膜破裂---這可能會(huì)從明顯的良性嗜鉻細(xì)胞瘤產(chǎn)生無(wú)法治愈的彌漫性腹膜疾病植入。如果腫瘤是惡性的，應(yīng)盡可能多地切除腫瘤。如果術(shù)前計(jì)劃進(jìn)行雙側(cè)腎上腺切除術(shù)，患者應(yīng)在等待轉(zhuǎn)移到手術(shù)室時(shí)接受糖皮質(zhì)激素應(yīng)激劑量治療。此外，如果需要意外的雙側(cè)腎上腺切除術(shù)，應(yīng)在手術(shù)室開(kāi)始使用糖皮質(zhì)激素。保留皮質(zhì)的雙側(cè)腎上腺切除術(shù)已被用于治療VHL病患者。
腹部副神經(jīng)節(jié)瘤應(yīng)采用前中線(xiàn)腹部手術(shù)入路。腹部中線(xiàn)應(yīng)仔細(xì)檢查。頸部、胸部和膀胱的副神經(jīng)節(jié)瘤需要特殊的方法。不可切除的心臟嗜鉻細(xì)胞瘤可能需要心臟移植。
手術(shù)切除嗜鉻細(xì)胞瘤期間和之后可能會(huì)出現(xiàn)低血壓，如有必要，應(yīng)先用液體和膠體治療，然后再用靜脈升壓藥物治療。術(shù)前α腎上腺素能阻滯和容量擴(kuò)張充分患者術(shù)后低血壓發(fā)生率較低。如果兩個(gè)腎上腺都在手術(shù)中被操作，腎上腺皮質(zhì)功能不全應(yīng)被認(rèn)為是術(shù)后低血壓的潛在原因。由于低血糖會(huì)在術(shù)后即刻發(fā)生，所以應(yīng)該監(jiān)測(cè)血糖水平，靜脈注射的液體應(yīng)該含有5%葡萄糖。出院時(shí)血壓通常已正常。長(zhǎng)期持續(xù)高血壓確實(shí)會(huì)發(fā)生，可能是由于：
切除相關(guān)的腎損傷、
壓力感受器復(fù)位、
血液動(dòng)力學(xué)變化、
血管結(jié)構(gòu)變化、
血管對(duì)升壓物質(zhì)敏感性的改變、
功能性或結(jié)構(gòu)性腎臟變化
或同時(shí)發(fā)生的原發(fā)性高血壓。
術(shù)后長(zhǎng)期隨訪(fǎng)
手術(shù)后約1-2周，應(yīng)檢測(cè)24小時(shí)尿分餾兒茶酚胺和甲氧基腎上腺素類(lèi)。如果水平正常，嗜鉻細(xì)胞瘤切除應(yīng)被認(rèn)為是完全的。良性嗜鉻細(xì)胞瘤切除后的存活率幾乎等于年齡匹配和性別匹配的正常對(duì)照受試者。術(shù)后檢測(cè)到分餾兒茶酚胺和甲氧基腎上腺素類(lèi)水平升高符合殘留腫瘤(即第二原發(fā)病灶或隱匿性轉(zhuǎn)移)。如果進(jìn)行雙側(cè)腎上腺切除術(shù)，則需要終生使用糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素替代治療。
在長(zhǎng)期隨訪(fǎng)中，明顯良性嗜鉻細(xì)胞瘤或副神經(jīng)節(jié)瘤的患者復(fù)發(fā)疾病(通常為轉(zhuǎn)移性)的風(fēng)險(xiǎn)約為15%。應(yīng)終身每年檢查24小時(shí)尿分餾兒茶酚胺和甲氧基腎上腺素類(lèi)或血漿分級(jí)甲氧基腎上腺素類(lèi)。每年進(jìn)行生化檢測(cè)以評(píng)估轉(zhuǎn)移性疾病(甚至可能在50年后發(fā)生)、腎上腺床腫瘤復(fù)發(fā)和多原發(fā)腫瘤延遲出現(xiàn)。家族性疾病、大腫瘤(> 5cm)或副神經(jīng)節(jié)瘤患者的復(fù)發(fā)率最高。除非甲氧基腎上腺素類(lèi)或兒茶酚胺水平升高或原發(fā)腫瘤本身伴兒茶酚胺過(guò)量不明顯，否則不需要進(jìn)行后續(xù)的CT或MRI檢查。
應(yīng)考慮對(duì)45歲以下患者或患者有以下一種或多種情況應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè):
嗜鉻細(xì)胞瘤家族史；
副神經(jīng)節(jié)瘤；
任何提示遺傳原因的體征，如視網(wǎng)膜血管瘤、腋窩雀斑、咖啡斑、小腦腫瘤、甲狀旁腺功能亢進(jìn)。
嗜鉻細(xì)胞瘤或副神經(jīng)節(jié)瘤患者的所有一級(jí)親屬都應(yīng)進(jìn)行生化檢測(cè)(例如，24小時(shí)尿液收集，用于檢測(cè)分餾甲氧基去甲腎上腺素類(lèi)和兒茶酚胺)。
如果患者的突變檢測(cè)呈陽(yáng)性，則應(yīng)向患者的一級(jí)親屬提供基因檢測(cè)。
琥珀酸脫氫酶（SDH）突變攜帶者的評(píng)估和監(jiān)測(cè)
如果在先證者的親屬中發(fā)現(xiàn)SDHx突變，則應(yīng)進(jìn)行每年臨床評(píng)估(包括血壓檢查和生化檢測(cè))，以便及早發(fā)現(xiàn)嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤。缺乏前瞻性研究來(lái)指導(dǎo)監(jiān)測(cè)頻率、開(kāi)始年齡和監(jiān)測(cè)類(lèi)型。
從10歲左右開(kāi)始，應(yīng)每年對(duì)SDHx突變的所有攜帶者進(jìn)行血漿分餾甲氧基腎上腺素類(lèi)（MNs）或24小時(shí)尿液分餾甲氧基腎上腺素類(lèi)（MNs）和兒茶酚胺的生化檢測(cè)。因?yàn)楦鄙窠?jīng)節(jié)瘤可能無(wú)功能或在兒茶酚胺分泌自主性明顯之前被發(fā)現(xiàn)，建議定期進(jìn)行影像學(xué)檢查。例如，處于風(fēng)險(xiǎn)中的SDHx(例如，SDHD和SDHAF2的父系遺傳)突變攜帶者應(yīng)該每2-3年對(duì)腹部、骨盆、胸部和頸部進(jìn)行一次磁共振成像；應(yīng)每5年進(jìn)行一次全身成像，使用123I-MIBG閃爍照相術(shù)或鎵68 (68-Ga) 1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)-奧曲肽酸(DOTATATE)正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)（PET）即Ga68-Dotatate-PET。SDHx突變患者有發(fā)生腎細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)(盡管風(fēng)險(xiǎn)較低)，定期腹部橫斷面成像也可篩查這種可能性。此外，隨著新的腫瘤關(guān)聯(lián)確定，將需要進(jìn)行更多監(jiān)測(cè)檢查。例如，一些報(bào)告已經(jīng)確定了SDHx突變和垂體腫瘤風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系。如果這種風(fēng)險(xiǎn)被證明是真實(shí)的和臨床上重要的，那么垂體導(dǎo)向的磁共振成像可能成為監(jiān)測(cè)計(jì)劃的一部分。
轉(zhuǎn)移性嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤
根據(jù)臨床、生化或組織病理學(xué)特征，很難區(qū)分良性和惡性?xún)翰璺影贩置谀[瘤。惡性腫瘤在MEN2或VHL綜合征患者中很少見(jiàn)，但在由SDHB突變引起的家族性副神經(jīng)節(jié)瘤患者中很常見(jiàn)。在一系列272例轉(zhuǎn)移性嗜鉻細(xì)胞瘤或副神經(jīng)節(jié)瘤患者中，初始腫瘤診斷的中位年齡為39歲(范圍7-83歲)，65%的患者轉(zhuǎn)移發(fā)生在中位5.5年(范圍0.3-53.4年)。總生存率和疾病特異性生存率的中位數(shù)分別為24.6年和33.7年。臨床醫(yī)生應(yīng)首先評(píng)估惡性疾病的進(jìn)展速度，然后根據(jù)腫瘤行為的侵襲性來(lái)確定治療程度。多模式、多學(xué)科、個(gè)體化方法適用于控制兒茶酚胺依賴(lài)性癥狀、腫瘤的局部腫塊效應(yīng)癥狀和整體腫瘤負(fù)荷。轉(zhuǎn)移性嗜鉻細(xì)胞瘤患者的長(zhǎng)期藥物治療與分泌兒茶酚胺腫瘤患者的術(shù)前準(zhǔn)備相似。
轉(zhuǎn)移部位包括局部組織侵犯、骨、肝、肺、網(wǎng)膜和淋巴結(jié)。如有可能，應(yīng)切除轉(zhuǎn)移性病變，以減少腫瘤負(fù)荷。疼痛或威脅結(jié)構(gòu)功能的骨骼轉(zhuǎn)移性病變可采用外部放射治療或熱消融治療或手術(shù)治療。對(duì)不能切除肝較大轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行栓塞治療，對(duì)小(< 3cm)肝轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行射頻消融治療是需要考慮的選擇。在特定病例中，長(zhǎng)效奧曲肽是有益的。由于兒茶酚胺大量釋放的風(fēng)險(xiǎn)，消融治療應(yīng)非常謹(jǐn)慎，并且僅在具有這些技術(shù)經(jīng)驗(yàn)的中心進(jìn)行；除了α-腎上腺素能阻滯和β-腎上腺素能阻滯外，這些患者通常在手術(shù)前接受甲酪氨酸治療。外部放射治療也可用于治療不能切除的軟組織損傷。
在大約三分之一的患者中，用治療劑量131碘-MIBG進(jìn)行局部腫瘤照射產(chǎn)生部分和暫時(shí)反應(yīng)。如果腫瘤被認(rèn)為是侵襲性的，并且患者生活質(zhì)量受到影響，聯(lián)合化療可以提供疾病穩(wěn)定性。在一項(xiàng)非隨機(jī)、單臂試驗(yàn)中，采用聯(lián)合CVD方案(第1天環(huán)磷酰胺750mg/m2體表面積，第1天長(zhǎng)春新堿1.4mg/m2，第1-2天達(dá)卡巴嗪600mg/m2；每21天重復(fù))進(jìn)行化療療效對(duì)14例惡性嗜鉻細(xì)胞瘤患者進(jìn)行了研究。該方案產(chǎn)生了57%的完全和部分反應(yīng)率(中位持續(xù)時(shí)間，21個(gè)月；范圍7->34個(gè)月)。79%的患者出現(xiàn)完全和部分生化反應(yīng)(中位持續(xù)時(shí)間> 22個(gè)月；范圍6至> 35個(gè)月)。所有有反應(yīng)患者在表現(xiàn)狀態(tài)和血壓方面都有客觀(guān)改善。CVD化療可以繼續(xù)進(jìn)行，直到患者出現(xiàn)新病變或已知腫瘤部位的大小顯著增加(例如> 25%)。因?yàn)镃VD治療可能導(dǎo)致大量?jī)翰璺影丰尫?，所以像手術(shù)一樣，對(duì)患者進(jìn)行α和β阻斷是非常重要的。此外，CVD第一個(gè)周期應(yīng)在醫(yī)院完成，并進(jìn)行密切醫(yī)學(xué)觀(guān)察。轉(zhuǎn)移性嗜鉻細(xì)胞瘤的治療可能令人沮喪，因?yàn)闆](méi)有治療選擇。酪氨酸激酶抑制劑(如舒尼替尼sunitinib)可能在轉(zhuǎn)移性嗜鉻細(xì)胞瘤的治療中發(fā)揮作用；然而，并非治愈。
妊娠中的嗜鉻細(xì)胞瘤
妊娠中的嗜鉻細(xì)胞瘤可導(dǎo)致胎兒和母親死亡。生化診斷方法與非妊娠患者相同。MRI(非釓增強(qiáng))是首選成像方式，123碘-MIBG閃爍掃描和68Ga-DOTATATE-PET掃描是禁忌。高血壓危象治療與非妊娠患者相同，只是應(yīng)避免使用硝普鈉。盡管最合適的治療方法仍有爭(zhēng)議，但如果在妊娠早期或中期被診斷，腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤應(yīng)在妊娠中期切除。術(shù)前準(zhǔn)備與非妊娠患者相同。如果妊娠已經(jīng)處于妊娠晚期，則需要進(jìn)行藥物治療，并通過(guò)剖腹產(chǎn)完成分娩。應(yīng)避免自然分娩。嗜鉻細(xì)胞瘤可以在產(chǎn)后切除。妊娠期兒茶酚胺分泌副神經(jīng)節(jié)瘤的治療可能需要根據(jù)腫瘤部位采用不同的建議。
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