第十一部分 l 微血管并發(fā)癥和足護(hù)理
內(nèi)容：（標(biāo)紅）
慢性腎臟疾病
糖尿病視網(wǎng)膜病變
神經(jīng)病變
足護(hù)理
01 慢性腎臟病
Chronic Kidney Disease
推薦
篩查方面
11.1 對(duì)所有2型糖尿病患者、病程≥5年的1型糖尿病患者以及所有合并高血壓的糖尿病患者，至少每年一次對(duì)尿白蛋白（例如尿白蛋白與肌酐比值）和估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）進(jìn)行檢測(cè)。B
治療方面
11.2 應(yīng)優(yōu)化血糖控制以降低風(fēng)險(xiǎn)或減緩慢性腎病的進(jìn)展。A
11.3 對(duì)于2型糖尿病合并慢性腎臟病患者，可考慮使用鈉 - 葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）或胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA），以減緩慢性腎臟病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，和/或心血管事件風(fēng)險(xiǎn)（表9.1）。 C
11.4 優(yōu)化血壓控制，以降低慢性腎臟病風(fēng)險(xiǎn)或減緩慢性腎臟病的進(jìn)展。A
11.5 對(duì)于非透析依賴性慢性腎臟病患者，膳食蛋白質(zhì)攝入量應(yīng)為每天約0.8g/kg體重（推薦的每日允許量）。對(duì)于透析患者，應(yīng)考慮較高水平的膳食蛋白質(zhì)攝入量。B
11.6 對(duì)于非妊娠期糖尿病并高血壓患者中，ACEi或ARB推薦用于尿白蛋白/肌酐輕度升高（30-299 mg / g肌酐）者（B），強(qiáng)烈推薦用于尿白蛋白/肌酐≥300mg/g肌酐和/或eGFR<60mL / min /1.73 m2。A
11.7 當(dāng)使用ACE抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑或利尿劑時(shí)，定期監(jiān)測(cè)血清肌酐和血鉀水平，以即使發(fā)現(xiàn)血肌酐增加或血鉀變化。
11.8 ACE抑制劑或ARB治療的白蛋白尿患者，持續(xù)監(jiān)測(cè)尿白蛋白/肌酐比值，對(duì)于評(píng)估對(duì)慢性腎臟病病的治療和進(jìn)展的反應(yīng)是合理的。 E
11.9 對(duì)于血壓正常、尿白蛋白與肌酐比值正常（<30 mg / g肌酐）和正常eGFR的糖尿病患者，不推薦ACE抑制劑或ARB用于慢性腎臟病病的一級(jí)預(yù)防。B
11.10 當(dāng)eGFR<60 mL / min / 1.73 m2時(shí)，應(yīng)評(píng)估和管理慢性腎臟病病的潛在并發(fā)癥。 E
11.11 如果eGFR<30 mL / min / 1.73 m2，則應(yīng)轉(zhuǎn)診進(jìn)行腎臟替代治療評(píng)估。A
11.12 對(duì)腎臟病的病因、管理問(wèn)題和腎臟病快速發(fā)展存在不確定性時(shí)，應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診至有腎臟疾病診治經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生。B
糖尿病和慢性腎臟病的流行病學(xué)
慢性腎臟病（Chronic kidney disease，CKD）的診斷是通過(guò)持續(xù)存在尿白蛋白排泄（白蛋白尿）、eGFR（estimated glomerular filtration rate）降低或其他腎損傷表現(xiàn)（1,2）。 在本節(jié)中，重點(diǎn)將放在糖尿病的CKD（糖尿病腎臟病，diabetic kidney disease）上，該疾病發(fā)生在20-40％的糖尿病患者中（1,3-5）。 CKD通常出現(xiàn)在1型糖尿病病程10年以上的患者，但在2型糖尿病患者診斷時(shí)即可存在。 CKD可以進(jìn)展為需要透析或腎移植的終末期腎病（ESRD），并且在美國(guó)是ESRD的主要原因（6）。 此外，在1型或2型糖尿病的人群中，CKD的存在顯著增加了心血管風(fēng)險(xiǎn)和醫(yī)療保健成本（7）。
白蛋白尿和eGFR評(píng)估
在隨機(jī)尿液采集中，尿白蛋白/肌酐比（UACR）最容易用于白蛋白尿的篩查（1,2）。定時(shí)采樣或24小時(shí)樣本收集會(huì)增加負(fù)擔(dān)，但對(duì)預(yù)測(cè)或準(zhǔn)確性幾乎沒(méi)有增加。在沒(méi)有同時(shí)檢測(cè)尿肌酐（Cr）的情況下，單獨(dú)檢測(cè)白蛋白（無(wú)論是通過(guò)免疫測(cè)定還是使用對(duì)白蛋白尿特異的敏感試紙測(cè)試）的次尿液樣本（spot urine sample）是比較便宜的，但是由于水合作用導(dǎo)致的尿液濃度變化而容易出現(xiàn)假陰性和假陽(yáng)性結(jié)果。
正常UACR通常定義為<30 mg / g Cr，尿白蛋白排泄增加定義為≥30mg/ g Cr。然而，UACR是一種連續(xù)指標(biāo)，正常范圍和異常范圍內(nèi)的差異仍與腎臟和心血管結(jié)局相關(guān)（7-9）。此外，由于尿白蛋白排泄的生物學(xué)變異性，在3至6個(gè)月內(nèi)收集的三個(gè)UACR樣本中的兩個(gè)應(yīng)該是異常的，才考慮患者患有白蛋白尿。 24小時(shí)內(nèi)運(yùn)動(dòng)、感染、發(fā)熱、充血性心力衰竭、明顯的高血糖、月經(jīng)和明顯的高血壓可能會(huì)使UACR升高而獨(dú)立于腎臟損害。
應(yīng)使用經(jīng)驗(yàn)證的公式由Cr計(jì)算eGFR。慢性腎病流行病學(xué)協(xié)作（The Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration，CKD-EPI）方程通常是優(yōu)選的（2）。eGFR在實(shí)驗(yàn)室的常規(guī)報(bào)告為血清Cr，eGFR計(jì)算器可從www.nkdep.nih.gov獲得。 eGFR <60 mL / min / 1.73 m2通常被認(rèn)為是異常的，盡管對(duì)臨床診斷的最佳閾值進(jìn)仍有爭(zhēng)議（10）。
尿白蛋白排泄和eGFR各自隨著時(shí)間變化，并且異常結(jié)果應(yīng)確認(rèn)CKD分期（1,2）。
糖尿病腎臟?。―iabetic Kidney Disease）的診斷
糖尿病腎臟病通常是基于白蛋白尿的存在和/或eGFR降低，且在沒(méi)有其他腎損傷的主要原因的體征或癥狀的情況下，而進(jìn)行的臨床診斷。糖尿病腎臟病的典型表現(xiàn)被認(rèn)為包括長(zhǎng)病程的糖尿病、視網(wǎng)膜病變、不伴血尿的白蛋白尿，以及eGFR的漸進(jìn)性下降。然而，2型糖尿病患者中，CKD可能在糖尿病診斷時(shí)或尚無(wú)視網(wǎng)膜病變時(shí)表現(xiàn)出來(lái)，并且1型和2型糖尿病患者經(jīng)常報(bào)告無(wú)白蛋白尿的eGFR降低，并且隨著近年逐漸增加的糖尿病發(fā)生率而變得更為常見(jiàn)（3,4,11,12）。
活性尿沉渣（active urinary sediment，含有紅細(xì)胞或白細(xì)胞或細(xì)胞管型）、快速增加的白蛋白尿或腎病綜合征、迅速降低的eGFR、或不伴有視網(wǎng)膜病變（1型糖尿?。┛赡芴崾灸I臟病有其他原因或疊加其他原因。對(duì)于具有這些特征的患者，應(yīng)轉(zhuǎn)診給腎臟病專家進(jìn)一步診斷，并考慮包括腎活檢等檢查的可能性。 1型糖尿病患者很少發(fā)生沒(méi)有視網(wǎng)膜病變的腎臟疾病。在2型糖尿病中，視網(wǎng)膜病變對(duì)糖尿病引起的CKD只有中度敏感和特異性，這一點(diǎn)已經(jīng)在腎活檢中證實(shí)（13）。
慢性腎臟病分期
CKD1-2期已經(jīng)通過(guò)eGFR≥60mL/ min / 1.73 m2的腎損傷（通常是白蛋白尿）的證據(jù)來(lái)定義，而CKD3-5期則通過(guò)逐漸降低的eGFR來(lái)定義（14）（表11.1） 。在任何eGFR的情況下，白蛋白尿的程度與CKD進(jìn)展、心血管疾病（CVD）和死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（7）。因此，腎?。焊纳迫蝾A(yù)后（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）組織建議在eGFR的所有階段進(jìn)行更全面的CKD分期，其中應(yīng)整合白蛋白尿；該系統(tǒng)與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系更密切，但也更復(fù)雜，不應(yīng)直接轉(zhuǎn)化為治療決策（2）。無(wú)論分類方案如何，均應(yīng)量化eGFR和白蛋白尿，以指導(dǎo)治療決策：CKD并發(fā)癥（表11.2）與eGFR相關(guān)，許多治療藥物僅限于可接受的eGFR范圍，白蛋白尿的程度可能影響降壓藥物的選擇（見(jiàn)第10節(jié) “心血管疾病和風(fēng)險(xiǎn)管理”）或降糖藥物（見(jiàn)下文）。已有的eGFR降低病史（也與CKD進(jìn)展和其他不良健康結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)）和腎損傷病因（包括糖尿病以外的可能原因）也可能影響這些決定（15）。
表11.1 CKD分期和相應(yīng)腎臟相關(guān)診治重點(diǎn)
CKD，慢性腎臟疾病; eGFR，估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率。
?CKD1期和2期由腎臟損害證據(jù)（+）定義；而CKD3-5期由eGFR降低定義，可伴或不伴有腎臟損害證據(jù)（+/-）。 在CKD的任何階段，白蛋白尿的程度、觀察到的eGFR損失病程和腎損傷的原因（包括除糖尿病之外的可能原因）也可用于表征CKD、預(yù)測(cè)預(yù)后和指導(dǎo)治療決策。
*腎臟損害最常表現(xiàn)為白蛋白尿（UACR≥30mg/g Cr），但也可包括腎小球性血尿、尿沉渣的其他異常、放射學(xué)異常和其他表現(xiàn)。
** CKD進(jìn)展的危險(xiǎn)因素包括血壓升高、高血糖和白蛋白尿。
***見(jiàn)表11.2。
表11.2 特定的CKD并發(fā)癥
當(dāng)估計(jì)的腎小球?yàn)V過(guò)率eGFT低于60 mL / min / 1.73 m2（3期CKD或更高）時(shí)，慢性腎病（CKD）的并發(fā)癥通常變得普遍，并且隨著CKD的進(jìn)展變得更加常見(jiàn)和嚴(yán)重。 每次臨床隨訪都應(yīng)該評(píng)估血壓升高和容量超負(fù)荷; 對(duì)于3期CKD，通常每6-12個(gè)月進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室評(píng)估，對(duì)于4期CKD，每3-5個(gè)月進(jìn)行一次實(shí)驗(yàn)室評(píng)估，對(duì)于5期CKD，每1-3個(gè)月進(jìn)行一次實(shí)驗(yàn)室評(píng)估，或者有指征時(shí)評(píng)估癥狀或治療變化。 PTH，甲狀旁腺激素;
急性腎損傷（Acute Kidney Injury）
急性腎損傷（AKI）通常通過(guò)血清Cr的快速增加來(lái)診斷，其也反映為在相對(duì)短的時(shí)間段內(nèi)eGFR的快速降低。糖尿病患者AKI的風(fēng)險(xiǎn)高于非糖尿病患者（16）。 AKI的其他風(fēng)險(xiǎn)因素包括已存在的CKD、使用導(dǎo)致腎損傷的藥物（如非甾體類抗炎藥），以及使用改變腎血流和腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的藥物。尤其是許多抗高血壓藥物（例如利尿劑、ACE抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑）可以減少血容量、腎血流量和/或腎小球?yàn)V過(guò)。有人也顧慮鈉 - 葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑可能通過(guò)容積減少促進(jìn)AKI，特別是當(dāng)與利尿劑或其他減少腎小球?yàn)V過(guò)的藥物聯(lián)合使用時(shí)。然而，臨床試驗(yàn)和觀察性研究的現(xiàn)有證據(jù)表明，SGLT2抑制劑不會(huì)顯著增加AKI（17-19）。及時(shí)識(shí)別和治療AKI非常重要，因?yàn)锳KI與進(jìn)展性CKD和其他不良健康結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)（20）。
監(jiān)測(cè)
應(yīng)定期監(jiān)測(cè)白蛋白尿和eGFR，以便及時(shí)診斷CKD、監(jiān)測(cè)CKD進(jìn)展、檢測(cè)包括AKI在內(nèi)的疊加性腎臟疾病、評(píng)估CKD并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)、適當(dāng)調(diào)整藥物，并確定是否需要轉(zhuǎn)診至腎臟?？?。如上所述，在存在腎臟病的患者中，白蛋白尿和eGFR可能由于CKD的進(jìn)展、腎病、AKI或其他藥物作用的單獨(dú)疊加原因的發(fā)展而改變。對(duì)于接受ACEi、ARBs和利尿劑治療的患者，還應(yīng)監(jiān)測(cè)血鉀，因?yàn)檫@些藥物可引起高鉀血癥或低鉀血癥，這與心血管風(fēng)險(xiǎn)和死亡率增加相關(guān)（21-23）。對(duì)于eGFR <60 mL / min / 1.73 m2的患者，應(yīng)驗(yàn)證合適的藥物劑量，應(yīng)盡量減少接觸腎毒素（如非甾體類抗炎藥和碘化造影劑），并評(píng)估潛在的CKD并發(fā)癥（表11.2） 。
確診白蛋白尿后每年進(jìn)行尿白蛋白排泄定量評(píng)估的必要性、ACE-I或ARB的治療習(xí)慣、以及血壓控制目標(biāo)都是有爭(zhēng)議的話題。持續(xù)監(jiān)測(cè)可以評(píng)估治療反應(yīng)和疾病進(jìn)展，并可能有助于評(píng)估ACE抑制劑或ARB治療的依從性。此外，在ACE-I或ARB治療2型糖尿病的臨床試驗(yàn)中，從≥300mg/ g Cr水平降低白蛋白尿與改善腎臟和心血管結(jié)果有關(guān)，由此一些人建議應(yīng)該調(diào)整藥物以使UACR最小化。然而，這種方法尚未在前瞻性試驗(yàn)中進(jìn)行正式評(píng)估。在1型糖尿病中，白蛋白尿的緩解可能是自發(fā)發(fā)生的，并且評(píng)估白蛋白尿變化與臨床結(jié)局相關(guān)性的隊(duì)列研究報(bào)告了不一致的結(jié)果（24,25）。
CKD并發(fā)癥的患病率與eGFR相關(guān)（25a）。當(dāng)eGFR <60 mL / min / 1.73 m2時(shí)，提示應(yīng)進(jìn)行CKD并發(fā)癥的篩查（表11.2）。對(duì)于可能進(jìn)展為ESRD的患者，可以預(yù)先接種乙肝病毒疫苗（有關(guān)免疫接種的更多信息，請(qǐng)參見(jiàn)第4部分“綜合醫(yī)學(xué)評(píng)估和合并癥評(píng)估”）。
干預(yù)
營(yíng)養(yǎng)
對(duì)于非透析依賴性CKD患者，膳食蛋白質(zhì)攝入量應(yīng)為每天約0.8g / kg體重（推薦的每日允許量）（1）。 與較高水平的膳食蛋白質(zhì)攝入量相比，這一水平減緩了GFR下降，并且隨著時(shí)間的推移可有更大的影響。 較高水平的膳食蛋白質(zhì)攝入量（每日> 20％的卡路里來(lái)自蛋白質(zhì)或> 1.3 g / kg /天）與白蛋白尿增加、腎功能喪失更快和CVD死亡率相關(guān)，因此應(yīng)該避免。 建議不要將膳食蛋白質(zhì)的量減少到建議的每日允許量0.8 g / kg /天以下，因?yàn)樗粫?huì)改變血糖指標(biāo)、心血管風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)或GFR下降的過(guò)程。
限制飲食鈉（<2,300mg/天）可能有助于控制血壓和降低心血管風(fēng)險(xiǎn)（26），并且可能需要限制膳食鉀來(lái)控制血鉀濃度（16,21-23）。 由于 eGFR降低的患者尿鈉和鉀的排泄可能受損，上述干預(yù)對(duì)于這些患者可能是最重要的。 關(guān)于膳食鈉和鉀攝入量的建議應(yīng)根據(jù)合并癥、藥物使用、血壓和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)進(jìn)行個(gè)體化。
血糖目標(biāo)
大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)研究顯示，以達(dá)到接近正常血糖為目的的強(qiáng)化血糖控制，可以延緩1型糖尿?。?7,28）和2型糖尿病患者（1,29-34）中白蛋白尿的發(fā)生和進(jìn)展，以及延緩eGFR降低。 在單獨(dú)使用胰島素降低血糖的糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)（Diabetes Control and Complications Trial，DCCT）/糖尿病干預(yù)和并發(fā)癥流行病學(xué)（Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications，EDIC）1型糖尿病研究，以及同時(shí)使用多種藥物在2型糖尿病控制血糖的臨床試驗(yàn)，支持血糖控制本身有助于預(yù)防CKD及其進(jìn)展的結(jié)論。降糖治療對(duì)CKD的影響有助于確定A1C目標(biāo)（見(jiàn)表6.2）。
CKD的存在影響強(qiáng)化血糖控制和許多特定降糖藥物的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。在2型糖尿病中進(jìn)行的控制糖尿病心血管風(fēng)險(xiǎn)行動(dòng)（ the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD）試驗(yàn)中，基線時(shí)腎病患者的強(qiáng)化血糖控制的不良反應(yīng)（低血糖和死亡率）增加（35,36）。此外，強(qiáng)化血糖控制表現(xiàn)出改善eGFR結(jié)局，在1型糖尿病需要超過(guò)10年，而在2型糖尿病還要滯后2年。因此，在一些患有CKD和重要合并癥的患者中，目標(biāo)A1C水平可能無(wú)需如此強(qiáng)化（1,39）。
表6.2 多數(shù)非妊娠糖尿病成人的血糖建議
降糖藥物的直接腎臟效應(yīng)
一些降糖藥物也對(duì)腎臟有直接作用，即不通過(guò)血糖介導(dǎo)。 例如，SGLT2抑制劑通過(guò)獨(dú)立于血糖的機(jī)制減少腎小管葡萄糖重吸收、體重、全身血壓、腎小球內(nèi)壓和白蛋白尿、并減緩GFR損失（18,40-43）。 胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑（GLP-1 RA）也對(duì)腎有直接作用，據(jù)報(bào)道與安慰劑相比可改善腎臟轉(zhuǎn)歸（44-47）。 選擇降糖藥物時(shí)應(yīng)考慮腎功能（見(jiàn)第9部分“血糖治療的藥物方法”）。
慢性腎臟病患者降糖藥物的選擇
對(duì)于2型糖尿病合并確定CKD的患者，選擇降糖藥物的特殊考慮因素包括：
當(dāng)eGFR減少時(shí)可用藥物的限制，
有意愿減輕CKD進(jìn)展、CVD和低血糖的高風(fēng)險(xiǎn)（48,49）。
eGFR <60 mL / min / 1.73 m2時(shí)，藥物劑量可能需要進(jìn)行調(diào)整（1）。
美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）于2016年修訂了其在CKD中使用二甲雙胍的指南（50），推薦使用eGFR代替血清Cr來(lái)指導(dǎo)治療并擴(kuò)大腎病患者二甲雙胍治療的適應(yīng)范圍。修訂的FDA指南指出：
eGFR <30 mL / min / 1.73 m2的患者禁用二甲雙胍；
服用二甲雙胍時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)eGFR；
當(dāng)eGFR <45 mL / min /1.73 m2時(shí)，應(yīng)重新評(píng)估繼續(xù)治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)；
eGFR <45 mL / min / 1.73 的患者不應(yīng)起始使用二甲雙胍；
eGFR在30-60 mL / min / 1.73 m2患者碘化造影成像時(shí)或之前應(yīng)暫時(shí)停用二甲雙胍。
除這些限制條件之外，二甲雙胍應(yīng)被視為所有2型糖尿病患者的一線治療，包括CKD患者。
SGLT2抑制劑和GLP-1 RA應(yīng)考慮用于二甲雙胍單用無(wú)法使A1C達(dá)標(biāo)、或無(wú)法使用/不能耐受二甲雙胍的2型糖尿病合并CKD的患者。 建議使用SGLT2抑制劑和GLP-1 RA，因?yàn)樗鼈兯坪蹩山档虲KD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)、以及CVD事件和低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)于合并CVD或有CVD的高風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者，許多大型心血管結(jié)局試驗(yàn)將腎臟效應(yīng)作為次要結(jié)局進(jìn)行了檢查。這些試驗(yàn)包括：
EMPA-REG OUTCOME（使用BI10773即恩格列凈的2型糖尿病患者的心血管結(jié)果事件試驗(yàn)）、
CANVAS（卡格列凈心血管評(píng)估研究）、
LEADER（利拉魯肽效應(yīng)和糖尿病行動(dòng)：評(píng)估心血管結(jié)局結(jié)果），
SUSTAIN-6（在2型糖尿病患者中用Semaglutide評(píng)估心血管和其他長(zhǎng)期結(jié)果的試驗(yàn)）（42,44,47,51）。
具體而言（均為P < 0.01）：
與安慰劑相比，empagliflozin（恩格列凈）降低了腎病的發(fā)生或惡化的風(fēng)險(xiǎn)（進(jìn)展至UACR> 300 mg / g Cr、血Cr倍增、ESRD或ESRD死亡的復(fù)合終點(diǎn)）降低了39％；eGFR≤45mL/ min / 1.73 m2血清Cr倍增風(fēng)險(xiǎn)降低44％;
卡格列凈（canagliflozin）使白蛋白尿進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低了27％，并且eGFR降低、ESRD或ESRD死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了40％;
利拉魯肽使新發(fā)或惡化的腎?。ǔ掷m(xù)性大量白蛋白尿、血清Cr倍增，ESRD或ESRD死亡的復(fù)合終點(diǎn)）的風(fēng)險(xiǎn)降低22％;
Semaglutide使新發(fā)或惡化的腎病（持續(xù)性UACR> 300 mg / g Cr，、血清Cr倍增或ESRD）的復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)降低36％（每個(gè)P <0.01）。
這些分析受限于并未主要針對(duì)CKD選擇研究人群、以及對(duì)腎臟影響的檢驗(yàn)是作為次要結(jié)局。然而，所有這些試驗(yàn)都包括大量腎病患者（例如，EMPA-REG OUTCOME中白蛋白尿的基線患病率為53％），并且一些心血管結(jié)局試驗(yàn)（CANVAS和LEADER）有較多腎臟疾病（通過(guò)基于白蛋白尿或降低的eGFR的標(biāo)準(zhǔn)）的患者。此外，CANVAS和LEADER的亞組分析表明，對(duì)于基線時(shí)就伴有CKD患者（19,46），卡格列凈和利拉魯肽的腎臟獲益相似或更大；而對(duì)于基線伴有或不伴有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的參與者，CANVAS的腎臟益處相似（52）。較小的短期試驗(yàn)也表明這些類別的藥物具有良好的腎臟效應(yīng)（53,53a）。總之，這些一致的結(jié)果表明兩種藥物類別可能具有腎臟獲益。
SGLT2抑制劑的幾項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)主要針對(duì)CKD患者，并且已完成或正在進(jìn)行原發(fā)性腎臟預(yù)后評(píng)估。 CREDENCE（卡格列凈和腎臟終點(diǎn)在糖尿病患者已確診腎病中臨床評(píng)估，Canagliflozin and Renal Endpoints in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation），是一項(xiàng)在4,401名成人2型糖尿病且UACR≥300mg/ g及eGFR 30-90 mL / min / 1.73 m2的患者中使用卡格列凈的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，其主要復(fù)合終點(diǎn)為ESRD、血清Cr倍增，或腎臟/心血管死亡（54）。該實(shí)驗(yàn)由于積極的療效被提前終止，預(yù)計(jì)在2019年會(huì)有詳細(xì)的結(jié)果。
除腎臟效應(yīng)外，一些SGLT2抑制劑和GLP-1 RA已顯示出心血管益處。也就是說(shuō)，在EMPA-REG OUTCOME、CANVAS和LEADER中，與安慰劑相比，恩格列凈、卡格列凈和利拉魯肽可分別減少作為主要結(jié)局終點(diǎn)的心血管事件（參見(jiàn)第10部分“心血管疾病和風(fēng)險(xiǎn)管理”進(jìn)一步討論） 。 SGLT2抑制劑的降糖作用可被eGFR減弱（18,51）。然而，恩格列凈、卡格列凈和利拉魯肽在基線時(shí)參與者無(wú)論有無(wú)腎臟疾病，其心血管獲益相似（42,44,51,55）。在這些試驗(yàn)中，大多數(shù)CKD患者在基線時(shí)也診斷出ASCVD，大約28％的CKD受試者未診斷ASCVD（19）。
需要重點(diǎn)說(shuō)明的是，支持2型糖尿病和CKD患者SGLT2抑制劑和GLP-1 RA推薦的證據(jù)強(qiáng)度是受限制的。如上所述，公布的數(shù)據(jù)針對(duì)一組有限的CKD患者，多數(shù)與ASCVD共存。在已發(fā)表的大型試驗(yàn)中，腎臟事件主要作為次要結(jié)局進(jìn)行檢查。此外，必須考慮這些藥劑的不良事件概況。有關(guān)藥物特異性因素，包括不良事件信息，請(qǐng)參閱表9.1。因此，需要進(jìn)行額外的臨床試驗(yàn)，以更嚴(yán)格地評(píng)估CKD患者中這類藥物的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。
表9-1 在成人2型糖尿病中選擇降糖治療時(shí)
要考慮的藥物特性和患者因素
*有關(guān)特定給藥劑量建議，請(qǐng)參閱制造商的處方信息。
?FDA批準(zhǔn)用于CVD獲益。
CHF，充血性心力衰竭； CV，心血管; DPP-4，二肽基肽酶4； DKA，糖尿病酮癥酸中毒； DKD，糖尿病腎病； GLP-1 RA，胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑；NASH，非酒精性脂肪性肝炎；SGLT2，鈉 - 葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2；SQ，皮下；T2DM，2型糖尿病。
對(duì)于2型糖尿病伴CKD患者，特定藥物的選擇可能取決于合并癥和CKD分期。 SGLT2抑制劑可能對(duì)CKD高風(fēng)險(xiǎn)患者（即白蛋白尿或有記錄的eGFR下降病史）更有用（圖9.1），因?yàn)樗鼈兯坪鯇?duì)CKD發(fā)病率有很大的有益作用。恩格列凈和卡格列凈僅獲得FDA批準(zhǔn)用于eGFR≥45mL/ min / 1.73 m2的情況（盡管關(guān)鍵試驗(yàn)的受試者包括了eGFR≥30mL/ min / 1.73 m2的患者，并且在eGFR低的亞組中證明有益）（18 ，19）和達(dá)格列凈僅被批準(zhǔn)用于eGFR≥60mL/ min / 1.73 m2的情況。一些GLP-1RA可用于較低的eGFR，并且對(duì)于減少ASCVD可以比對(duì)CKD進(jìn)展或心力衰竭具有更大的獲益。
心血管疾病和血壓
高血壓是CKD發(fā)展和進(jìn)展的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素（56）?？垢哐獕褐委熃档桶椎鞍啄虻娘L(fēng)險(xiǎn)（57-60），以及1型或2型糖尿病患者如確診CKD（eGFR <60 mL / min / 1.73 m2和UACR≥300mg / g Cr），ACE-I或ARB治療可降低進(jìn)展為ESRD的風(fēng)險(xiǎn)（61-63）。此外，降壓治療可降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)（57）。
通常建議血壓水平<140/90 mmHg，以降低糖尿病患者的CVD死亡率和減緩CKD進(jìn)展（60）?；趥€(gè)體預(yù)期的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，可以考慮患者更低的血壓目標(biāo)（例如<130 / 80mmHg）。CKD患者其CKD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（特別是白蛋白尿患者）及CVD風(fēng)險(xiǎn)增加，因此在某些情況下可能適合于更低的血壓目標(biāo)。
ACE抑制劑或ARBs是糖尿病伴高血壓及eGFR <60 mL / min / 1.73 m2和UACR≥300mg / g Cr患者的首選降壓治療藥物，因?yàn)樗鼈儽蛔C明有益于預(yù)防CKD進(jìn)展（61-64）。一般而言，ACE抑制劑和ARB被認(rèn)為具有相似的獲益（65,66）和風(fēng)險(xiǎn)。在較低水平的白蛋白尿（30-299 mg / g Cr）的情況下，ACE抑制劑或ARB治療已被證明可以減少進(jìn)展為更高級(jí)別的白蛋白尿（≥300mg/ g Cr）和減少心血管事件，但沒(méi)能證明減少進(jìn)展至ESRD的情況（ 64,67）。雖然ACE抑制劑或ARB常常處方用于沒(méi)有高血壓的白蛋白尿患者，但在這種情況下尚未進(jìn)行臨床試驗(yàn)以確定這是否能改善腎臟預(yù)后。
無(wú)腎臟疾病時(shí)，ACE抑制劑或ARBs也用于控制血壓，但可能不會(huì)優(yōu)于其他已證實(shí)的降壓藥物類型，包括噻嗪類利尿劑和二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（68）。在對(duì)2型糖尿病同時(shí)尿白蛋白排泄正常的患者的試驗(yàn)中，ARB減少或抑制了白蛋白尿的發(fā)展，但增加了心血管事件的發(fā)生率（69）。在一項(xiàng)既沒(méi)有白蛋白尿也沒(méi)有高血壓的1型糖尿病患者的試驗(yàn)中，ACE抑制劑或ARBs并未能預(yù)防通過(guò)腎活檢評(píng)估的糖尿病性腎小球病的發(fā)展（70）。因此，不建議沒(méi)有高血壓的患者使用ACE抑制劑或ARB來(lái)預(yù)防CKD的發(fā)生。
兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究了ACE抑制劑和ARBs聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)對(duì)CVD或CKD無(wú)益處，且該藥物組合具有較高的不良事件發(fā)生率（高鉀血癥和/或AKI）（71,72）。因此，應(yīng)避免聯(lián)合使用ACE抑制劑和ARB。
鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（螺內(nèi)酯、依普利酮和三代MR拮抗劑finerenone）與ACE抑制劑或ARB組合仍然是一個(gè)值得關(guān)注的領(lǐng)域。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑對(duì)于治療頑固性高血壓是有效的，已被證明可以在CKD的短期研究中減少白蛋白尿，并且可能具有額外的心血管獲益（73-75）。然而，在雙藥治療的患者中，高鉀血癥發(fā)作已經(jīng)增加，并且在推薦這種治療之前需要更大、更長(zhǎng)的臨床結(jié)果試驗(yàn)。
轉(zhuǎn)診給腎病專家
當(dāng)腎病的病因存在不確定性、出現(xiàn)難以治療的問(wèn)題（貧血、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、代謝性骨病、耐藥性高血壓或電解質(zhì)紊亂）、或晚期腎病需要對(duì)ESRD腎臟替治療進(jìn)行討論時(shí)（eGFR <30 mL / min / 1.73 m2），需考慮轉(zhuǎn)診給有腎病治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生。 在4期CKD進(jìn)展（eGFR <30 mL / min / 1.73 m2）時(shí)與腎臟科醫(yī)生進(jìn)行討論，可以以降低成本、提高治療質(zhì)量，延遲透析（76）。 然而，其他專家和醫(yī)生也應(yīng)該教育其患者CKD的進(jìn)行性進(jìn)展的性質(zhì)、積極治療血壓和血糖的腎臟保護(hù)獲益作用、以及腎臟替代治療的潛在需要。
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