CK：2型糖尿病胰島素抵抗的重要機制多數(shù)與肥胖有關(guān)，而近年除減重手術(shù)外，其余的減重方法也飛速進展，肥胖作為公共衛(wèi)生問題、慢病以及其他多種重要疾病的獨立風(fēng)險因素，終于開始有大規(guī)模改善的方法。當(dāng)前2型糖尿病的指南和文獻，肥胖已經(jīng)成為重要的靶點之一；實際上肥胖一直為內(nèi)分泌醫(yī)生所重視，但苦于沒有太好的方法，生活方式干預(yù)的真實世界實際效果有限，而減重手術(shù)似乎難以用于大規(guī)模的人群。這種狀況想在即將有改觀。
肥胖相關(guān)的議題：
臨床疾病 l 2022兒童和青少年肥胖:流行病學(xué)、原因、評估和管理**
指南共識 l 肥胖和體重管理以預(yù)防和治療糖尿病(全文) l 2022ADA糖尿病診治標(biāo)準(zhǔn)**
指南共識 l 2020肥胖：結(jié)束污名化的國際聯(lián)合共識聲明**
主要治療目標(biāo)
編譯：陳康
背景
肥胖被認(rèn)為是一種發(fā)病率高、死亡率高的疾病。
其主要代謝并發(fā)癥之一是2型糖尿病，因為這兩種疾病有共同的關(guān)鍵病理生理機制。
已知減重可逆轉(zhuǎn)2型糖尿病的潛在代謝異常，并因此改善葡萄糖控制；體重減少15%或更多會對2型糖尿病患者產(chǎn)生疾病緩解效應(yīng)，這是任何其他降血糖干預(yù)措施都無法達到的結(jié)果。
本文內(nèi)容
回顧支持體重減輕在2型糖尿病管理中的作用的證據(jù)，
提出多數(shù)2型糖尿病患者將受益于以體重為中心的糖尿病治療方法。
介紹
在過去的十年里，2型糖尿病患者的管理發(fā)生了重大的觀念變化，治療目標(biāo)轉(zhuǎn)變?yōu)樵谛难茱L(fēng)險高的亞群中納入以心血管為中心的目標(biāo)，同時聯(lián)合以往長期以來一直持有的單一以葡萄糖為中心的目標(biāo)【Diabetes Care 2021; 44 (suppl 1): S111–24】。
研究表明，除了標(biāo)準(zhǔn)診治外，還使用幾種降糖藥物，可進一步降低心肌梗死、中風(fēng)和心血管死亡的風(fēng)險【JAMA Cardiol 2021; 6: 148–58；Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 776–85】，這在很大程度上獨立于降低血糖濃度作用【Diabetes Care 2018; 41: 356–63；Lancet 2018; 392: 1519–29】。
需要知曉，即使在這一里程碑式的演變之后，2型糖尿病的當(dāng)前治療框架主要集中于預(yù)防或治療下游代謝后果（糖尿病并發(fā)癥），而這些后果傾向于發(fā)生在病程的后期。
一個有希望的機會在于上游（或早期）干預(yù)，以解決2型糖尿病及其相關(guān)代謝并發(fā)癥的關(guān)鍵病理生理學(xué)驅(qū)動因素--肥胖(圖1)。
大幅減重管理手段的進步
直到2021年，唯一能夠常規(guī)維持如此大幅度體重減輕的干預(yù)措施是減重手術(shù)。然而，盡管復(fù)雜的外科手術(shù)有相當(dāng)大的益處，但作為(如此大范圍)人群內(nèi)干預(yù)的主要手段是不可行或不可拓展的。
這種以體重為中心的干預(yù)措施將帶來針對2型糖尿病的獲益：
阻斷2型糖尿病的潛在病理生理學(xué)，
逆轉(zhuǎn)或減緩病程，
同時有益于其他相關(guān)的心血管風(fēng)險因素，
本文內(nèi)容集中于：
回顧支持將體重減輕作為一個基本目標(biāo)的臨床證據(jù)，
提出了一個新的治療框架，
2型糖尿病和肥胖癥是相互關(guān)聯(lián)的異質(zhì)性疾病
肥胖和2型糖尿病是兩種不同的疾病。
肥胖的異質(zhì)性問題：
并非所有被歸類為肥胖(即體重指數(shù)≥30 kg/m2)的人都存在過度脂肪。
即使在確實過度肥胖的人中，也不是所有人都會有代謝并發(fā)癥，例如2型糖尿病。
相反，一些只有輕微肥胖的人會發(fā)生代謝并發(fā)癥，這促使人們認(rèn)為脂肪質(zhì)量（組織病理學(xué)）而非數(shù)量可能是并發(fā)癥的主要驅(qū)動力【J Am Coll Cardiol 2011; 57: 2461–73】。
2型糖尿病的異質(zhì)性
并非所有2型糖尿病患者都有肥胖癥，但大多數(shù)都有異常脂肪組織，這在機制上與2型糖尿病有很大聯(lián)系【Nature 2006; 444: 840–46】。
肥胖癥、胰島素抵抗和β細胞功能之間的關(guān)系在不同種族的人群中受到不同程度的調(diào)節(jié)，進一步增加了2型糖尿病的異質(zhì)性【Diabetes Care 2002; 25: 1351–57；Lancet 2014; 383: 1084–94】。
當(dāng)前很難確定出一個減重不獲益的亞組，即不會受益于有意和持久的減重以減少脂肪組織病理學(xué)并改善其代謝環(huán)境的2型糖尿病患者亞組。
無論2型糖尿病的病理以胰島素抵抗還是β細胞功能障礙為主，減肥都有益處。
體重表型的定義
幾個組織從基于體重的肥胖定義轉(zhuǎn)變?yōu)榛诤喜Y的定義，以解釋這些不同的表型【Endocr Pract 2017; 23: 372–78/AACE; WHO. Obesity. https://www.who.int/health-topics/obesity#tab=tab_1】。
世衛(wèi)組織將肥胖定義為“對健康構(gòu)成風(fēng)險的異常或過度脂肪積累”【W(wǎng)HO 2021】
美國臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會將肥胖重新定義為一種基于肥胖的慢性疾病(也稱為ABCD)，以強調(diào)其慢性性質(zhì)。
本文提出的治療框架旨在將減重作為一種改善疾病干預(yù)措施，適用于被確定高血糖癥并發(fā)肥胖的2型糖尿病患者。該框架可稱為以體重為中心，基于對減重是逆轉(zhuǎn)脂肪病變最常見和最有效的手段的認(rèn)知。該術(shù)語不應(yīng)被誤解為單純主張所謂正常體重目標(biāo)?！耙灾緸橹行摹边@一術(shù)語可能引起更多共鳴，與美國臨床內(nèi)分泌學(xué)專家協(xié)會(AACE)提出的術(shù)語一致，并且比“以體重為中心”這一術(shù)語更準(zhǔn)確地反映潛在的病理生理學(xué)。然而，出于實際原因，此處提出一個術(shù)語，該術(shù)語可理解為治療工具隨時操作，可由任何患者或醫(yī)務(wù)人員量化為治療目標(biāo)，而無需考慮可用資源。
在整個疾病譜中的減重獲益
2型糖尿病的疾病譜超出了糖化血紅蛋白所能代表的范圍。最終導(dǎo)致高血糖的潛在代謝異常通常在2型糖尿病診斷前幾十年出現(xiàn)，其特征為體重增加、中心性肥胖和胰島素抵抗。早期β細胞補償胰島素抵抗引起的需求增加，但隨著此種補償能力減弱，疾病進展為糖尿病前期，最終發(fā)展為2型糖尿病。隨著β細胞功能降低和高血糖惡化，疾病進展至所謂的終末期2型糖尿病(圖2)。雖然用于識別這些臨床狀態(tài)的閾值并不反映潛在病理的變化，但這些閾值會用于做出治療決定和確定對結(jié)局的預(yù)期。當(dāng)干預(yù)在糖尿病前期開始時，潛在結(jié)果為糖尿病前期緩解或預(yù)防進展為顯性糖尿病，而如果在2型糖尿病診斷后開始相同的干預(yù)，則結(jié)局可為糖尿病緩解或改善。當(dāng)比較不同研究中不同干預(yù)措施的有效性時，這種區(qū)分是相關(guān)的，因為干預(yù)措施開始的階段將是結(jié)局的關(guān)鍵決定因素。2型糖尿病緩解的術(shù)語有爭議，沒有標(biāo)準(zhǔn)的定義；因此，在如何定義這一終點方面，各研究之間存在相當(dāng)大的差異。一個專家組在2009年建議將完全緩解定義為至少1年沒有使用降糖藥物的正常血糖【Diabetes Care 2009; 32: 2133–35】，但這一定義未被廣泛使用，并提出了實施挑戰(zhàn)，因為許多減輕體重的療法也直接降低了葡萄糖；在這種情況下，血糖緩解可能更合適。2021年，ADA和EASD的專家組形成新的共識，國內(nèi)同一時期也發(fā)布相關(guān)共識（可見公眾號內(nèi)鏈接：指南共識｜共識報告2021：2型糖尿病緩解的定義和解釋（全文）**）
然而，幾乎在所有疾病階段，體重減輕的益處超出了血糖，包括改善代謝合并癥【Diabetes Care 2015; 38: 1567–82；Cell Metab 2016; 23: 591–601】(圖1)以及預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)與糖尿病相關(guān)的微血管并發(fā)癥，如慢性腎病【Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 1565–74；JAMA Surg 2020; 155: e200420】。
針對2型糖尿病患者減重的強化生活方式干預(yù)
減重在2型糖尿病患者管理中的價值早已為人所知【BMJ 1973; 1: 577–78】。對綜合生活方式干預(yù)的研究產(chǎn)生了關(guān)于血糖控制甚至2型糖尿病緩解的令人印象深刻的數(shù)據(jù)。DiRECT隨機對照試驗(RCT)評估在體重指數(shù)為27–45kg/m2的306例成年人和持續(xù)時間小于6年的2型糖尿病人中進行的強化飲食干預(yù)【Lancet 2018; 391: 541–51】。經(jīng)過2年的隨訪，接受飲食干預(yù)的11%(149人中有17人)至少減少了15 kg，而常規(guī)護理對照組中為2%(149人中有3人)。在一項對272例有24個月數(shù)據(jù)的受試者進行的事后分析中，體重減輕至少15 kg的人中有70%(20人中有14人)的糖尿病緩解(即定義為停用降糖藥物至少2個月后糖化血紅蛋白[HbA1c]< 6 . 5%[< 48 mmol/mol]【Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 344–55.】。相比之下，體重減輕10 kg-15 kg的人中有60%(25人中有15人)，體重減輕5 kg-15kg的人中有29%(73人中有21人) ；2年時體重減輕少于5 kg(即自基線體重約100 kg)的參與者中有5%(154人中有8人)的糖尿病緩解。強化干預(yù)組中未從2型糖尿病緩解的患者HbA1c降低幅度仍較大，且比對照組需要的降糖藥物更少。盡管此研究受限于僅納入20%(1510人中有306人)經(jīng)篩選的候選人以及隨訪期間干預(yù)參與者中近三分之一(150人中有48人)的失訪， 但其相關(guān)性在于建立了體重減輕的幅度與從2型糖尿病緩解的可能性之間的強相關(guān)性，并表明體重減輕15%可導(dǎo)致大多數(shù)早期2型糖尿病患者的緩解【JAMA 2012; 308: 2489–96】。
前瞻性RCT研究隨機將5145例2型糖尿病成年人分配到強化生活方式改變組(旨在減重7%)或常規(guī)護理組。經(jīng)過4年的隨訪，強化生活方式組的受試者體重平均下降4.7%，而對照組為0.8%，但只有24人(即干預(yù)組為7%，對照組為2%)的HbA1c低于6.5%(< 48 mmol/mol)，這表明需要更大幅度的體重下降才能對2型糖尿病的病程產(chǎn)生有意義的影響。有意思的是，盡管在研究結(jié)束時(即大約10年的隨訪；干預(yù)組平均體重減輕6%,vs. 對照組3.5%)組間心血管事件的主要終點無顯著差異【N Engl J Med 2013; 369: 145–54】，事后分析顯示，第一年體重減輕至少10%的21%(4899人中有1013人)受試者在10年內(nèi)發(fā)生心血管事件的風(fēng)險比體重或體重增加穩(wěn)定的受試者低21%【Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 913–21】。
此類研究支持在2型糖尿病的發(fā)病過程、糖尿病相關(guān)終點以及包括心血管事件在內(nèi)的長期并發(fā)癥方面減重10%以上的益處。他們還強調(diào)，生活方式干預(yù)的長期平均體重減輕量往往低于臨床醫(yī)生和患者的期望，很少有參與者(通常每10名參與者中有2名)對生活方式干預(yù)作出長期反應(yīng)，即使得到有力支持【Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 344–55】。因此，十分之八的人需要額外干預(yù)才能顯著減輕體重并維持體重。這些數(shù)字并不奇怪，因為肥胖不僅僅是不良生活方式的結(jié)果。
長期維持減重的挑戰(zhàn)
肥胖是一種慢性疾病，伴有大腦皮質(zhì)下區(qū)域水平的食欲調(diào)節(jié)障礙，其新出現(xiàn)的病理生理學(xué)有助于解釋在卡路里減少的反應(yīng)中促進體重恢復(fù)的反調(diào)節(jié)機制。節(jié)食誘導(dǎo)的體重減輕會引起許多生理變化，這些變化似乎阻礙了長期減輕體重所需的能量攝入的持續(xù)減少【Clin Sci (Lond) 2013; 124: 231–41；Obesity (Silver Spring) 2021; 29 (suppl 1): S9–24】。由此產(chǎn)生的進食欲望的增加和能量消耗的減少為體重恢復(fù)創(chuàng)造了理想的條件，特別是在促進肥胖的環(huán)境中(例如，容易獲得低質(zhì)量、高卡路里的快餐和減少體力活動)。
大多數(shù)生活方式干預(yù)措施在6個月內(nèi)導(dǎo)致進行性體重減輕，隨后在1-3年內(nèi)達到平穩(wěn)狀態(tài)并恢復(fù)體重【J Am Diet Assoc 2007; 107: 1755–67】，持續(xù)監(jiān)測、生活方式咨詢和抗肥胖藥物可延長體重減輕的維持時間【Int J Obes 2013; 37: 1443–51】。減少食欲的藥物可部分抵消與節(jié)食引起的體重減輕相關(guān)的食欲增加和飽腹感受損，但與大多數(shù)慢性病管理技術(shù)一樣，這些藥物僅在使用時有效【JAMA 2021; 325: 1403–13；N Engl J Med 2010; 363: 245–56】。
應(yīng)答中的個體間差異是另一個主要挑戰(zhàn)，因為沒有可靠的體重減輕或其隨后對2型糖尿病效應(yīng)的處理前預(yù)測因子。然而，一直有人觀察到，2型糖尿病患者所有肥胖治療導(dǎo)致的體重減輕少于非糖尿病患者。潛在原因尚不清楚，但可能的解釋包括糖尿減少(從而熱量損失)伴血糖控制改善、使用促進體重增加的合用藥物(如磺脲類、胰島素和β受體阻滯劑)以及易導(dǎo)致體重增加的遺傳背景【Diabetologia 2018; 61: 265–72】。促進長期顯著體重減輕的成功策略需要打斷驅(qū)動肥胖的生物學(xué)機制。
減重手術(shù)
減重手術(shù)是一種成熟、有效的2型糖尿病患者肥胖治療方法。它能降低血糖，并允許在手術(shù)后幾天內(nèi)減少使用降糖藥物，有效地使高達75%的患者在短期至中期(即長達5年)【Diabetologia 2019; 62: 611–20】內(nèi)以及37–51%的患者在長期(即長達20年)內(nèi)實現(xiàn)2型糖尿病緩解【JAMA 2014; 311: 2297–304；N Engl J Med 2017;377: 1143–55】。幾項將減重手術(shù)與最佳醫(yī)療照護模式進行比較的隨機試驗(表1)表明，減重手術(shù)可提高2型糖尿病緩解率，并從長遠來看可改善血糖控制。此外，減重手術(shù)還可改善與肥胖相關(guān)的其他代謝合并癥，如血壓異常以及甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白膽固醇的濃度。Roux-en-Y胃旁路術(shù)后平均體重減輕22%-37%，袖狀胃切除術(shù)后為19%，而藥物治療組為1%-10%。
前瞻性觀察性研究的12年隨訪顯示，與非手術(shù)治療組(總體重減輕2%)相比，Roux-en-Y胃旁路術(shù)導(dǎo)致持續(xù)的27%總體重減輕和較低的2型糖尿病發(fā)生率(手術(shù)組303人中有8人[3%]；非手術(shù)組348人中有89人[26%])【N Engl J Med 2017; 377:
1143–55】。在基線2型糖尿病患者中，51%(84人中有43人)在12年時仍處于緩解狀態(tài)。長期觀察研究和RCT還顯示，2型糖尿病減重手術(shù)的下游獲益遠遠超過血糖控制，包括在20年隨訪期間，早期慢性腎病得到緩解【JAMA Surg 2020; 155:
e200420】，微血管事件減少56%，大血管事件減少32%【JAMA 2014; 311: 2297–304】。幾項匹配的隊列研究還發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者減重手術(shù)后主要不良心血管事件減少【Ann Transl Med 2020; 8 (suppl 1): S12；Am J
Cardiol 2011; 108: 1499–507.；J Am Heart Assoc 2017; 6:
e005126；JAMA 2019; 322: 1271–82】。在迄今隨訪時間最長的RCT， Mingrone等比較了2型糖尿病患者Roux-en-Y胃旁路術(shù)和膽胰分流術(shù)與藥物治療的結(jié)果。10年時，手術(shù)干預(yù)組與藥物干預(yù)組相比，體重持續(xù)下降兩位數(shù)，微血管并發(fā)癥的風(fēng)險降低十倍以上，生活質(zhì)量改善【Lancet 2021; 397: 293–304】。
體重減輕以及年齡、糖尿病持續(xù)時間和胰島素使用是2型糖尿病緩解的最重要預(yù)測因素【Diabetes Care 2016; 39: 166–74】。在瑞典肥胖受試者研究中，體重指數(shù)降低超過15 kg/m2的受試者在整個隊列(即手術(shù)組和對照組)中2年后的2型糖尿病緩解率為97%(210/217)，體重減輕10-14kg/m2的受試者為78%(755人中有589人)， 體重減輕1-9kg/m2者為60%(983人中有590人)，體重?zé)o變化(即< 1 kg/m2)者為20%(1247人中有249人)，體重增加者為11%(283人中有31人)【Diabetologia 2015; 58: 1448–53】。盡管體重減輕無論如何都強烈預(yù)示著代謝改善，但減重手術(shù)也可發(fā)揮獨立于體重減輕的作用，誘導(dǎo)胃腸道釋放激素的改變，以調(diào)節(jié)食欲，從而通過腸-腦軸影響進食行為，還可直接發(fā)揮降糖作用【Diabetes Care 2016; 39: 893–901.】。
國際糖尿病聯(lián)合會和美國糖尿病協(xié)會的治療流程中包括減重手術(shù)【Diabet Med 2011; 28: 628–42；Diabetes Care 2021; 44 (suppl 1): S100–10】，但并非沒有風(fēng)險(圖3)。此外，對于像2型糖尿病這樣普遍的疾病，采用侵入性手術(shù)進行常規(guī)管理是不可行的。然而，從減重手術(shù)中學(xué)到的一個關(guān)鍵知識是，如果肥胖得到有效治療，并且長期內(nèi)體重減輕超過15%，那么代謝控制可以持續(xù)，代謝并發(fā)癥(包括微血管和大血管并發(fā)癥)可以預(yù)防。迄今為止，還沒有非侵入性方法來復(fù)制這種效果，但這種情況正在迅速改變。
2型糖尿病與體重減輕相關(guān)的藥物治療
五種藥物(即奧利司他、芬特明-托吡酯、納曲酮-安非他酮、利拉魯肽3.0 mg和司美格魯肽2.4 mg)經(jīng)全球一個或多個國家或地區(qū)監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)用于慢性體重管理。此外，芬特明被批準(zhǔn)用于短期(即最長3個月)，但其長期使用的風(fēng)險效益概況并不樂觀，盡管與大多數(shù)抗肥胖藥物一樣，一些人體重大幅下降【Obesity (Silver Spring) 2019; 27: 591–602.】。芬特明主要在美國被廣泛處方，但盡管其被廣泛使用，已發(fā)表的最長的芬特明安慰劑對照試驗持續(xù)了36周【Int J Obes 2002; 26: 262–73】。奧利司他已被批準(zhǔn)用于肥胖治療20多年。其輕-中度的減重效果是由于攝入的脂肪吸收減少約30%【Diabetes Care 2002; 25: 1033–41】。
在過去的十年里，出現(xiàn)了幾種中樞作用以減少饑餓或促進飽食的藥物，包括安非他酮+納曲酮【Diabetes Care 2013; 36: 4022–29】、芬特明+托吡酯【Lancet 2011; 377: 1341–52】、和GLP1R激動劑利拉魯肽的組合【JAMA 2015; 314: 687–99】。這些類別沒有公開的直接比較，但臨床試驗表明，平均而言，這些較新的藥物促進2型糖尿病患者在12個月時較安慰劑減去的體重減輕3-7%(表2)。2016年的一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析(包括對2型糖尿病患者和非患者的研究)顯示，在這些藥物中，芬特明-托吡酯與體重減輕至少10%的幾率最高相關(guān)(54%的受試者)。同時注意到了減重效果和不良事件概率之間的直接相關(guān)性。不同藥物的不良反應(yīng)性質(zhì)不同(圖3)，但在所有類別中，干預(yù)組的總體停藥率低于安慰劑組【JAMA 2016; 315: 2424–34】。
Diabetes Care 2014; 37: 3309–16
根據(jù)STEP臨床試驗結(jié)果，美國FDA于2021年6月批準(zhǔn)每周2.4mg司美格魯肽用于慢性體重管理。在2型糖尿病的參與者中(n = 1210;STEP 2)【Lancet 2021; 397: 971–84】、每周皮下注射司美格魯肽2.4 mg共68周，減去安慰劑后的體重減輕6.2%，HbA1c降低1.6%(17.5 mmol/mol；與安慰劑組的0.4% [4.1 mmol/mol]相比)，在基線水平為8.1% (65 mmol/mol)的68%(381人中有257人)受試者中達到HbA1c小于或等于6.5% (≤48 mmol/mol)。值得注意的是，平均體重減輕似乎低于無2型糖尿病的人(STEP 1，安慰劑減去第68周時的體重減輕12.4%)【JAMA 2016; 315: 2424–34】，但超過四分之一(388人中有100人[26%])的2型糖尿病參與者的平均體重減輕至少15%，而安慰劑組為3%(376人中有12人)【Lancet 2021; 397: 971–84】。
除這些肥胖藥物治療之外，2型糖尿病批準(zhǔn)的12類降糖藥物中有4類被認(rèn)為能促進體重減輕:SGLT2抑制劑、GLP1R激動劑、雙胍類(二甲雙胍)和胰淀素類似物(普蘭林肽)。在這些藥物類別中觀察到的2型糖尿病成人在6-12個月治療期間的平均體重減輕幅度不大(即1.4-1.9kg，HbA1c降低0.4-0.9%)【BMJ 2021; 372: m4573；Diabetes Care 2003; 26: 784–90；Diabetes Obes Metab 2010; 12: 252–61】，但個體之間的應(yīng)答差異較大。很少有可用藥物之間的直接比較；然而，與其他相關(guān)的活性對照藥物(包括艾塞那肽2 mg、卡格列凈300 mg和利拉魯肽1.2 mg)相比，每周皮下給藥1 mg的司美格魯肽似乎與體重和HbA1c的更大降低相關(guān)，減去安慰劑效應(yīng)后的體重減輕約5%(即，除司美格魯肽2.4 mg外，與被批準(zhǔn)用于體重減輕適應(yīng)癥的大多數(shù)藥物相似)，HbA1c的平均降低為1.4%(15 mmol/mol)【Diabetes Metab 2019; 45: 409–18】。此外， 在一項針對2型糖尿病伴心血管疾病或高心血管風(fēng)險患者的上市前心血管結(jié)局研究中，司美格魯肽 1.0mg(與安慰劑相比)與主要心臟不良事件的主要終點降低26%相關(guān)【N Engl J Med 2016; 375: 1834–44】。RCT的系統(tǒng)綜述和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析報告，司美格魯肽是降低體重的最有效藥物(即所有劑量組體重平均降低11.41%)，其次是芬特明–托吡酯(即所有劑量組體重平均降低7.97%)，與其他減重藥物相比，兩種藥物的總體風(fēng)險相似。
許多可用的抗肥胖藥和一些降糖藥物可使體重減輕約5%，從而改善了與肥胖相關(guān)的并發(fā)癥，且可用的藥物均與改善心臟代謝風(fēng)險特征相關(guān)【Gastroenterology 2018; 154: 1309–19.e7.】。然而，使用可用的藥物治療，只有少數(shù)人出現(xiàn)并維持了實質(zhì)性改變2型糖尿病程所需的體重減輕，即使同時進行強化生活方式干預(yù)，在臨床試驗環(huán)境之外維持這些干預(yù)效果尤其困難。
肥胖癥的藥物治療方法和在2型糖尿病的潛在作用
開發(fā)中的幾種復(fù)制腸源性飽食激素作用的藥物有可能改變當(dāng)前的狀況，使持續(xù)、大量體重減輕成為2型糖尿病患者治療的一個現(xiàn)實考慮因素和主要目標(biāo)。它們在2型糖尿病特別受歡迎，因為它們的額外降糖作用獨立于體重。
雙重和三重激動劑
具有雙重和三重激動劑作用的單分子或多分子組合，將GLP1與GIP、胰高血糖素或兩者相結(jié)合，旨在開發(fā)腸道肽對食物攝入的互補生物學(xué)作用，并模擬餐后幾種腸道激素的內(nèi)源性協(xié)調(diào)釋放(即通過某些減重手術(shù)獲得治療益處的效應(yīng))。
Tirzepatide/替澤帕肽是一種新型的GLP1和GIP雙重類似物，正在SURPASS 3期臨床試驗計劃中對2型糖尿病患者進行每周皮下給藥5 mg、10 mg和15 mg的研究。在二甲雙胍基礎(chǔ)上，所有三個劑量的Tirzepatide/替澤帕肽導(dǎo)致的體重下降幅度(即5 mg劑量導(dǎo)致7.6 kg [8.2%]體重下降，10 mg劑量導(dǎo)致9.3 kg [9.3%]體重下降，15 mg劑量導(dǎo)致11.2 kg [11.9%]體重下降)和HbA1c下降幅度(即5 mg劑量導(dǎo)致2.0%的下降，10 mg劑量導(dǎo)致2.2%的下降，15 mg劑量導(dǎo)致2.3%的下降)均超過司美格魯肽 1.0mg(即， 5.7 kg [6.1%]體重減輕和1.9% HbA1c降低)【N Engl J Med 2021; 385: 503–15】。大多數(shù)受試者的HbA1c低于6.5%(< 48 mmol/mol；即，69–80%的參與者參加了Tirzepatide/替澤帕肽組，而64%的參與者參加了司美格魯肽組)，這表明即使是在長期2型糖尿病的人群中，既往期望的治療目標(biāo)也正在變?yōu)楝F(xiàn)實(基線平均HbA1c為8±3%[67 mmol/mol]；2型糖尿病時間8.6年)。迄今為止，在所有報告的試驗中觀察到了同樣令人印象深刻的結(jié)果【Lancet 2021; 398: 583–98；Lancet 2021; 398: 143–55】。
GLP1R和胰高血糖素受體(GCGR)激動劑聯(lián)合用藥旨在利用胰高血糖素和GLP1對飽腹感的影響，同時通過GLP1刺激胰島素分泌來平衡胰高血糖素對肝葡萄糖的動員。迄今為止的結(jié)果令人失望【Diabetes Care 2021; 44: 1433–42】。在超重或肥胖患者和2型糖尿病接受二甲雙胍單藥治療的患者中進行的一項cotadutide (一種具有平衡的GLP1R和GCGR激動劑雙重活性的合成肽)2b期研究顯示，最高劑量的cotadutide 300 mg平均體重減少5.0% (vs. 利拉魯肽1.8 mg的3.3%和安慰劑組0.7%)，HbA1c減少1.2%(vs. 1.2%和0.5%)，39%的受試者HbA1c達到6.5%(< 48 mmol/mol)以下 (vs. 38%和11%);另一種GLP1R和GCGR雙重激動劑(BI456906)已開始用于治療2型糖尿病、肥胖癥和非酒精性脂肪性肝炎患者的2期臨床試驗(NCT04153929，NCT04667377，NCT04771273)。
胰淀素激動劑
與作用時間短且需要每天多次注射的普蘭林肽相反，cagrilintide是一種每周皮下注射的胰淀素類似物，目前正在開發(fā)用于治療肥胖。在一項為期26周的2期研究中，706例無2型糖尿病的患者被隨機分配到cagrilintide 0.3–4.5mg組(5組接受不同劑量；n = 100–102/組)、利拉魯肽3.0 mg (n=99)或安慰劑(n=101)組中，cagrilintide導(dǎo)致進行性、劑量依賴性體重減輕(到第26周尚未穩(wěn)定下來)，且所有劑量組的體重減輕量均大于安慰劑組【Lancet】。此外，cagrilintide在4.5 mg劑量組的體重減輕量大于利拉魯肽3.0 mg組(即10.8% vs. 9.0%)【Ann Intern Med 1993; 119: 722–26】。5%的受試者體重減輕10%以上，18.7%的受試者體重減輕15%以上。胃腸道疾病是最常見的不良事件。在一項劑量探索性1b期研究中，還評估了Cagrilintide與司美格魯肽 2。4mg聯(lián)用的情況。在最大劑量僅4周后，cagrilintide 2.4 mg和司美格魯肽2.4 mg在20周時導(dǎo)致17.1%的體重減輕，相比之下，司美格魯肽2.4mg+安慰劑的體重減輕9.8%【Lancet 2021; 397: 1736–48】。這種減輕幅度增加并未伴有耐受性惡化，表明這兩種互補的作用機制可能可以在固定劑量產(chǎn)品中結(jié)合使用，以實現(xiàn)可能達到20–25%體重減輕的潛在相加性體重減輕。
新治療框架:持續(xù)減重成為2型糖尿?。ǔ跏迹桶榉逝终撸┑闹饕委熌繕?biāo)（之一）
基于對新選擇的期待，是時候考慮將2型糖尿病患者（伴分胖）的治療重點從目前的反應(yīng)性葡萄糖中心治療轉(zhuǎn)移到解決肥胖問題上來了，肥胖是胰島素抵抗的核心驅(qū)動力，也是β細胞功能衰竭的促成因素。
持續(xù)兩位數(shù)的體重減輕可逆轉(zhuǎn)2型糖尿病病理生理學(xué)基礎(chǔ)的證據(jù)與治療目標(biāo)發(fā)生既往轉(zhuǎn)變時預(yù)防心血管事件的證據(jù)處于相似的成熟水平。有專家認(rèn)為，對于相當(dāng)一部分2型糖尿病患者，達到并維持顯著的體重減輕(理想情況下> 15%)應(yīng)重新定位為初始主要治療目標(biāo)。減重的臨床益處是連續(xù)的，但是減重至少15%更有可能中斷2型糖尿病的病程。這一概念得到了DiRECT研究的支持，在該研究中，體重減輕至少15%的受試者達到了最佳2型糖尿病緩解【Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 344–55】。此外，無論采用何種技術(shù)，體重減輕超過15%時，減重手術(shù)的死亡率獲益是明顯的【N Engl J Med 2007; 357: 741–52】。對新型藥物(如司美格魯肽 2.4mg和tirzepatide 15.0 mg)的研究報告稱，超過25%的2型糖尿病患者可輕易地減輕15%的體重，而且這種體重減輕與大多數(shù)患者的血糖控制接近正?；嘘P(guān)【Lancet 2021; 397: 971–84；N Engl J Med 2021; 385: 503–15；Lancet 2021; 398: 583–98；Lancet 2021; 398: 143–55】。
很多專家持有相同的觀點，認(rèn)為2型糖尿病患者減少脂肪組織可能有益，無論起始減少的數(shù)量如何。這一概念與降低2型糖尿病患者低密度脂蛋白膽固醇的基本原理相似，無論起始低密度脂蛋白濃度如何，其優(yōu)勢都是明顯的。以體重為中心的2型糖尿病方法對2型糖尿病主要由胰島素抵抗驅(qū)動的人群的益處最大；因此，這種方法應(yīng)在該亞群中優(yōu)先考慮。然而，在大多數(shù)2型糖尿病患者中，體重減輕可促進血糖控制和心血管風(fēng)險因素的改善，因此，在大多數(shù)患者中，體重減輕應(yīng)繼續(xù)是2型糖尿病和心血管風(fēng)險管理多層面方法的關(guān)鍵部分。將需要監(jiān)測誘導(dǎo)顯著體重減輕的方法，以確保利大于弊(圖3)。
建議主要治療目標(biāo)應(yīng)由主要2型糖尿病表型決定(表3)。需要承認(rèn)，目前的工具不允許在臨床實踐中輕松檢測脂肪組織病理學(xué)，體重指數(shù)并非預(yù)測患者將從顯著減重中獲益的金指標(biāo)。這一挑戰(zhàn)類似于試圖區(qū)分1型和2型糖尿病型時所面臨的挑戰(zhàn)。盡管大多數(shù)患者會有明確的表型，但在一些患者中，分化并不直接，甚至不可能。在改進工具可用之前，建議對于似乎主要β細胞缺陷驅(qū)動型疾病的患者分組，宜主要關(guān)注降低血糖濃度。在2型糖尿病伴已確定動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者中，主要目標(biāo)是降低進一步發(fā)生重大不良心血管事件的風(fēng)險，因此，根據(jù)美國糖尿病協(xié)會、歐洲糖尿病研究協(xié)會和心臟病學(xué)會提出的當(dāng)前治療指南【Diabetes Care 2021; 44 (suppl 1): S125–50.；Eur Heart J 2020; 41: 255–323；Circulation 2019; 140: e596–646】，應(yīng)優(yōu)先使用已知對心血管有益的SGLT2抑制劑或GLP1R激動劑。對于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者或慢性腎病的患者，應(yīng)遵循類似的方法，其中應(yīng)將具有已證實益處的SGLT2抑制劑置于優(yōu)先地位【Arterioscler Thromb Vasc Biol 2020; 40: 506–22】。大多數(shù)其他2型糖尿病患者將具有一種或多種胰島素抵抗特征，與肥胖相關(guān)的糖尿病表型一致(不考慮體重指數(shù))，并可能受益于以體重為中心的治療方法。在肥胖病是2型糖尿病關(guān)鍵機制因素的人群中，顯著特征是存在中心性肥胖、腰圍增大、黑棘皮病、多處皮贅、高血壓、高甘油三酯血癥、非酒精性脂肪性肝病，或(如有)高胰島素血癥的實驗室證據(jù)。在該人群中，提出總體重減輕至少15%的治療目標(biāo)，其目的不僅僅是改善血糖，而是作為破壞2型糖尿病核心病理生理學(xué)的最有效方法，從而長期改變其病程并預(yù)防其相關(guān)代謝并發(fā)癥。因此，在該亞群中，應(yīng)優(yōu)先考慮最有可能促進持續(xù)體重減輕的干預(yù)措施，其次是減少或預(yù)防2型糖尿病心血管并發(fā)癥的藥物治療以及促進血糖控制的其他藥物。如果需要額外的藥物聯(lián)合治療來達到血糖目標(biāo)，則應(yīng)首選體重中性藥物(即不促進體重增加的藥物)。
年輕人或新診斷為2型糖尿病的人更可能被歸入這一亞組患者，其中肥胖病是一個關(guān)鍵的機制特征，然而這種以體重為中心的方法的益處延伸至糖尿病持續(xù)時間更長的人群，因此，即使是長期2型糖尿病者也應(yīng)予以考慮。
需要承認(rèn)的是，沒有隨機研究顯示與標(biāo)準(zhǔn)診治相比，減重對2型糖尿病患者的心血管結(jié)局有好處。然而，越來越多的證據(jù)支持隨著體重減輕大血管和微血管并發(fā)癥減少。一些RCT已在二級分析中報告了這些終點【Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2: 801–09】，高質(zhì)量前瞻性觀察性研究也是如此【N Engl J Med 2017; 377: 1143–55】，如EPIC-Potsdam研究【Diabetologia 2021; 64: 814–25.】，該研究觀察到，體重減輕與2型糖尿病患者微血管并發(fā)癥減少相關(guān)，與基線體重指數(shù)無關(guān)。
正如增加心血管風(fēng)險降低作為2型糖尿病和已確定的心血管或腎臟疾病患者的中心目標(biāo)并不能替代優(yōu)化血糖控制的需要一樣【Lancet 2019; 393: 31–39；Circulation 2019; 139: 2022–31】，重要的是要強調(diào)，新的以體重為中心的目標(biāo)不會排斥血糖控制的平行目標(biāo)，也不會替代其他循證策略來降低2型糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥的風(fēng)險。雖然在大多數(shù)情況下，通過兩位數(shù)減重治療肥胖將改善血糖，但應(yīng)增加進一步的降糖策略，以最大限度地降低微血管風(fēng)險，如果減重未能達到血糖目標(biāo)，可按順序進行，如果有臨床緊迫性，可同時進行。在所有患者中，即使是達到血糖目標(biāo)或糖尿病緩解的患者，微血管和大血管并發(fā)癥的風(fēng)險應(yīng)繼續(xù)根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)進行綜合管理。因此，肥胖癥的治療不是競爭性目標(biāo)，而是現(xiàn)有治療目標(biāo)的補充。然而，將重點轉(zhuǎn)移到將減重作為優(yōu)先事項非常重要，因為這是一種積極主動的方法，可解決2型糖尿病發(fā)病過程中的一個關(guān)鍵驅(qū)動因素，其益處遠遠超過僅降低血糖。
將持續(xù)減重作為主要治療目標(biāo)的實踐考慮事項
在重新定義2型糖尿病患者的治療目標(biāo)時，將重點放在持續(xù)減重上，這是需要考慮的重要因素。
首先，應(yīng)通過更新治療指南來推動該倡議，不僅納入生活方式干預(yù)、藥物治療和減重手術(shù)導(dǎo)致兩位數(shù)體重減輕后2型糖尿病緩解的新證據(jù)，還應(yīng)特別關(guān)注實質(zhì)性持續(xù)體重減輕，將其作為2型糖尿病患者的主要治療目標(biāo)，取代長期以來對血糖控制的單一關(guān)注。
其次，公共和私人支付方應(yīng)該投資于該領(lǐng)域，從長遠來看，通過將昂貴的下游代謝并發(fā)癥降至最低來提高經(jīng)濟價值。在健康經(jīng)濟評估或健康技術(shù)評估期間用于計算效用收益的健康經(jīng)濟模型應(yīng)進行調(diào)整，以將價值分配給10%、15%和20%的體重減輕，因為這些目標(biāo)現(xiàn)在已經(jīng)開始變得更容易獲得（比如藥物）。大幅減重的長期廣泛健康益處應(yīng)能抵消甚至超過有效減重干預(yù)所需的前期投資。
第三，監(jiān)管者和支付方應(yīng)該避免在批準(zhǔn)途徑、藥物報銷以及為肥胖伴2型糖尿病患者提供診治之間武斷的分離孤立二者。這兩種疾病有著錯綜復(fù)雜的聯(lián)系，必須認(rèn)識到，對2型糖尿病患者而言，上游干預(yù)減重是最有效的治療方法。因此，成熟和新興的抗肥胖藥在2型糖尿病患者的管理中有著至關(guān)重要的作用，尤其是對血糖有非體重依賴性益處的患者。眾所周知，慢性疾病，如2型糖尿病、高血壓和高脂血癥，不太可能通過單一藥物治療成功。具有互補作用機制的藥物組合通常比最大單一治療更有效，且具有更少的劑量限制性不良作用。這一概念也應(yīng)適用于肥胖管理，并且已經(jīng)通過幾種可用的組合產(chǎn)品和更多正在開發(fā)的產(chǎn)品得到了證明。
第四，應(yīng)確保公平獲得有效干預(yù)措施，以避免醫(yī)療保健差距擴大。2型糖尿病、肥胖癥及其使人虛弱的并發(fā)癥影響所有社會經(jīng)濟環(huán)境和地區(qū)的人們。盡管肥胖癥及其代謝后果之間的關(guān)系存在民族和種族差異，但所有2型糖尿病伴肥胖癥亞組都可能受益于有效治療。因此，確保這些選擇不僅限于高收入人群至關(guān)重要。
最后，實踐管理應(yīng)重新關(guān)注有效納入體重管理，以治療2型糖尿病患者。醫(yī)務(wù)人員，尤其是日常管理糖尿病的醫(yī)務(wù)人員，應(yīng)接受肥胖管理各方面的培訓(xùn)并具有豐富經(jīng)驗。支持人員應(yīng)接受培訓(xùn)，以支持患者完成減重之旅，且實踐應(yīng)考慮是否需要專業(yè)人員來提供所提議新治療策略的教育部分。由于關(guān)于肥胖和體重調(diào)節(jié)的科學(xué)知識是新的，并且自1994年發(fā)現(xiàn)瘦素以來發(fā)展迅速，許多醫(yī)務(wù)人員可能不熟悉肥胖科學(xué)，甚至不熟悉將肥胖作為一種慢性病對待。2型糖尿病伴肥胖癥者已經(jīng)習(xí)慣于普遍持有的觀點，即這些疾病是由自身引發(fā)的，只需少吃點東西，多做運動就可以進行治療。因此，他們可能不愿意尋求醫(yī)務(wù)人員的幫助，因為他們錯誤地認(rèn)為減重完全是他們自己的責(zé)任，或者他們恐懼因為遇到困難而受到責(zé)備。此外，直到2021年為止，如果不進行減重手術(shù)，減重并保持減重15%或以上是不現(xiàn)實的；因此，許多醫(yī)務(wù)人員和患者可能仍然從治療虛無主義的觀點看待肥胖治療，這將需要隨著治療選擇的進展而更新和新治療方法真正進入臨床，以使顯著的體重減輕成為可實現(xiàn)的目標(biāo)；而這一點在2021年之后將有很大改觀。
當(dāng)前的現(xiàn)狀是，許多2型糖尿病患者可能沒有意愿使用飲食干預(yù)、藥物或手術(shù)來治療肥胖。此外，即使是諸如手術(shù)等干預(yù)措施受到高度追捧，當(dāng)仍然很難擴大規(guī)模，惠及所有可能受益的人。減重手術(shù)的主要貢獻之一是表明，導(dǎo)致大量持久體重減輕的策略可以中斷2型糖尿病的病程，從而推動開發(fā)更有效的非侵入性干預(yù)措施。隨著這些治療方法的普及，患者將有更多的選擇。只有當(dāng)臨床社區(qū)接受大幅減重作為2型糖尿病患者有效治療的循證理念時，才會向他們提供這些替代方案。
結(jié)論
現(xiàn)在正是需要考慮將大幅(即兩位數(shù))減重作為許多2型糖尿病患者治療的主要目標(biāo)的時候；而在一些主要國家或地區(qū)的指南或標(biāo)準(zhǔn)中已經(jīng)開始體現(xiàn)這一點。這種方法將解決2型糖尿病過程的病理生理學(xué)；認(rèn)識到脂肪組織病理學(xué)是肥胖癥、2型糖尿病和心血管疾病的連續(xù)統(tǒng)一體的關(guān)鍵潛在驅(qū)動因素；并獲得遠遠超過血糖的代謝益處。
治療目標(biāo)的這種變化將認(rèn)識到肥胖是一種具有可逆性合并癥的疾病，需要改變臨床診治。
內(nèi)分泌代謝病疾病 @CK醫(yī)學(xué)
內(nèi)分泌代謝病知識架構(gòu) @CK醫(yī)學(xué)
內(nèi)分泌代謝病分級診療 @CK醫(yī)學(xué)
聯(lián)系客服
