副腫瘤性神經(jīng)綜合征（Paraneoplastic Neurologic Syndrome，PNS）是由惡性腫瘤造成其遠隔部位神經(jīng)系統(tǒng)損傷的一組綜合征。PNS臨床表現(xiàn)形式多樣，診治困難，大部分患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀先于原發(fā)腫瘤出現(xiàn)，及早診斷及早治療有利于提高患者的治療效果。2021年，國際專家組在Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm雜志更新了PNS的診斷標準，為臨床診斷提供了新的思路。
臨床表型
研究表明，目前尚無與PNS相關(guān)的特異性神經(jīng)表現(xiàn)，在2021版PNS診斷標準中，專家組將臨床表型分為高風險表型和中風險表型。根據(jù)臨床表型分型，總結(jié)如下。
腫瘤是高風險表型重要的觸發(fā)因素，常提示副腫瘤性病因，因此，可通過識別高風險表型尋找潛在的腫瘤。腫瘤搜索的范圍可能取決于患者的人口統(tǒng)計學特征（年齡、性別）和神經(jīng)元抗體的類型。
高風險表型 1.腦脊髓炎（EM） 根據(jù)2004年P(guān)NS標準的建議，腦脊髓炎僅適用于神經(jīng)系統(tǒng)多個部位出現(xiàn)臨床功能障礙的患者，包括周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累。這些額外的受累區(qū)域應包括在表型描述中，例如，EM伴背根神經(jīng)節(jié)炎或感覺神經(jīng)元?。⊿NN）或EM伴周圍神經(jīng)病。EM與Hu抗體、CV2/CRMP5抗體陽性的小細胞肺癌（SCLC）相關(guān)。 2.邊緣性腦炎(LE) 副腫瘤和非副腫瘤性邊緣性腦炎患者的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)可能無法區(qū)分；一些相關(guān)抗體（GABABR和AMPAR）在50%以上的病例中可表現(xiàn)為副腫瘤性LE。腫瘤神經(jīng)抗體，如Hu和Ma2抗體，幾乎總見于成人患者，并與潛在的腫瘤有關(guān)，而表現(xiàn)為LE的兒童患者中檢測到Hu抗體非常罕見，且常不伴有腫瘤。 3.快速進行性小腦綜合征 在疾病早期多表現(xiàn)為不伴隨小腦萎縮的急性-亞急性小腦退行性病變，患者在不到3個月內(nèi)迅速發(fā)展為雙側(cè)小腦綜合征，日常活動受限。步態(tài)共濟失調(diào)可能是主要的或唯一的起始表現(xiàn)，在病程后期如出現(xiàn)軀干和肢體受累才能將其定義為快速進展性小腦綜合征，在小腦外最常累及的部位多為腦干。孤立性小腦癥狀是Yo（PCA-1）和Tr（DNER）抗體的典型表現(xiàn)。與LE不同，新發(fā)現(xiàn)的副腫瘤性和非副腫瘤性快速進展性小腦綜合征的抗體僅在個別病例或小樣本患者中有報道。 4.眼陣攣-肌陣攣綜合征（OMS） 眼陣攣-肌陣攣綜合征多表現(xiàn)為不自主的、高頻的、混亂多方向的掃視運動不伴有掃視間停頓，以及非節(jié)律性動作性肌陣攣，常累及軀干、四肢及頭部。其他特征包括小腦受累(構(gòu)音障礙和軀干共濟失調(diào))和腦病(從意識混亂到昏迷)。兒童副腫瘤性OMS約占病例的50%，與神經(jīng)母細胞瘤密切相關(guān)，成人副腫瘤性OMS常伴小細胞肺癌（SCLC）或乳腺癌。罹患乳腺癌及副腫瘤性OMS患者多伴隨Ri抗體陽性。相對于非副腫瘤性OMS成人患者，副腫瘤性OMS患者年齡更大，更多出現(xiàn)腦病、且預后不良。在年輕的女性患者中，OMS可與不伴隨神經(jīng)元抗體卵巢畸胎瘤有關(guān)。 5.感覺神經(jīng)?。⊿NN） 由背根神經(jīng)節(jié)的感覺神經(jīng)元受累所致，臨床表現(xiàn)為感覺缺損，當患者有運動功能受損及腦脊液的炎性改變時，應考慮副腫瘤因素。SNN最常見的特異性抗體是Hu抗體，其次是CV2/CRMP5和Amphiphysin抗體。 6.胃腸道假性梗阻 胃腸道假性梗阻臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作的腹痛、腹脹、便秘和/或嘔吐，無機械性梗阻的證據(jù)。通過胃部排空或小腸測壓異常證實診斷。胃腸道假性梗阻是由肌腸神經(jīng)叢功能障礙引起，可伴自主神經(jīng)受累、SNN或EM等其他表現(xiàn)。Hu抗體的檢出提示其來源為副腫瘤性。 7.Lambert-Eaton肌無力綜合征 特征為進行性加重的近端肌無力，常由下肢開始，逐漸累及上肢、遠端肌肉，最后為眼部和球部肌肉。約90%的患者有自主神經(jīng)功能障礙的癥狀，包括口干、勃起功能障礙和便秘，部分患者表現(xiàn)為肌肉反射減退或消失，但可在重復運動或肌肉大力收縮后有所改善。P/Q型電壓門控鈣離子通道（VGCC）抗體可見于90%患者，可以副腫瘤和非副腫瘤形式出現(xiàn)。但SOX-1抗體陽性多與SCLC或跟SCLC相關(guān)的副腫瘤綜合征密切相關(guān)。 |
中風險表型是可伴或不伴腫瘤的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。這些表型的出現(xiàn)應及時考慮PNS，特別是沒有找到其他解釋時，應對患者進行神經(jīng)元特異性抗體檢測。專家小組建議在起病后迅速進展（<3月），或腦脊液、腦/脊髓MRI提示炎癥時，可考慮為“可能的”中風險表型。
中風險表型 1.邊緣性腦炎 如果符合“可能的”自身免疫性腦炎的診斷標準，并檢測到高或中風險抗體，則可將“確診的”LE以外的腦炎視為中風險表型。這尤其適用于不局限于邊緣系統(tǒng)的多灶性或彌漫性受累的病例，如抗mGluR5 (代謝型谷氨酸受體5;與霍奇金淋巴瘤相關(guān))，或抗GABAAR腦炎(γ氨基丁酸A受體；在成人患者中與惡性胸腺瘤相關(guān))。對于18~35歲抗NMDAR腦炎的女性患者，常伴隨卵巢畸胎瘤，出現(xiàn)率在35%~50%之間，大多數(shù)情況為良性。 2.腦干腦炎 腦干腦炎通常表現(xiàn)為眼球活動障礙和球部癥狀(發(fā)音困難、吞咽困難)，有時伴有運動異常或小腦功能障礙，腦干腦炎常與邊緣性腦炎同時存在，且與 Ma2抗體密切相關(guān)，通常伴有潛在的睪丸腫瘤或非小細胞肺癌（NSCLC）。Ma2抗體陽性患者的腦干腦炎可伴有間腦受累，其特征是白天過度嗜睡/發(fā)作性睡病、食欲亢進、體溫過高和內(nèi)分泌異常。球部功能障礙和中樞性低通氣是Hu抗體的特征，而OMS和下頜肌張力障礙常見于Ri抗體。感音神經(jīng)性耳聾常見于KLHL11抗體陽性合并睪丸癌或畸胎瘤的腦干腦炎。 3.Morvan綜合征 Morvan綜合征的定義為周圍神經(jīng)過度興奮伴腦病，其特征為行為改變、幻覺、自主神經(jīng)異常和睡眠障礙，尤其是激動性失眠。Morvan綜合征常與CASPR2抗體及LGI1抗體相關(guān)，伴隨腫瘤為惡性胸腺瘤，常出現(xiàn)肌無力癥狀。值得注意的是，LE和神經(jīng)性肌強直同時出現(xiàn)不等同于Morvan綜合征。 4.孤立性脊髓病變 孤立性脊髓病作為癌癥的一種副腫瘤表現(xiàn)可能有不同的臨床演變，在MRI研究中通常表現(xiàn)為縱向廣泛、對稱、傳導束或灰質(zhì)特異性異常。其主要與乳腺癌和肺癌有關(guān)，與CV2/CRMP5和Amphiphysin抗體有關(guān)。但部分患者可能無神經(jīng)元抗體，在這種情況下，當MRI提示而又沒有其他診斷選擇時，應考慮副腫瘤來源的可能性。 5.僵人綜合征 僵人綜合征(SPS)的特征是疼痛的肌肉痙攣，可以是自發(fā)的或由活動或外部感官刺激觸發(fā)的。副腫瘤性SPS主要與Amphiphysin抗體和乳腺癌有關(guān)。與非副腫瘤SPS(通常與GAD65抗體相關(guān))相比，Amphiphysin相關(guān)副腫瘤SPS患者年齡更大，經(jīng)常累及頸部和上肢。盡管部分GAD65抗體相關(guān)的SPS患者可能合并腫瘤，但除非發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞表達GAD65，否則不應考慮副腫瘤性病因。 6.多神經(jīng)根神經(jīng)病 副腫瘤性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病典型表現(xiàn)為軸索病變，常伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。疼痛、自主神經(jīng)異常和分布（對稱或不對稱）可變。常見自身抗體為CV2/CRMP5、Amphiphysin、PCA-2、MBP1B，常見于SCLC或與Amphiphysin抗體相關(guān)的乳腺癌。在癌癥患者中，符合格林-巴利綜合征或慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病診斷標準的神經(jīng)病變不應被認為是副腫瘤性，除非發(fā)現(xiàn)了高風險抗體。 |
PNS相關(guān)抗體
抗體對指導尋找潛在腫瘤至關(guān)重要。在PNS中，無論最終的致病作用如何，可根據(jù)與腫瘤的相關(guān)性將抗體分為高風險抗體、中風險抗體、低風險抗體，見下表。大多數(shù)高風險抗體針對細胞內(nèi)抗原，目前被認為非直接致病，而僅是PNS優(yōu)良的生物學標志物。中風險抗體指出現(xiàn)率在30%～70%的抗體。低風險抗體指出現(xiàn)率最低（<30%）或不存在。對于沒有抗體的PNS，腫瘤的參與更難以證明，因為其可能是巧合而非致病相關(guān)。不考慮抗體狀態(tài)如何，常見與PNS相關(guān)的腫瘤為SCLC、乳腺癌、卵巢癌、NSCLC和淋巴瘤。
高風險抗體（>70%與腫瘤相關(guān)）
中風險抗體（30%-70%與腫瘤相關(guān)）
低風險抗體（＜30%與腫瘤相關(guān)）
在臨床實踐中，與腫瘤相關(guān)的提示抗體有重要的臨床意義。對于特定表型，例如邊緣性腦炎，抗體的存在可提示合并腫瘤的可能性，并可指導進一步的腫瘤篩查。此外，患者可同時患有2種以上腫瘤，若發(fā)現(xiàn)的腫瘤與臨床疑似表型或抗體類型不一致，應考慮篩查第2種腫瘤。
疑似腫瘤類型的篩查建議 SCLC和惡性胸腺瘤：胸部CT±FDG-PET/CT；對于胸腺瘤，也可行胸部MRI，尤其是在兒童患者中； 乳腺癌：乳腺鉬靶成像（年輕女性和/或乳腺密度增高者可行乳腺超聲[US]）±乳腺MRI；若為陰性則行FDG-PET/CT； 卵巢畸胎瘤：經(jīng)陰道超聲檢查（年輕患者可能無法操作）±盆腔/腹部MRI；如果陰性，則行胸部CT尋找盆腔外畸胎瘤；對未發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤的抗NMDAR腦炎患者不建議行預防性卵巢切除術(shù)；可能僅在有嚴重神經(jīng)系統(tǒng)受累且經(jīng)證實對一線和二線免疫療法無反應的特定患者中考慮（考慮到對免疫療法有反應的初步證據(jù)可能需要2-3個月），仔細權(quán)衡獲益/風險比； 卵巢癌：經(jīng)陰道US±腹部/盆腔MRI或FDG-PET/CT；如果陰性，經(jīng)兩種金標準技術(shù)證實存在抗Yo抗體且神經(jīng)系統(tǒng)表型相符合的絕經(jīng)后婦女，應考慮進行探查性手術(shù)或預防性子宮切除術(shù)和雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)； 睪丸腫瘤：US±盆腔區(qū)域CT；MRI可為CT的替代選擇，尤其是在兒童患者中；<50歲男性伴US顯示微小鈣化且證實存在Ma2抗體及相符合的神經(jīng)系統(tǒng)表型，建議行睪丸切除術(shù)；當睪丸超聲無異常或睪丸活檢發(fā)現(xiàn)腫瘤消退而懷疑腹膜后或縱隔生殖細胞腫瘤時，建議使用FDG-PET/CT； 霍奇金淋巴瘤：全身CT或FDG-PET/CT； 神經(jīng)母細胞瘤：CT±MRI（CT通常更敏感，因為其更容易識別鈣化，但MRI是胸部腫瘤分期的首選）；胸部X片、腹部超聲或代謝檢查缺乏敏感性； 未知腫瘤：如果FDG-PET/CT陰性，則行全身CT檢查； |
當最初的腫瘤篩查為陰性時，對于存在高風險表型伴高風險抗體的患者，應每4-6個月復查一次，連續(xù)2年。但這僅為一般性建議，應根據(jù)危險因素、臨床表型變化和醫(yī)療資源進行個體化調(diào)整。這同樣適用于高風險表型伴中風險抗體的患者，此類患者常有特定的人口學特征（老年人和吸煙），或同時合并高度提示腫瘤的抗體（如Lambert-Eaton綜合征中的P/Q VGCC和SOX1抗體）。 |
PNS相關(guān)抗體檢測建議
抗體檢測的金標準方法包括嚙齒動物腦組織免疫化學/免疫熒光（IHC/IF），以及使用重組蛋白免疫印跡（針對大多數(shù)細胞內(nèi)抗原的抗體）或基于細胞底物的分析（CBA，針對細胞表面或突觸蛋白的抗體）進行檢測。
01
對于神經(jīng)元表面抗原的抗體，推薦同時檢測血清和腦脊液樣本；
02
不加區(qū)分和無重點的檢測增加了假陽性和假陰性結(jié)果的可能；
03
IgG抗體具有診斷意義，IgM或IgA抗體不作為診斷性生物標志物；
04
血清陽性但腦脊液陰性的抗神經(jīng)元表面抗原抗體，應在參考實驗室重新評估，尤其是當患者具有高或中風險表型；
05
確保商業(yè)化免疫印跡試劑盒或CBA陽性結(jié)果經(jīng)腦免疫組織化學確認；這對于僅檢測了血清樣本，抗體滴度低和/或結(jié)果與臨床表型不一致時尤為重要；
06
嚴格評估與患者神經(jīng)系統(tǒng)表型和/或腫瘤不一致的抗體陽性結(jié)果（例如，癲癇發(fā)作的男性患者伴Yo抗體陽性），并尋求另外的專業(yè)檢測；
07
高度懷疑PNS但神經(jīng)抗體陰性的患者，應在實驗室復查血清和腦脊液樣本。理想情況下，所有樣本都應在經(jīng)驗豐富的實驗室中進行檢測。
PNS的診斷標準
PNS的診斷需要合理地排除其他更為常見的病因。PNS的鑒別診斷較廣，包括感染、自身免疫性非副腫瘤性疾病、腫瘤、神經(jīng)退行性疾病和中毒性/代謝性疾病等。綜合考慮患者的臨床表型、是否存在神經(jīng)元抗體以及是否合并腫瘤等情況設計了評分系統(tǒng)（PNS-Care Score），提出了可能的、很可能的和確診的3級PNS診斷標準，見下表。
綜上，2021版PNS診斷標準主要體現(xiàn)下以下方面:（1）增加自2004年以來新的表型及免疫介導的機制;（2）強調(diào)原發(fā)腫瘤與副腫瘤綜合征的因果關(guān)系，而非僅僅為時間上的順序;（3）需要用金標準技術(shù)來證明神經(jīng)元抗體的存在。這3個要素代表了目前PNS標準的核心。 |
未一醫(yī)學檢驗實驗室
副瘤性神經(jīng)綜合征推薦策略
未一醫(yī)學檢驗實驗室作為國內(nèi)率先常規(guī)開展TBA+CBA檢測的第三方醫(yī)學實驗室，一直堅持TBA和多種特異性檢測技術(shù)聯(lián)合應用。對于副腫瘤性神經(jīng)綜合征抗體，未一醫(yī)學采用指南推薦的TBA和免疫印跡法聯(lián)合檢測，兩種方法檢測結(jié)果互相確認，互相補充。免疫印跡法檢測采用德國進口商品化試劑盒，使用創(chuàng)新的免疫印跡技術(shù)，將特異性的多種抗原呈條帶狀包被于膜基質(zhì)上，每一條帶對應一種抗體，不會產(chǎn)生非特異性反應條帶，每個檢測結(jié)果互不干擾，背景清晰，便于判讀，結(jié)果靈敏度高，特異性好，條帶顯色的信號值強度與抗體滴度相關(guān)。TBA檢測，采用猴小腦、猴小腸、猴胰腺多組織基質(zhì)聯(lián)合檢測，幫助鑒別非器官特異性抗體（如抗核抗體等），同時更好地鑒別特異性熒光模式（部分抗體在腦組織中的熒光模式類似，但在其他組織中存在顯著差異，如Hu和Ri），提高了對檢出抗體的判讀特異性，為臨床診斷提供更多佐證及信息，助力精準診療。
TBA可提供全抗原譜，通過特異性熒光模式為發(fā)現(xiàn)未知的神經(jīng)特異性抗體提供有力的工具。但是，不同神經(jīng)抗體的熒光模式紛繁復雜且部分抗體差別細微，熒光模式的判讀準確性尤為關(guān)鍵，決定著神經(jīng)抗體評估的質(zhì)量，因此，TBA實驗須在判讀經(jīng)驗豐富的實驗室開展。未一醫(yī)學熒光判讀人員均經(jīng)過系統(tǒng)的培訓，閱讀大量真實臨床樣本熒光片，在熒光判讀方面積累了豐富的判讀經(jīng)驗，確保報告結(jié)果準確性。
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