RAS
RAS是第一個被發(fā)現(xiàn)的人類腫瘤基因(oncogene)。Harvey和Kirsten等人在60年代分別發(fā)現(xiàn)了類似于RSV的逆轉(zhuǎn)錄病毒攜帶的老鼠腫瘤基因Hras和Kras。1982年,Weinberg等實驗室在人類膀胱癌細胞T24/EJ中也發(fā)現(xiàn)了HRAS,使得RAS成為第一個被發(fā)現(xiàn)的人類腫瘤基因。50多年過去后,RAS基因被發(fā)現(xiàn)是腫瘤中最常見的突變基因之一,30%的腫瘤攜帶RAS變異,如果算上RAS調(diào)控因子和信號通路上下游的變異,幾乎覆蓋所有腫瘤,RAS變異每年造成一百萬以上的病人死亡,無愧是腫瘤基因之王。
KRAS靶點
KRAS基因的全名叫Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog,翻成中文是“Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物”。KRAS基因?qū)儆赗AS基因家族。RAS基因家族當中,還有NRAS(neuroblastoma-RAS)和HRAS(Harvey-RAS)。HRAS、KRAS和NRAS,分別定位在11、12和1號染色體上,都參與細胞內(nèi)的信號傳遞。
圖1:KRAS 信號通路示意圖
KRAS基因負責編碼K-Ras的蛋白,該蛋白是小GTP酶(small GTPase),將GTP分子轉(zhuǎn)換成GDP。K-Ras蛋白如同一個開關(guān):當K-Ras傳遞信號時,其需要與GTP分子進行結(jié)合來進入激活狀態(tài);而當GTP轉(zhuǎn)換成GDP時,K-Ras蛋白便會進入失活狀態(tài),停止傳遞信號。K-Ras蛋白屬于MAPK/ERK信號通路途徑的一個重要部分。K-Ras蛋白可將細胞外的信號傳導至細胞核,這些信號與細胞生長和分裂(增殖)、細胞成熟分化有關(guān)。
KRAS與GDP或GTP的結(jié)合力非常強,它(KRAS)與GTP結(jié)合的親合系數(shù)在Pico Molar(皮摩爾濃度)級。當KRAS與GDP結(jié)合時,沒有激酶活性;而當KRAS與GTP結(jié)合時,有激酶活性。野生型的KRAS與GDP結(jié)合,還是與GTP結(jié)合,受到上游信號調(diào)控。當KRAS基因發(fā)生致病性突變后,KRAS會一直保持與GTP結(jié)合,K-Ras蛋白將處于持續(xù)激活的狀態(tài),并不斷激活下游信號通路(如PI3K,RAF-MEK-ERK(MAPK),RAL-GEF等),進而刺激細胞增殖、遷移,導致腫瘤的形成。
KRAS基因突變占RAS基因突變總數(shù)的85%(NRAS-12%次之,HRAS-3%最少)。在人類癌癥中,KRAS基因突變出現(xiàn)在90%以上的胰腺癌中,40%以上的結(jié)腸癌中,17%的子宮內(nèi)膜癌中,20%以上的肺癌中(大多為NSCLC)。它也會在膽管癌、宮頸癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等癌癥類型中出現(xiàn)。
在KRAS的基因突變中,97%突變是第12號或者第13號氨基酸殘基發(fā)生了突變。其中最主要的是G12D、G12V、G12C、G12A、G13D這五種突變。
KRAS突變靶點藥物研發(fā)進展
1. Sotorasib (AMG510) Amgen
Sotorasib (AMG-510) 是一種有效的,有選擇性的 KRAS G12C 共價抑制劑。Sotorasib 將 KRAS G12C 鎖定在非活躍的 GDP 約束狀態(tài),在這種狀態(tài)下,KRAS處于安全的關(guān)閉狀態(tài),無法結(jié)合到GTP上,實現(xiàn)對KRAS突變不可逆的抑制。2021年5月28日,美國FDA批準了針對KRAS基因突變的首款靶向藥物Lumakras(Sotorasib)上市,代號為AMG510,中文名索托拉西布。AMG510獲批的適應癥:至少經(jīng)過一次系統(tǒng)治療且病情進展的KRAS基因G12C突變陽性非小細胞肺癌。AMG510的上市打破了KRAS 靶點不可成藥的魔咒。
2. Adagrasib(MRTX849) Mirati Therapeutics
Adagrasib(阿達格拉西布,MRTX849)是一款針對KRAS G12C突變體的特異性優(yōu)化口服抑制劑。通過在非活性狀態(tài)下與KRAS G12C不可逆轉(zhuǎn)地選擇性結(jié)合,阻止其發(fā)送細胞生長信號并導致癌細胞死亡。經(jīng)過初步的人體臨床試驗證實,MRTX849在治療攜帶KRAS G12C基因突變的非小細胞肺癌(NSCLC)和結(jié)直腸癌(CRC)及其他實體腫瘤時表現(xiàn)出可喜的安全性和抗癌活性。2021年6月24日,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已授予Adagrasib突破性療法認定,用于治療先前接受過全身治療的攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌(NSCLC)患者。
3. MRTX1133 Mirati Therapeutics
MRTX1133是選擇性和可逆KRAS-G12D抑制劑,可抑制激活和失活狀態(tài)狀態(tài)的KRAS G12D突變體細胞,但不抑制KRAS野生型腫瘤細胞,MRTX1133對KRAS G12D的特異性是野生型KRAS的1000倍以上。該分子目前處于臨床前研究階段,現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示出較好的開發(fā)潛力。
4. BI-2852 Boehringer-Ingelheim
BI-2852是基于藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計的 switch SI/II 口袋的 KRAS 抑制劑,其通過基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計具有納摩爾親和力。BI-2852可阻斷 GEF,GAP 和效應子與 KRAS 的相互作用,抑制下游信號傳導。具有對KRAS 突變細胞抗增殖作用。
5. KRAS G12C抑制劑的聯(lián)合用藥
近期有研究者將AMG 510、MRTX 849與HER2,EGFR, SHP2, PI3K, AKT和MEK等抑制劑分別組合進行聯(lián)合用藥嘗試。發(fā)現(xiàn):MEK抑制劑與AMG510的組合在多種情況下具有協(xié)同作用,MAPK抑制劑與AMG 510聯(lián)用能夠消除可能限制療效或誘發(fā)耐藥性的殘留信號通路;MRTX849和HER2家族抑制劑阿法替尼、CDK4/6抑制劑Palbociclib、SHP2抑制劑RMC-4450以及mTOR通路抑制劑等小分子抑制劑的組合具有良好的前景。
6. 靶向KRAS上下游通路靶點的抑制劑
靶向KRAS信號通路的上游與下游調(diào)控蛋白成為抑制KRAS通路的一個熱門的研究方向。
目前在研發(fā)階段的KRAS上下游通路靶點抑制劑如下圖3所示。
圖3:在研發(fā)階段的KRAS上下游通路靶點抑制劑
KRAS 突變靶點類器官疾病模型
科途醫(yī)學目前已成功構(gòu)建出一批KRAS突變的類器官模型(PDO)及PDOX小鼠模型,并且對模型進行了以下驗證:
模型的組織病理學結(jié)構(gòu)(HE&IHC)
模型的連續(xù)多代次穩(wěn)定擴增和傳代性能
部分類器官體內(nèi)成瘤模型構(gòu)建,PDOX模型
OncoCode Panel(673基因)NGS 檢測
部分KRAS突變類器官模型對AMG510、BI-2852等化合物敏感性檢測
這些KRAS突變的疾病模型覆蓋胰腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、食管癌等高發(fā)瘤種,并包含以下KRAS突變位點:
● KRAS G12C
●KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G12S、KRAS G12R
● KRAS G13D、KRAS G13C
● KRAS V14I
● KRAS D33E
● KRAS T58I
● KRAS Q61H、KRAS Q61L
● KRAS K117N
● KRAS D153V
這些KRAS突變類器官模型可作為KRAS靶點藥物研發(fā)及臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究的工具,為新藥研發(fā)企業(yè)及各大科研院所提供相關(guān)的研發(fā)技術(shù)服務。
KRAS突變類器官疾病模型的驗證數(shù)據(jù)展示(PDO模型和PDOX模型):
圖4:肺癌KO-79094(KRAS G12D突變)和胃癌KO-99213(KRAS G12C突變)類器官模型明場照片
圖5: 胰腺癌KO-43472(KRAS G12D突變)和結(jié)直腸癌KO-83993(KRAS G12A突變)類器官模型HE染色照片
圖6:膽管癌KO-41193(KRAS G12C突變)類器官模型對AMG510的敏感性和肺癌KO-79094(KRAS G12D)類器官模型對BI-2852敏感性檢測
圖7:結(jié)直腸癌KO-42491(KRAS G12S突變)類器官PDOX小鼠體內(nèi)成瘤數(shù)據(jù)
圖8:結(jié)直腸癌KO-42491(KRAS G12S突變)類器官PDOX小鼠體內(nèi)成瘤照片
圖9:胰腺癌KO-31154(KRAS G12V突變)類器官PDOX小鼠模型HE染色照片
KRAS G12C突變類器官模型精選產(chǎn)品列表:
KRAS G12D、G12V、G12A、G12S、G12R突變類器官模型精選產(chǎn)品列表:
KRAS G13C、G13D突變類器官模型精選產(chǎn)品列表:
KRAS 其他突變位點類器官模型精選產(chǎn)品列表:
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