《Journal of Internal Medicine》 雜志2021年10月 3日在線發(fā)表瑞典University of Gothenburg的 Gudmundur Johannsson,和Oskar Ragnarsson撰寫的綜述《患有垂體功能低下的成人生長激素缺乏癥-有什么風(fēng)險，可以通過治療消除嗎？Growth hormone deficiency in adults with hypopituitarism-What are the risks and can they be eliminated by therapy?》（doi: 10.1111/joim.13382.）。
下丘腦-垂體疾病患者在早期回出現(xiàn)生長激素(GH)缺乏，因此在這些患者中很常見。成人生長激素缺乏與并存疾病患病率增加（increased morbidity）、體脂量增加（ increased body fat mass）、腹部肥胖（abdominal obesity）、血脂異常（dyslipidaemia）、運(yùn)動能力下降（reduced exercise capacity）、心功能受損（impaired cardiac function）以及自我報告的健康下降和生活質(zhì)量受損（reduced self-reported well-being and impaired quality of life）有關(guān)。自25年前重組人生長激素作為替代療法問世以來，隨機(jī)對照試驗(yàn)和長期研究以及薈萃分析顯示，接受生長激素治療的成人垂體低下患者的療效有所改善。在成人中，許多與生長激素缺乏相關(guān)的特征得到改善，甚至正常化，而且安全性是令人放心的。增加對下丘腦垂體疾病成人患者GH缺乏的興趣，也有助于確定對預(yù)后有重要影響的其他因素，如替代其他垂體激素缺乏，以及潛在的下丘腦-垂體疾病(最常見的是垂體腫瘤)的管理。在這篇敘述性綜述中，我們總結(jié)了生長激素缺乏對患有垂體功能減退的成人的負(fù)荷，生長激素替代對預(yù)后的影響，以及安全性。。根據(jù)目前的數(shù)據(jù)，生長激素替代應(yīng)被認(rèn)為是成人垂體功能減退癥的常規(guī)治療。
引言
成人垂體功能減退癥是一種復(fù)雜的內(nèi)分泌失調(diào)，其臨床表型取決于垂體前葉激素缺失的程度和數(shù)量。生長激素(GH)是其中一種激素，通常是第一個受影響的患者下丘腦-垂體障礙。兩大事件極大地增加了對成人GH缺乏癥診斷和治療的興趣，即20世紀(jì)80年代重組人GH的可用性，以及兩篇具有開創(chuàng)性的關(guān)于未接受GH替代的成人垂體割能減退的不良結(jié)果的發(fā)表文獻(xiàn)。兩者的死亡率都是背景人群的兩倍，主要是由于心血管疾病。在這項(xiàng)研究工作中，我們回顧了未經(jīng)治療的成人生長激素缺乏的負(fù)荷，以及替代療法如何有助于改善結(jié)果。
GH——歷史的里程碑
Joseph Babinski 和Alfred Fr?hlich在19世紀(jì)初對兩位伴有肥胖和外生殖器未充分發(fā)育的男性第一次描述了垂體功能減退癥（Hypopituitarism was first described at the beginning of the 19th century by Joseph Babinski and Alfred Fr?hlich in two men with obesity and underdeveloped external genitalia）(圖1)。在1920年代,對切除垂體的（hypophysectomized）動物使用垂體前葉的提取物證明有刺激作用,而從尸體垂體提純后的人類GH（生長激素），在20世紀(jì)50年代晚期被證明能增加GH缺乏癥兒童的線性生長。第一例成人GH用藥報告可追溯到1962年，當(dāng)時一名35歲的女性接受了2個月的治療，并有“精力、雄心和健康感增強(qiáng)”的應(yīng)答反應(yīng)（responded with “increased vigour, ambition and sense of well-being” ）。兩年后，Falkheden和Sj?gren說明了生長激素缺乏和生長激素超量對細(xì)胞外液量和腎功能的影響，提示生長激素對成人有重要的生物學(xué)作用。后來證實(shí)，人生長激素是由191個氨基酸組成的單一多肽，有兩個二硫化物橋接（wo disulphide bridges）。在20世紀(jì)80年代中期，重組人生長激素被用于治療成人的生長激素缺乏。
圖1生長激素(GH)歷史里程碑。
正常的GH生理學(xué)
GH的分泌呈脈動性，主要在空腹?fàn)顟B(tài)和夜間睡眠時。生長激素分泌在青春期前后達(dá)到高峰，隨著年齡的增長而下降。絕經(jīng)前女性比男性分泌更多的生長激素，肥胖，特別是腹部肥胖，對生長激素的分泌有很強(qiáng)的負(fù)面影響，這種影響甚至比年齡和性別的影響更大。隨著年齡的增長和肥胖，尚不完全清楚GH分泌減少的機(jī)制，盡管它可能與循環(huán)中游離脂肪酸的增加和循環(huán)中IGF-I的變化有關(guān)。這一生理現(xiàn)象對于疑似生長激素缺乏的成人的診斷非常重要，特別是腹部肥胖的成人，假陽性結(jié)果(將生長激素充足的患者診斷為生長激素缺乏)是常見的，特別是在一些可用的生長激素興奮試驗(yàn)中(表1)。
表1。傾向GH缺乏癥的診斷建議。
生長激素的作用是通過其受體介導(dǎo)的，該受體存在于人體的所有組織中。生長激素還增加了IGF-I的合成和分泌，IGF-I通過內(nèi)分泌或旁分泌作用介導(dǎo)了生長激素的許多作用。生長激素是具有分解脂肪的、蛋白質(zhì)合成代謝的和胰島素拮抗作用的一種有力的代謝激素。在正常生理中，GH在禁食狀態(tài)下通過脂類分解從脂肪儲存中調(diào)動能量，并通過誘導(dǎo)肝臟糖異生來發(fā)揮代謝作用（GH exerts its metabolic action in the fasting state by mobilizing energy from fat stores by lipolysis, and by inducing gluconeogenesis in the liver）。同時也保存了大量的蛋白質(zhì)。因此，在餐后狀態(tài)下，生長激素在許多方面的作用與胰島素相反。GH和IGF-I對大腦、心臟、骨骼、骨骼肌、肝臟和腎臟也有重要影響。因此，在生長激素缺乏和生長激素替代期間，機(jī)體組成、糖代謝、脂防代謝、骨代謝以及腦功能都將預(yù)期會發(fā)生變化。
成人GH缺乏癥的流行病學(xué)
尚不清楚垂體功能減退癥(包括GH缺乏癥)的患病率和發(fā)病率。然而，在西班牙的一項(xiàng)研究中，在1992年，垂體功能減退癥的發(fā)病率為每10萬居民29例，1999年增加到每10萬居民45.5例。年平均發(fā)病率為每10萬人4.2例，并在整個研究中保持穩(wěn)定。在丹麥的一項(xiàng)全國性研究中，1980年至1999年期間，生長激素缺乏癥的年發(fā)病率為(每10萬人)男孩2.6例，女孩1.7例，男性1.9例，女性1.4例。即使在這項(xiàng)研究中，發(fā)病率在研究期間也沒有變化。
何時考慮以及如何診斷成人GH缺乏癥
生長激素缺乏癥是兒童身材矮小的原因之一，自20世紀(jì)50年代末以來，生長激素治療一直是標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)療。今天，生長激素缺乏癥兒童的生長激素替代可導(dǎo)致生長速率正?；驼５淖罱K身高。
許多不同的下丘腦-垂體疾患可導(dǎo)致成人垂體功能減退和GH缺乏。最常見的是良性垂體腫瘤及其治療。生長激素通常是垂體疾病患者，特別是垂體腫瘤患者，或下丘腦-垂體區(qū)域放療后第一個受影響的激素。因此，在垂體功能減退的受試者中，當(dāng)一種或多種垂體前葉激素受到影響時，可能存在GH缺乏。因此，在所有下丘腦-垂體功能障礙的患者和所有某種形式的垂體功能減退的患者中，應(yīng)該懷疑GH缺乏。
兒童期起病的生長激素缺乏癥和生長遲緩?fù)ǔＪ翘匕l(fā)性和孤立的。然而，也確實(shí)存在如遺傳、垂體腫瘤和腦腫瘤及其(手術(shù)和放療)治療等其他原因。由于許多兒童期起病的生長激素缺乏癥患者在成年后可能恢復(fù)正常的生長激素分泌，所有過渡到成人醫(yī)療的患者都應(yīng)該重新評估生長激素缺乏。事實(shí)上，特發(fā)性兒童期生長激素缺乏癥患者發(fā)生慢性生長激素缺乏癥的可能性較低，而結(jié)構(gòu)性病變、遺傳原因和多發(fā)性垂體激素缺乏癥患者發(fā)生慢性生長激素缺乏癥的可能性更大，需要持續(xù)補(bǔ)充生長激素。
創(chuàng)傷性腦部損傷(TBI)一直被認(rèn)為是垂體功能減退的一個被低估和通常未被認(rèn)識的原因，特別是孤立的GH缺乏癥。然而，最近的研究使用了嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)和現(xiàn)代的GH檢測方法，表明創(chuàng)傷性腦部損傷(TBI)后GH缺乏癥并不像之前認(rèn)為的那樣常見。因此，嚴(yán)格的生長激素標(biāo)準(zhǔn)，包括驗(yàn)證性檢測（confirmatory testing），應(yīng)該用于TBI患者，以及其他先天生長激素缺乏可能性低（with a low a priori likelihood of GH deficiency）的隊(duì)列。
診斷GH缺乏癥
由于GH的分泌是脈動性的（pulsatile），并且健康成人和GH缺乏癥成人血清IGF-I濃度有很大的重疊，因此GH缺乏癥的診斷主要依賴于GH興奮試驗(yàn)(表1)。然而，也有不需要驗(yàn)證性試驗(yàn)的例外情況，如遺傳性兒童期發(fā)病的生長激素缺乏癥的患者（patients with inherited childhood-onset GH deficiency），以及低血清IGF-I濃度和多項(xiàng)垂體激素缺乏的患者（patients with low serum IGF-I concentrations and multiple pituitary hormone deficiencies）。
被認(rèn)為對診斷GH缺陷癥具有最高有效性的試驗(yàn)是胰島素耐受性試驗(yàn)（the insulin tolerance test）、精氨酸-GH釋放激素(GHRH)聯(lián)合試驗(yàn)（the combined arginine-GH-releasing hormone (GHRH) test），和胰高血糖素興奮試驗(yàn)（the glucagon-stimulation test）。這些測試應(yīng)該在正確的臨床背景下進(jìn)行，即在有明確下丘腦-垂體疾病和/或有其他垂體激素缺乏的患者中進(jìn)行。胰島素耐受性試驗(yàn)被認(rèn)為是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，其他試驗(yàn)也得到驗(yàn)證（to which the other tests have been validated）。GH缺乏癥的診斷臨界值為3-6.1 μg/L，在<35 - 40歲的)年輕受試者中限值較高（with the higher limit in young subjects (<35–40 years)）。許多其他檢測的局限性在于，生長激素峰值會隨著BMI的增加而減弱（A limitation with many of the other tests is that the GH peak is attenuated by increasing BMI）。因此聯(lián)合精氨酸-生長激素釋放激素（arginine-GHRH）興奮試驗(yàn)的臨界值取決于BMI（the cut-off for the combined arginine-GHRH stimulation test is BMI-dependent）,對于胰高血糖素興奮試驗(yàn)（ glucagon-stimulation test）,已經(jīng)建議超重和肥胖的受試者,尤其是對預(yù)測試有可能的GH缺乏個體（in particular in individuals with a low pre-test probability of having GH deficiency），其臨界值應(yīng)該從3μg / L降低到 1μg / L。
最近，口服促生長激素分泌劑macimoralin被批準(zhǔn)作為生長激素興奮試驗(yàn)劑用于診斷成人的生長激素缺乏癥。Macimoralin耐受性良好，試驗(yàn)性能與胰島素耐受性試驗(yàn)相似，當(dāng)以2.8 μg/L為界限來定義GH缺乏癥時，具有很高的重復(fù)性。本試驗(yàn)可簡化成人GH缺乏癥的診斷程序。然而，對其是否會受到肥胖的影響，還沒有研究過。
未經(jīng)治療的成人生長激素缺乏癥的后果
早在1921年，從垂體前葉中提取的激素就顯示出了促進(jìn)生長的作用，后來當(dāng)這種激素被分離出來并確定其結(jié)構(gòu)時，最知名的臨床作用是促進(jìn)生長，因此被命名為生長激素。(圖2)
圖2 未經(jīng)治療的成人生長激素(GH)缺乏癥的后果和生長激素替代的影響。
大約40年后，開創(chuàng)性研究（seminal studies）中描述了GH的代謝作用，包括誘導(dǎo)胰島素抵抗（the induction of insulin resistance）、節(jié)省蛋白（protein-sparing）和脂類分解（lipolysis）。盡管對垂體功能減退的成人的早期臨床研究表明，未經(jīng)替代的生長激素可能對健康有重要影響，但直到生長激素可用來替代成人生長激素，人們才對成人生長激素缺乏的后果產(chǎn)生了巨大的興趣。在此背景下的其他重要研究是兩個獨(dú)立的研究，顯示未接受GH替代治療的垂體功能低下患者的死亡率高出2倍。
身體成分和心血管特征（Body composition and cardiovascular features）
許多研究已經(jīng)描述了未經(jīng)治療的成人生長激素缺乏癥的臨床特征。這些研究一致表明，身體成分受到影響，其中瘦體重下降（reduced lean body mass），腹部優(yōu)勢體脂肪增加（increased body fat mass ），細(xì)胞外水減少（reduced extra-cellular water）。成人生長激素缺乏癥也與伴有低密度脂蛋白膽固醇升高，高密度脂蛋白膽固醇降低（with increased LDL-cholesterol and reduced HDL-cholesterol concentrations）的血脂異常（dyslipidaemia）有關(guān)。相比于對胰島素敏感的生長激素缺乏癥兒童，生長激素缺乏癥成人有胰島素抵抗，這可能是由腹部脂肪量增加引起的。其他不良心血管特征，如內(nèi)皮功能障礙（endothelial dysfunction）、交感神經(jīng)活動增加（increased sympathetic nervous activity）、外周阻力降低（reduced peripheral resistance）、心輸出量減少（reduced cardiac output）等也在GH缺乏癥患者中有所描述。
骨代謝
生長激素通過刺激成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，提高了骨的重塑率和重塑空間（GH increases the remodelling rate and the remodelling space in bones by stimulating both osteoblasts and osteoclast）。此外，早期動物研究表明，生長激素治療可增加新骨形成（increased new bone formation）。身材矮小和骨成熟延遲(Short stature and delayed bone maturation）是眾所周知的兒童期發(fā)病生長激素缺乏癥的后果。因此，患有兒童期生長激素缺乏癥的成年人骨密度(BMD)的降低可以解釋為，在達(dá)到達(dá)到最終身高高度數(shù)年后才達(dá)到骨量峰值（the peak bone mass is not achieved until several years after the final height has been reached）。雖然比兒童期發(fā)病的患者少得多，在成年期發(fā)病的GH缺乏癥患者中骨密度也降低。此外，一些研究表明生長激素缺乏癥患者骨折的風(fēng)險增加。
生存質(zhì)量和健康（Quality of life and well-being）
患者對生長激素替代感興趣的最常見原因是生長激素缺乏癥患者的總體健康感（general well-being）降低，通常會出現(xiàn)精力減退（reduced energy）、缺乏主動性（lack of initiative），有時還會有社交孤立（sometimes social isolation）。造成這種情況的原因可能有幾個，包括肌肉力量下降和運(yùn)動能力降低（reduced muscle strength and reduced exercise capacity），但也有認(rèn)知能力減退（reduced cognitive performance），這可以用GH和IGF-I對大腦的直接影響來解釋。早期研究表明，與對照組相比，患有兒童期生長激素缺乏癥的成年人更會有社交孤立（more socially isolated），身體活動能力受損（impaired physical mobility），結(jié)婚和持有駕照的可能性更低（less likely to be married, and to have a drivers licence）。事實(shí)上，一般和特定疾病的調(diào)查問卷都表明，患有非替代性生長激素缺乏癥的成年人的生活質(zhì)量(QoL)比健康對照組更差。
要記住大部分有關(guān)成人GH缺乏癥的信息來源于對有不同程度的垂體功能減退患者作病例對照研究，一些臨床特征可能是由于其他垂體前葉激素替代不足或非生理性（non-physiological）替代所致（be caused by the inadequate or non-physiological replacement of other anterior pituitary hormone deficiencies）。繼發(fā)性腎上腺機(jī)能不全患者的生存質(zhì)量受到影響，這比原發(fā)性腎上腺機(jī)能不全患者的生活質(zhì)量更差，并且與較高的糖皮質(zhì)激素劑量有關(guān)。此外，在垂體功能低下患者中感染的致死致殘率顯著增加（morbidity and mortality from infections are markedly increased in patients with hypopituitarism），支持腎上腺機(jī)能不全及其治療對預(yù)后有顯著影響。另一方面，原發(fā)性腎上腺機(jī)能不全患者雖經(jīng)超病理替代劑量治療，但并未出現(xiàn)腹部肥胖（patients with primary adrenal insufficiency do not have abdominal obesity despite supraphysiological replacement doses），提示在這種情況下GH更為重要。對于中樞性甲狀腺功能減退，不適當(dāng)?shù)牡蛣┝?/span>L(左旋）-甲狀腺素替代也可能對心血管危險因素產(chǎn)生不良影響，即較高的BMI、腹部肥胖和較高的總膽固醇和較高的低密度脂蛋白膽固醇（higher BMI, abdominal obesity, and higher total- and LDL-cholesterol）。
GH缺乏和垂體功能減退的潛在原因也對結(jié)果有影響。例如，生長激素缺乏的顱咽管瘤、庫欣病和肢端肥大癥患者的死亡率高于無功能垂體腺瘤患者的。此外，GH缺乏癥患者的生存質(zhì)量通常與腫瘤本身及其治療有關(guān)，例如，經(jīng)顱入路手術(shù)的患者生存質(zhì)量比經(jīng)蝶入路手術(shù)的患者的差。
生長激素替代的作用
第一項(xiàng)針對生長激素缺乏癥成人的隨機(jī)安慰劑對照治療試驗(yàn)是在20世紀(jì)80年代末和90年代進(jìn)行的(圖2)。在生長激素替代過程中一致的發(fā)現(xiàn)是，瘦體質(zhì)量和肌肉質(zhì)量增加（ increased lean body mass and muscle mass），身體總脂肪質(zhì)量減少（reduction in total body fat mass），特別是內(nèi)臟脂肪質(zhì)量（visceral fat mass），以及舒張壓和低密度脂蛋白膽固醇濃度的有益影響。后來，在更大的、有良好對照的試驗(yàn)中反復(fù)顯示了同樣有益的效果，說明GH替代的穩(wěn)健性。
脂質(zhì)和脂蛋白代謝（Lipid and lipoprotein metabolism）
生長激素替代過程中LDL（低密度脂蛋白） -膽固醇和載脂蛋白B（apolipoprotein B）的降低可以通過生長激素直接肝臟效應(yīng)，上調(diào)LDL（低密度脂蛋白）受體的表達(dá)來解釋。生長激素還能刺激外周脂肪的分解和肝臟中VLDL-膽固醇的合成和分泌。因此VLDL-和LDL-膽固醇的周轉(zhuǎn)增加，加之GH對血漿卵磷脂的作用:膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶和脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白活性的影響，可能是某些研究中HDL（高密度脂蛋白）-膽固醇濃度升高的原因。盡管GH替代對脂質(zhì)代謝有廣泛的影響，但甘油三酯的血清凝集不受影響（serum concertation of triglycerides is unaffected）。
肌肉質(zhì)量和功能
GH替代增加肌肉質(zhì)量。然而，尚不清楚其對肌力（muscle strength）的影響。肌力與肌肉橫截面積有關(guān)，然而，個體差別很大，可以用神經(jīng)激活、收縮特性和力傳遞方面的個體差異來解釋（with large individual variations explained by individual differences in neural activation, contractile properties and force transmission）。
細(xì)胞外液量在生長激素替代期間增加，特別是在最初幾周，可能導(dǎo)致肌肉僵硬和關(guān)節(jié)痛（muscle stiffness and arthralgia）。
隨后，生長激素替代后肌肉強(qiáng)度最初可能會下降，但隨后等長肌肌力和等速肌肌力都會增加。此外，在長期的替代過程中，肌力恢復(fù)正常，主要是由于肌肉質(zhì)量的增加，而不是由于肌肉神經(jīng)激活的增加。
運(yùn)動能力（Exercise capacity）
在首次發(fā)表的成人生長激素替代安慰劑對照試驗(yàn)中，運(yùn)動能力顯示增加。事實(shí)上，在大多數(shù)成人GH替代安慰劑對照試驗(yàn)中，這是一致的發(fā)現(xiàn)，表明VO2 max（最大耗氧量）和最大功率輸出（maximum power output）都增加了。其中一個可能的機(jī)制是脂肪分解增加，為心臟和肌肉功能提供能量底物（providing energy substrate for cardiac and muscle function ）。GH還改善內(nèi)皮功能，降低外周阻力，增加心臟輸出（increases cardiac output ），增加肌肉力量（increases muscle strength），這可能有助于提高運(yùn)動能力。生長激素的這些作用也可能解釋了一些患者自我感知的獲益（the self-perceived benefits experienced by the patients）。
生存質(zhì)量和健康感（QoL and well-being）
社會心理（Psychosocial）、情感（emotional）、認(rèn)知（cognitive）和身體功能（physical functioning）是生存質(zhì)量的主要決定因素。生存質(zhì)量受損不僅與總體健康感下降有關(guān)，還可能影響長期并發(fā)癥發(fā)生率，包括心血管疾病風(fēng)險的增加。
一些研究表明，生長激素替代可改善生存質(zhì)量。然而，由于生長激素替代期間的安慰劑效應(yīng)很大（since the placebo effect during GH replacement is large），真正的影響很難估計(jì)（the true effect can be difficult to estimate）。然而，一項(xiàng)獨(dú)特的隨機(jī)、前瞻性、安慰劑對照交叉試驗(yàn)表明，與安慰劑相比，GH替代可改善生存質(zhì)量。有趣的是，親密的家庭成員經(jīng)?？梢宰R別出患者分別在哪個時期接受了安慰劑治療和積極的生長激素治療。事實(shí)上，在臨床評價GH治療效果時，通過近親屬的觀察往往是有幫助的。后來，在一項(xiàng)大型前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究中也有類似改善生存質(zhì)量的發(fā)現(xiàn)，在長期研究中，這種效果似乎是持續(xù)的。
生長激素替代過程中自我感覺的改善（The self-perceived improvement）可能是通過對肌肉質(zhì)量和功能以及對心血管系統(tǒng)的有益影響介導(dǎo)的。也有研究表明，GH替代過程中，腦脊液中GH和IGF-I增加，多巴胺代謝物高香草酸（homovanillic acid ）的濃度降低，β -內(nèi)啡肽增加。有研究表明，與安慰劑相比，GH治療期間認(rèn)知功能得到改善，腹外側(cè)前額葉皮層的激活減少（a decreased activation in the ventrolateral prefrontal cortex），這進(jìn)一步支持了GH治療對大腦的直接作用。事實(shí)上，對大腦的影響可以解釋自我感覺的生存質(zhì)量和健康感的一些積極影響。
骨礦物質(zhì)密度
生長激素替代通過刺激成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞增加骨重塑率。由此可見，GH替代后6 - 12個月，骨密度下降，說明重塑空間先增大，且大于骨礦化程度。然而，在長期的GH替代過程中，骨密度逐漸增加。一個一致的觀察是，女性的骨密度比男性的增加得少?？赡艿脑蚴?/span>GH給藥劑量不足，絕經(jīng)年齡的垂體功能減退的婦女雌激素缺乏減弱了其對GH的反應(yīng)。
兩項(xiàng)大型試驗(yàn)證實(shí)，長期使用GH替代可以降低骨折風(fēng)險。然而，當(dāng)生長激素替代開始時，已經(jīng)患有骨質(zhì)疏松癥的患者，以及兒童期發(fā)病生長激素缺乏的婦女，在長期替代期間骨折的風(fēng)險似乎沒有降低。
在最終身高高度的年輕成人中停止使用生長激素
在患有兒童期嚴(yán)重生長激素缺乏癥的青少年，他們已經(jīng)達(dá)到了最終的身高，停止生長激素替代會導(dǎo)致總脂肪量和腹部脂肪量增加，瘦體重降低，低密度脂蛋白膽固醇增加和高密度脂蛋白膽固醇減少。此外，如果停止GH替代，則無法獲得峰值肌肉質(zhì)量和肌肉力量。由于身材矮小而接受生長激素治療的生長激素分泌充足的患者沒有觀察到同樣的不良變化。同樣，如果兒童期發(fā)病的嚴(yán)重GH缺乏癥患者在達(dá)到最終身高后繼續(xù)進(jìn)行GH替代，則機(jī)體成分保持不變，骨密度繼續(xù)增加。因此，目前的指南建議對已經(jīng)達(dá)到最終身高的年輕人應(yīng)重新評估生長激素狀況，而有持續(xù)生長激素缺乏的患者應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行替代治療。
長期替代生長激素的安全性
對長期生長激素替代的主要擔(dān)憂是基于肢端肥大癥患者的數(shù)據(jù)。肢端肥大癥患者在被發(fā)現(xiàn)和充分治療之前，多年已大大增加生長激素暴露，患心血管疾病的風(fēng)險增加，并可能增加發(fā)生某些惡性腫瘤的風(fēng)險。在許多腫瘤中大量表達(dá)GH和IGF-I受體。因此，由于生長激素和IGF-I都能刺激細(xì)胞增殖并減少細(xì)胞凋亡，因此生長激素治療理論上可能會增加患者發(fā)生新生癌癥和垂體腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險（increase the risk of de-novo cancer, and tumour recurrence in patients with pituitary tumours）。此外，隨著年齡的增長，生長激素替代可能影響增加老年人患癌癥的遺傳風(fēng)險。由于這些原因，生長激素替代已在各種上市后藥物安全性研究、獨(dú)立注冊研究和單中心試驗(yàn)中得到廣泛研究（GH replacement has been studied extensively in various post-marketing pharmacovigilance studies, as well as in independent register studies and single centre trials）。到目前為止，還沒有發(fā)現(xiàn)與長期生長激素替代相關(guān)的重要安全問題。
新生腫瘤和繼發(fā)性腫瘤（De-novo and secondary neoplasia）
在兩個大的獨(dú)立的藥物安全數(shù)據(jù)庫中研究了生長激素替代與生長激素缺乏患者發(fā)生新腫瘤之間的關(guān)系。來自這兩個數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示，與背景人群相比，接受生長激素治療患者的新腫瘤發(fā)生率沒有增加，與未接受生長激素替代的缺乏癥成人相比，新腫瘤發(fā)生率也沒有增加。
許多GH缺乏癥患者，尤其是兒童，其病因是惡性疾病。因此，GH替代期間潛在疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險是否增加已引起關(guān)注。然而，最近的一項(xiàng)薈萃分析顯示，與未治療的兒童相比，生長激素治療期間的復(fù)發(fā)和新腫瘤發(fā)生率均未增加。在成人中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，盡管數(shù)據(jù)不像在兒童中那么可靠。
垂體腫瘤
良性垂體腫瘤是導(dǎo)致成人垂體功能減退和生長激素缺乏的最常見原因之一。遺憾的是，許多患者在垂體手術(shù)后仍有腫瘤殘留，長期生長激素替代是否會增加垂體腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險一直是人們所關(guān)注的問題。然而，一些研究評估接受生長激素治療患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險，并將其與未治療患者的風(fēng)險進(jìn)行了比較，在長達(dá)10年的時間里，垂體腺瘤和顱咽管瘤患者均未發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展與生長激素替代之間的關(guān)聯(lián)。
葡萄糖代謝
生理上，生長激素具有抗胰島素作用，即在禁食時，生長激素通過外周組織釋放游離脂肪酸來調(diào)動能量，而胰島素的作用導(dǎo)致能量在餐后儲存。因此，生長激素替代會導(dǎo)致空腹血糖和胰島素濃度升高。此外，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在開始使用生長激素替代后，糖尿病發(fā)病率首次增加，特別是在有糖尿病風(fēng)險的患者中。然而，在長期治療期間，患糖尿病的風(fēng)險再次降低，甚至可能被降低（may even be reduced）。
死亡率
最近的研究表明，接受GH替代治療的垂體功能減退患者的死亡率低于早期未接受GH替代治療的垂體功能減退患者額外死亡率的2倍（the mortality rate in hypopituitary patients who receive GH replacement is lower than the 2-fold excess mortality that was observed in the early studies in hypopituitary patients without GH replacement）。有趣的是，死亡率的降低在男性中似乎比女性更為明顯。數(shù)據(jù)還表明，與生長激素缺乏但未接受生長激素替代治療的患者相比，接受生長激素替代治療的患者死亡率較低。然而，尚不清楚GH替代與這些觀察結(jié)果之間是否存在因果關(guān)系。然而，長期的生長激素替代應(yīng)該被認(rèn)為是安全的，并且與死亡風(fēng)險的增加無關(guān)。
總而言之，根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，目前的國際指南指出，生長激素替代對生長激素缺乏的成年人是安全的。然而，當(dāng)開始使用生長激素替代時，應(yīng)注意易感患者患糖尿病的風(fēng)險。癌癥篩查和對垂體腫瘤監(jiān)測應(yīng)根據(jù)最佳臨床實(shí)踐，不應(yīng)受到GH替代的影響
如何提高療效和安全性
盡管GH替代療法已用于治療成人GH缺乏癥近40年，但仍有許多挑戰(zhàn)有待解決，包括診斷檢查、治療和隨訪(圖3)。具體挑戰(zhàn)涉及繁瑣的檢測、每日注射的依從性和長期治療的依從性。以及對潛在疾病、垂體功能減退程度、共存疾病評估和患者教育的充分隨訪。
圖3。提高垂體瘤患者生長激素替代的有效性和安全性。
正確診斷患者
最重要的是選擇正確的受試者進(jìn)行生長激素替代。事實(shí)上，只有明確的下丘腦-垂體紊亂的患者才應(yīng)該進(jìn)行檢測，即檢測前很可能患有GH缺乏癥的患者。主要原因是療效和安全性數(shù)據(jù)來自于明確的垂體功能減退患者的隊(duì)列。即使是下丘腦-垂體功能障礙患者，但沒有明顯的垂體功能減退，也應(yīng)進(jìn)行檢測，因?yàn)閱为?dú)生長激素缺乏癥患者的生長激素替代反應(yīng)與多項(xiàng)激素缺乏癥患者相似。生長激素缺乏的后果似乎在兒童期發(fā)病的患者和生長激素缺乏治療時間較長的患者中更為突出。這也可能影響對GH替代的反應(yīng)，但還沒有到達(dá)影響選擇治療對象的程度。
起始和劑量滴定（Initiation and dose titration）
生長激素替代應(yīng)以低劑量(0.1 mg /天)開始，每2 - 8周連續(xù)滴定一次，直到血清IGF-I正常化，或最好達(dá)到正常上限。由于女性，尤其是口服雌激素的女性，對生長激素的敏感性低于男性，因此初始劑量應(yīng)該較高(0.2 - 0.3 mg /天)，劑量滴定步驟應(yīng)該較大，較頻繁。年齡較大的受試者生長激素分泌較年輕受試者低，因此初始劑量應(yīng)較低，劑量滴定步驟較小(0.5 - 0.1 mg)。在每個劑量滴定步驟中，應(yīng)評估體液相關(guān)的副作用，如關(guān)節(jié)痛、肌肉僵硬和外周水腫。此外，由于生長激素誘導(dǎo)胰島素抵抗，應(yīng)監(jiān)測葡萄糖代謝，特別是對糖尿病風(fēng)險增加(肥胖、家族史)的受試者。
激素-激素相互作用
當(dāng)開始生長激素替代時，人們應(yīng)該注意生長激素可能引起的各種激素-激素相互作用。在臨床上，最明顯的相互作用見于口服雌激素的女性，雌激素的高的首次肝臟代謝導(dǎo)致生長激素抵抗和血清IGF-I濃度降低。因此，口服雌激素的女性需要較高的生長激素劑量，以獲得正常的血清IGF-I濃度和足夠的臨床反應(yīng)。在未替代生長激素缺乏癥中，血清游離T4濃度可能錯誤地高。因此，部分中樞性甲狀腺功能減退患者可能有正常的游離T4濃度，錯誤地顯示下丘腦-垂體-甲狀腺功能充足。當(dāng)開始GH替代時，T4向T3的轉(zhuǎn)換增加，可能暴露存在中樞性甲狀腺功能減退。
生長激素還通過降低酶11?羥基類固醇脫氫酶1的活性影響皮質(zhì)醇的前受體代謝（by reducing the activity of the enzyme 11? hydroxysteroid dehydrogenase type 1），該酶可促進(jìn)不活躍的皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化為活躍的皮質(zhì)醇（facilitates the conversion of inactive cortisone to active cortisol）。因此，生長激素替代可能導(dǎo)致非替代性部分腎上腺功能不全或接受極低糖皮質(zhì)激素替代劑量的受試者明顯的腎上腺功能不全（to overt adrenal insufficiency in subjects with non-replaced partial adrenal insufficiency or in subjects receiving very low glucocorticoid replacement doses）。
患者教育
在開始GH替代治療之前，必須評估和討論患者的期望和擔(dān)憂。生長激素的一些效應(yīng)在幾天內(nèi)就會出現(xiàn)，即細(xì)胞外液增加，而其他效應(yīng)，如自我感覺對能量和幸福感的積極影響可能會延遲6至12個月。因此，有些患者在開始GH替代后，首先只會出現(xiàn)與液體潴留（fluid retention ）相關(guān)的關(guān)節(jié)痛、肌肉僵硬和外周水腫等副作用。因此，即將開始GH替代治療的患者應(yīng)該被告知哪些副作用可能會出現(xiàn)，以及為什么需要緩慢的劑量滴定。
在治療的最初幾年，成年人對生長激素替代的依從性很高，但之后顯著下降，特別是在年輕人和兒童期發(fā)病生長激素缺乏的患者中。造成這種情況的原因是多方面的，包括缺乏關(guān)于生長激素治療的有益影響的知識，對長期安全性的擔(dān)憂，以及每天皮下注射生長激素替代的事實(shí)。事實(shí)上，每天的注射是一個障礙，它影響了開始和/或繼續(xù)使用GH替代的意愿。因此，已經(jīng)開發(fā)出了半衰期更長的長效生長激素制劑，允許每周注射而不是每天注射，提供了一種更方便的選擇，可能會改善依從性，從而改善預(yù)后。
許多生長激素缺乏癥患者也有其他垂體激素缺乏癥，包括尿崩癥。所有的病人都應(yīng)該被告知每種替代療法的重要性，可能的相互作用，以及在某些情況下如何反應(yīng)，如并發(fā)疾病。一些患有垂體功能減退癥的患者認(rèn)知功能受損，記憶力和注意力都有困難，這可能會影響他們堅(jiān)持復(fù)雜的內(nèi)分泌替代的能力。特別是對垂體大腺瘤、顱咽管瘤和腦腫瘤患者，在病人教育過程中應(yīng)考慮到這些。
結(jié)論
生長激素缺乏癥是許多下丘腦-垂體疾病的早期事件（early event ），應(yīng)對垂體功能減退的患者和/或下丘腦-垂體區(qū)域有結(jié)構(gòu)性病變的患者加以考慮。由于成人生長激素缺乏的癥狀和體征是非特異性的，大多數(shù)情況下需要通過生長激素興奮試驗(yàn)來確診。生長激素替代治療垂體功能減退的成人是有效和安全的，因此被廣泛使用。在垂體功能減退患者中使用生長激素替代確實(shí)導(dǎo)致了對這些患者的更集中的醫(yī)療，隨后由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)改善了整體醫(yī)療。對明確存在生長激素缺乏的成人進(jìn)行生長激素替代治療應(yīng)被視為垂體功能低下患者常規(guī)治療的一部分。
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