《Cureus》雜志 2020年1月21日在線發(fā)表日本Kida Y和 Mori Y 撰寫的《超過10處的腦轉(zhuǎn)移瘤的放射外科治療。Radiosurgery for Patients with More Than Ten Brain Metastases.》（ doi: 10.7759/cureus.6728.）
【目的】
在本文中，我們報道對10例腦轉(zhuǎn)移瘤患者進(jìn)行伽瑪?shù)斗派渫饪浦委煛１M管目前認(rèn)為多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是全腦放療，但由于潛在的例如認(rèn)知障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥，許多患者不愿接受這種治療。
【病例和方法】
本文回顧了70例伽瑪?shù)斗派渫饪剖中g(shù)治療源自各種原發(fā)癌癥的轉(zhuǎn)移瘤。選擇了幾種不同的治療方案：（1）單次治療；（2）連續(xù)兩次或三次治療；（3）對大腫瘤進(jìn)行分割照射，對小腫瘤進(jìn)行立體定向放射外科治療（SRS）；（4）對全腦放療后復(fù)發(fā)的腫瘤進(jìn)行補救性治療。
【結(jié)果】
盡管伽瑪?shù)斗派渫饪浦委熜枰L的射線束-開啟-時間（beam -on-time,BOT）的照射，并且不可避免地會對整個腦部有溢出（spillage）照射，但所有治療都已完成，并且沒有遇到任何重大困難。
【結(jié)論】
SRS治療或放射治療可能是治療10處以上腦轉(zhuǎn)移瘤患者的治療選擇。但是，非常長的治療時間和對整個大腦的大量溢出照射（spillage irradiation）提出要求（warrant），應(yīng)在放射外科治療之前或之后應(yīng)切除大的轉(zhuǎn)移瘤。
目前治療多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤的選擇是全腦照射。使用立體定向放射外科(SRS)治療后，目前的研究表明，存在少于5處的腦轉(zhuǎn)移瘤與良好的腫瘤控制相關(guān)。此外，幾份報道得出結(jié)論，在腫瘤控制方面，少于10處的腦轉(zhuǎn)移瘤的放射外科治療并不比少于5處的腦轉(zhuǎn)移瘤的放射外科治療差。然而，治療10處以上的腦轉(zhuǎn)移瘤似乎更加困難和具有挑戰(zhàn)性。例如，轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)目可能在在計劃的放射外科治療之前的等待期間內(nèi)可能會顯著增加。因為腫瘤大小和位置的不同，均常采用SRS治療和立體定向放射治療(SRT)。在其他情況下，全腦放射治療(WBRT)后腫瘤可能復(fù)發(fā)，或患者強烈拒絕WBRT治療。因此，需要對這些不同的情況和并發(fā)癥作出適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)。在這里，我們報告和比較了10多處腦轉(zhuǎn)移瘤的治療方法以及不同的治療間隔。最后，我們想討論一下如何進(jìn)行SRT或者SRS治療，并與其他治療方法相結(jié)合以幫助管理這樣的困難情況。
自2016年5月在日本名古屋Ookuma醫(yī)院安裝伽瑪?shù)堆b置以來，我們已經(jīng)治療了70例有超過10處的腦轉(zhuǎn)移瘤的患者；我們的發(fā)現(xiàn)在目前的研究中加以報告。在這些患者中，一些患者在接受WBRT治療后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤復(fù)發(fā)，一些患者拒絕接受WBRT治療，另一些患者出現(xiàn)幾個大的腦轉(zhuǎn)移瘤，伴有多個較小的轉(zhuǎn)移灶。其中許多患者接受了單次伽瑪?shù)斗派渫饪漂?，或在不到兩周的時間間隔內(nèi)連續(xù)進(jìn)行兩到三次分階段立體定向放射治療(表1)。
表1:本研究所用的照射方法詳細(xì)情況
1. 多個小轉(zhuǎn)移瘤在單次療程中治療
2. 多發(fā)性小的或數(shù)目多的腫瘤在2 - 3天內(nèi)連續(xù)治療
3.多個腫瘤，包括幾個或少數(shù)平均直徑超過30毫米的較大的腫瘤，采用間隔兩周的分期放療進(jìn)行治療。同時，較小的腫瘤用SRS治療
4. 即使在全腦照射后，轉(zhuǎn)移性腫瘤也可能再次出現(xiàn)。在這種情況下，只有生長中的腫瘤才使用SRS治療
SRS:立體定向放射外科治療
表1:本研究中所用照射方法的詳細(xì)情況
其中男性31例，女性39例，年齡從24歲到89歲，平均年齡64.8歲。許多轉(zhuǎn)移瘤來自肺癌(50例)，其次是乳腺癌(9例)和其他癌癥(11例)。一些患者在立體定向放射治療之前或之后接受了WBRT。在這種情況下，需要考慮到額外的輻射劑量積累。隨訪時間1 -32個月，平均7.7個月。各組的腫瘤病理、適應(yīng)證等特點見表2。
表2:參與本研究的患者的特征
在腫瘤控制和新出現(xiàn)轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)目方面進(jìn)行了隨訪研究。仔細(xì)檢查記錄和比較放射性損傷的數(shù)據(jù)。在本研究中，我們比較了四組的結(jié)果。記錄腫瘤治療次數(shù)和治療時間。射線束-開啟-時間(BOT)是指患者必須在伽瑪?shù)堆b置下停留的時間。在研究期間，本研究所伽瑪?shù)兜膭┝柯史秶鸀槊糠昼?.3 - 2.3戈瑞。所有數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)分析均使用SAS統(tǒng)計軟件包JMP 9.02進(jìn)行。采用Studentde t檢驗研究四組間的統(tǒng)計學(xué)差異。p值<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。由于隨訪時間短，因此未對總體生存率進(jìn)行研究。我們的主要目的是探討如何處理超過10處的多發(fā)性轉(zhuǎn)移瘤，以及患者對手術(shù)的反應(yīng)。
對于小腫瘤，選擇并給予16-20Gy的邊緣劑量。10-12Gy之間的邊緣劑量用于兩階段治療，相當(dāng)于單次治療15-17Gy。一般來說，對微小的轉(zhuǎn)移灶的腫瘤控制已經(jīng)足夠，不需要進(jìn)一步治療(圖1)。但是，經(jīng)常遇到新的需要進(jìn)一步治療的轉(zhuǎn)移灶。在A、B和C組中，在某些情況下需要WBRT治療或額外的SRS治療。一般來說，第二次治療的腫瘤數(shù)目較少。BOT的范圍從第一次SRS治療時的160到185分鐘，減少到第二次治療時低于150分鐘，第三次治療時的147分鐘。除了C組的分階段治療，第二次治療也是如此(圖2)。
圖1:A組治療方法的圖像，
藍(lán)色標(biāo)記為第一次治療的腫瘤部位;黃色標(biāo)記表示第二次治療的腫瘤。
圖2:四個治療組的溢出情況
在C組中記錄到，在大腫瘤的分階段治療中，BOT時間最長(min)，溢出量最大(Gy)，能量的量最大(焦耳Joule)(表3)。
表3:各治療組腫瘤數(shù)目、照射時間、溢出量、能量
相反，A組和D組的全腦溢出(spillage)平均劑量較低。盡管照射時間較長，但患者能夠耐受整個治療過程。第一次處理時的BOT和溢出量如下圖(圖3)。分階段處理后，C組的平均溢出量明顯大于其他各組(p: <0.05)。
圖3:C組分階段治療(首個階段的放射外科治療)的圖像
C組的溢出量和能量明顯大于A組和D組的溢出量(p: <0.05)。隨訪時間還不夠長，總體生存數(shù)據(jù)尚不清楚。然而，除了在D組有認(rèn)知障礙,到目前為止還沒有遇到嚴(yán)重的副作用。對大的腫瘤的腫瘤控制有時是不充分的,導(dǎo)致在C組有許多神經(jīng)系統(tǒng)死亡發(fā)生。在C組的第一次治療中,幾個大的腫瘤試用分階段治療的方法,以兩周的間隔分階段。同時，我們對幾個小腫瘤進(jìn)行SRS治療(圖3)。第一次SRS治療后，腫瘤明顯縮小。這一次，我們又對幾個小腫瘤進(jìn)行SRS治療(圖4)，1個月后腫瘤得到了很好的控制，但幾個月后又出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)的惡化(圖5)。
圖4:C組分階段治療后的圖像（第二階段放射外科治療）
藍(lán)線顯示第一階段的腫瘤邊緣。紅線表示第二階段治療時的腫瘤邊緣。黃線為單次放射外科治療的腫瘤邊緣。大的腫瘤在第一階段治療后縮小明顯。
在一些情況下需要后續(xù)進(jìn)行全腦放療（WBRT）。全腦放療（WBRT）后復(fù)發(fā)的腫瘤在接受附加的放射治療后表現(xiàn)出良好的反應(yīng)。
圖5:C組第二階段治療1個月后的圖像。
目前，SRS和SRT治療被認(rèn)為是腦轉(zhuǎn)移瘤的關(guān)鍵治療方法。一些少于5或10處腦轉(zhuǎn)移瘤患者已經(jīng)成功地接受放射外科治療。目前，全腦放療（WBRT）被用于10處或多處轉(zhuǎn)移的病例。然而，由于存在認(rèn)知障礙的風(fēng)險或部分患者的一般情況不佳，實施WBRT往往存在困難。事實上，許多患者不喜歡或拒絕全腦放療（WBRT）。SRS治療或分階段治療已被用于如原發(fā)癌的多樣性、位置和狀況以及腫瘤在其他器官的擴散或轉(zhuǎn)移等各種不同的情況。超過10處的腦轉(zhuǎn)移瘤患者比少于10處的轉(zhuǎn)移瘤患者面臨更多的困難。在臨床過程中會出現(xiàn)大量轉(zhuǎn)移或播散。由于腫瘤的多樣性，立體定向放射治療所需的時間可能要足夠長。溢出的總劑量，或溢出到整個大腦的能量，是不容忽視的嚴(yán)重問題之一。
在這篇文章中，我們回顧了治療超過10例腦轉(zhuǎn)移瘤個體的一些策略。對于多發(fā)性小轉(zhuǎn)移灶的治療，可以選擇單次或連續(xù)治療。連續(xù)治療需要較長的治療時間。但腫瘤的控制往往是可以實現(xiàn)的。進(jìn)一步治療新出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移病灶往往是必要的。當(dāng)一個或幾個大轉(zhuǎn)移瘤伴有多個小腫瘤時，分階段治療，間隔兩周似乎足夠了，但需要很長時間才能完成治療，同時伴有明顯增加的溢出。相反，對于WBRT治療后復(fù)發(fā)的腫瘤，我們只治療生長中的腫瘤。然而，根據(jù)我們的經(jīng)驗，在不引起周圍腦組織晚期并發(fā)癥的情況下，控制復(fù)發(fā)性腫瘤并不困難。當(dāng)有大腦瘤受累并分階段治療時，可能會發(fā)生大量的溢出能量;這種情況通常也需要較長的治療時間。因此，可以考慮在放療前或放療后手術(shù)切除大型腫瘤。幾位研究人員提到，對于新診斷的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，單獨使用SRS治療或使用SRS + WBRT治療可獲得相似的總體生存結(jié)果。因此，增加WBRT并不一定能提高總生存率或降低平均總治療成本。這表明，放射外科治療不僅在腫瘤控制方面，而且在成本效益方面可能是有用的。一些研究也提出了使用大分割或分階段方法的治療策略的假設(shè)。
對于超過10處的腦轉(zhuǎn)移瘤的治療，已經(jīng)考慮并提出了各種治療策略。除了單次治療外，還可以選擇連續(xù)治療或分階段治療。在WBRT治療后復(fù)發(fā)的腫瘤中，只有生長中的腫瘤需要SRS治療。雖然對復(fù)發(fā)性腫瘤的治療時間較長，且放射溢出到整個腦部的情況也有所增加，但10處以上的腦轉(zhuǎn)移患者仍能耐受放射外科治療，且無嚴(yán)重并發(fā)癥。除了WBRT外，SRT和SRS治療均可治療多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移。當(dāng)少數(shù)大的腫瘤受累時，必須考慮在放射外科治療之前或之后進(jìn)行手術(shù)切除。
