越來越多的危重病人免疫功能低下。急性低氧性呼吸衰竭（ARF）主要是由于肺部感染，是ICU入院的主要原因。確定ARF的病因增加了生存的機(jī)會(huì)，但可能是非常具有挑戰(zhàn)性的，因?yàn)闈撛诘募膊?、治療和感染結(jié)合在一起形成了復(fù)雜的臨床圖像。另外，可能有不止一種傳染原，并且肺部表現(xiàn)可能與傳染性和非傳染性感染有關(guān)。臨床或微生物學(xué)證明的細(xì)菌性肺炎占免疫功能低下患者ARF病例的三分之一。建議盡早進(jìn)行抗生素治療，但將引起病原體識別的機(jī)會(huì)降低到約50％。病毒是嚴(yán)重呼吸道感染的第二大最常見原因。呼吸道樣本中病毒的陽性測試未必表明該病毒在當(dāng)前的急性疾病中的作用。侵襲性真菌感染（曲霉菌，毛霉菌和布氏肺孢子菌（Pneumocystis jirovecii）約占嚴(yán)重呼吸道感染的15％，而寄生蟲很少在免疫功能低下的患者中引起嚴(yán)重的急性感染。
近年來，免疫系統(tǒng)低下的重癥患者的比例已上升至所有ICU入院人數(shù)的約三分之一。免疫功能低下的患者包括接受長期（> 3個(gè)月）或大劑量（>0.5 mg / kg /天）類固醇或其他免疫抑制劑的患者，實(shí)體器官移植患者，最近5年內(nèi)需要化療的實(shí)體瘤患者或自診斷和接受治療以來的任何時(shí)間都患有血液系統(tǒng)惡性腫瘤，以及原發(fā)性免疫缺陷患者。導(dǎo)致這一趨勢的因素包括癌癥治療的積極性和持續(xù)時(shí)間的增加，更多地使用器官和造血細(xì)胞移植，并引入用于治療誘導(dǎo)特異性免疫缺陷的類固醇保護(hù)劑的自身免疫性疾病和自身炎癥性疾病。因此，現(xiàn)在預(yù)期許多患者會(huì)因免疫缺陷而存活很多年，從而使他們有遭受嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)。
嚴(yán)重的呼吸道感染是免疫受損患者的重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）入院的主要原因，這些患者有發(fā)生低氧血癥的急性呼吸衰竭（ARF）和膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)。必須在進(jìn)行廣泛調(diào)查以確定肺部受累的原因的同時(shí)，實(shí)施支持生命的干預(yù)措施。無法確定ARF的病因與死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。此外，識別病原體對于免疫受損患者的抗菌管理至關(guān)重要。然而，病因?qū)W診斷極具挑戰(zhàn)性，因?yàn)楦腥镜挠绊懪c潛在疾病和治療的影響相結(jié)合，從而產(chǎn)生了極其復(fù)雜的臨床圖像。此外，有些患者并發(fā)感染多于一種，而另一些患者則具有類似感染的非傳染性ARF原因。此外，纖維支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗（FOB/ BAL）通常用于診斷，但可能導(dǎo)致低氧血癥患者進(jìn)一步呼吸惡化。具有高靈敏度和特異性的非侵入性診斷測試的發(fā)展（例如，在血液，血漿，痰，尿，或鼻拭子）已經(jīng)消除了FOB/BAL需要在一些患者中。這些非侵入性測試的實(shí)用性正在評估中，有望為臨床醫(yī)生提供其他工具來診斷這些復(fù)雜的患者。
一般注意事項(xiàng)
免疫功能低下的患者中的ARF可能是由于一種以上的病毒，細(xì)菌，真菌或寄生蟲感染引起的。此外，非感染性因素可能會(huì)引起ARF，應(yīng)常規(guī)檢查。
現(xiàn)有的危重免疫功能低下患者的肺部疾病治療指南強(qiáng)調(diào)了獲得有效診斷樣品的重要性。但是，通常在收集樣品之前立即開始抗菌治療。結(jié)果，僅在約一半的細(xì)菌性肺炎患者中發(fā)現(xiàn)了致病性病原體。在這些情況下，對臨床，實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)研究結(jié)果的詳細(xì)分析可以提供有價(jià)值的診斷方向。然而，細(xì)菌性肺炎的發(fā)生頻率可能被低估了，因?yàn)樵S多病例是非典型的，因此逃脫了識別。另一方面，非感染性肺部異?？赡鼙诲e(cuò)誤診斷為臨床記錄的感染。
表中顯示的基本規(guī)則 1個(gè)為確定肺浸潤的原因和選擇適當(dāng)?shù)脑\斷策略提供有用的指導(dǎo)。對于免疫功能低下的ARF患者，病原學(xué)評估的第一步是臨床評估。我們主張使用助記符DIRECT（表2）基于呼吸道癥狀發(fā)作后的天數(shù)，免疫缺陷的類型（圖 1），X線模式，評估臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，臨床發(fā)現(xiàn)以及高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描（HRCT）發(fā)現(xiàn)（圖 2）。這些變量中的大多數(shù)都可以在床邊輕松評估，并且它們的分析通常將可能的病因?qū)W數(shù)量限制為兩個(gè)或三個(gè)。應(yīng)根據(jù)需要進(jìn)行其他侵入性和非侵入性檢查。診斷策略應(yīng)針對要尋找的疾病的預(yù)測概率進(jìn)行調(diào)整，以控制診斷結(jié)果。重要的是，F(xiàn)OB/BAL的適應(yīng)癥正在發(fā)生變化，以避免使患者暴露于潛在的不良事件中（表 1）。當(dāng)FOB/BAL被認(rèn)為是強(qiáng)制性的時(shí)，應(yīng)在最佳監(jiān)測下進(jìn)行，并且應(yīng)使用高流量氧療糾正低氧血癥。應(yīng)該仔細(xì)評估插管的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樗c更高的死亡率有關(guān)。引入無創(chuàng)檢測，尤其是基于下一代測序（NGS），轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的檢測，可能會(huì)減少對FOB/ BAL的需求。然而，需要更新的研究來確定其對低氧ARF的危重免疫功能低下患者的確切診斷率。BAL的診斷性能應(yīng)報(bào)告在特定病例的特異性表現(xiàn)（在器官移植受者中出現(xiàn)ARF伴有雙側(cè)毛玻璃樣混濁，而在發(fā)熱性ARF的中性粒細(xì)胞減少癥患者中肺泡實(shí)變不明確），或在特定的ARF病因中（相對于細(xì)菌感染）侵襲性真菌感染），或懷疑患者具有傳染性或非傳染性來源的ARF（即與藥物相關(guān)的肺毒性，潛在疾病引起的肺浸潤等）。
細(xì)菌性肺炎
細(xì)菌性肺炎約占癌癥患者ICU入院的30％。取決于免疫抑制的類型，發(fā)病率從5％緩解誘導(dǎo)化療急性白血病化療后肺癌至30％后變化。發(fā)病率腎移植后是肺移植后30％，心臟或肝臟移植后10％和5％。脾切除術(shù)也增加了發(fā)生肺炎的相對風(fēng)險(xiǎn)，尤其是包囊細(xì)菌。脾切除術(shù)后的患者應(yīng)接種肺炎球菌，腦膜炎球菌和流感嗜血桿菌疫苗。
所有類型的免疫抑制都是經(jīng)典細(xì)菌性肺炎的危險(xiǎn)因素，住院社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的五分之一患者的免疫功能低下。長期類固醇治療（≥10mg/d的潑尼松當(dāng)量，≥3個(gè)月）是免疫抑制的主要原因。中性粒細(xì)胞減少癥還伴有更高的細(xì)菌性肺炎風(fēng)險(xiǎn)，特別是在深度和長期（中性粒細(xì)胞<100 / μL，持續(xù)7天以上）時(shí)。重癥肺炎的危重癌癥患者中約有10％患有中性粒細(xì)胞減少癥。淋巴細(xì)胞減少癥也與肺炎風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。體液免疫抑制和低球蛋白血癥是細(xì)菌性肺炎的危險(xiǎn)因素，尤其是肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌。除免疫抑制外，患者可能還有與細(xì)菌性肺炎和假單胞菌肺炎相關(guān)的其他因素，例如結(jié)構(gòu)性肺病[慢性阻塞性肺?。–OPD）或支氣管擴(kuò)張]，糖尿病，吸煙和酗酒。
據(jù)報(bào)道，由于諾卡氏菌，奈瑟氏球菌，紅球菌和Q發(fā)熱引起的肺炎的特定危險(xiǎn)因素（伯氏柯氏桿菌）。Nocardiosis與血液系統(tǒng)和實(shí)體惡性腫瘤，大劑量類固醇療法和TNFα拮抗劑療法相關(guān)。腦膜炎奈瑟氏菌感染的危險(xiǎn)因素是鼻咽運(yùn)輸和補(bǔ)體缺乏。造血干細(xì)胞或?qū)嶓w器官的受體中已有紅球菌性肺炎的報(bào)道。軍團(tuán)菌已在癌癥患者以及接受全身性糖皮質(zhì)激素或生物療法的患者中得到描述。
出現(xiàn)非特異性癥狀（例如咳嗽，呼吸困難，發(fā)燒，痰液產(chǎn)生和胸膜炎）的患者應(yīng)考慮細(xì)菌性肺炎。但是，免疫缺陷患者的癥狀通常會(huì)變鈍。膿毒癥性休克和/或急性呼吸窘迫綜合征可能并發(fā)細(xì)菌性肺炎。胸部X光片和HRCT的發(fā)現(xiàn)并不明確，包括大葉實(shí)變，肺泡或間質(zhì)浸潤，空洞和/或胸腔積液。肺外表現(xiàn)提示感染軍團(tuán)菌或諾卡氏菌。諾卡氏菌可以傳播到血液，皮膚，骨骼，關(guān)節(jié)，視網(wǎng)膜，心臟和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
肺炎鏈球菌，肺炎克雷伯菌和嗜血桿菌屬是最常見的致病性病原體。應(yīng)考慮假單胞菌屬，腸道革蘭氏陰性桿菌，嗜麥芽窄食單胞菌和耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌。多藥耐藥（MDR）病原體在免疫功能低下的患者中更為常見。在一項(xiàng)研究中，他們引起了與呼吸機(jī)相關(guān)的下呼吸道感染的72％。支原體，軍團(tuán)菌和衣原體的數(shù)據(jù)稀少此種群中的物種。
細(xì)菌性肺炎的常規(guī)非侵入性檢查包括痰液采樣，血液培養(yǎng)和尿液抗原檢測。痰革蘭氏染色很少提供信息，并且痰細(xì)菌培養(yǎng)物的產(chǎn)量較低，盡管可以通過最佳采樣和不使用先前的抗生素治療來提高。氣管內(nèi)抽吸物更有可能再現(xiàn)病原性微生物，并且在插管后立即恢復(fù)的微生物不可能僅反映定植。在惡性腫瘤和ARF患者中，一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)報(bào)告說，僅采用無創(chuàng)檢測（包括痰液采樣）的策略并不遜于FOB/BAL。在接受CAP的患者中，尿抗原檢測對肺炎鏈球菌敏感度為61％，特異性為39％，而嗜肺乳桿菌的相應(yīng)值為63％和35％。也有入院CAP血培養(yǎng)5-14％，盡管當(dāng)肺部受累程度重更高的收益率已經(jīng)被報(bào)道。據(jù)報(bào)道，通過呼吸道樣本上的聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）進(jìn)行細(xì)菌鑒定可提供高達(dá)81％的敏感性，并可能優(yōu)于CAP患者的標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)，尤其是先前使用抗生素的患者。胸水培養(yǎng)的診斷率約為35％，但使用血液培養(yǎng)瓶可達(dá)到60％。
諾卡氏菌病的診斷需要特定的培養(yǎng)基和PCR。根據(jù)血液和腦脊液培養(yǎng)診斷出腦膜炎奈瑟氏菌感染。紅球菌在普通培養(yǎng)基上很容易生長。血清學(xué)檢查是診斷Q熱的基石。
實(shí)時(shí)PCR（RT-PCR）產(chǎn)生定量信息，可以幫助區(qū)分定植和感染。PCR可用于檢測抗性基因，從而指導(dǎo)最初的抗生素治療。正在開發(fā)諸如NGS之類的新工具來鑒定呼吸道樣本中的細(xì)菌，真菌和病毒，并可能改善對伴隨感染的診斷。實(shí)時(shí)宏基因組學(xué)還有望快速鑒定引起細(xì)菌性肺炎的病原體。
肺炎的初步經(jīng)驗(yàn)治療應(yīng)遵循臨床實(shí)踐指南和局部耐藥模式。免疫受損患者的嚴(yán)重肺炎仍然經(jīng)常致命。在一項(xiàng)針對癌癥患者的研究中，其中75％患有感染性休克，醫(yī)院死亡率為64.9％。
分枝桿菌性肺炎
HIV，糖尿病，癌癥或?qū)嶓w器官移植（SOT）等免疫功能低下的患者以及接受全身性類固醇或TNFα拮抗劑治療的患者，活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。
與CAP相比，分枝桿菌感染的癥狀更加隱蔽，包括持續(xù)咳嗽，淋巴結(jié)病，發(fā)燒，盜汗和體重減輕。免疫功能低下的患者可能只有一種或幾種輕度癥狀，例如持續(xù)發(fā)燒，即使這種微生物在肺外的傳播很普遍。HRCT的發(fā)現(xiàn)包括粟粒狀結(jié)節(jié)，空洞，小葉中心芽結(jié)節(jié)結(jié)節(jié)，合并，縱隔淋巴結(jié)腫大和胸腔積液。空洞和小葉中心芽狀結(jié)節(jié)通常位于上葉。
肺結(jié)核的診斷基于對痰標(biāo)本（涂片和培養(yǎng)物）或單個(gè)FOB標(biāo)本的抗酸桿菌的證實(shí)。培養(yǎng)需要使用Lowenstein–Jensen培養(yǎng)基，并且應(yīng)對第一個(gè)樣品進(jìn)行PCR檢測。假陰性培養(yǎng)很普遍。據(jù)報(bào)道，對痰液進(jìn)行的PCR檢測具有89％的敏感性和99％的特異性，在痰涂片檢查結(jié)果陰性的患者中，其對應(yīng)的檢測值分別為67％和99％。在HIV陰性的患者中，PCR可能比在HIV陽性的免疫功能低下的患者低。腺苷脫氨酶和IFN-γ是結(jié)核病的標(biāo)志物，可以在胸膜液中測量。干擾素-γ釋放試驗(yàn)（IGRA）和結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)（TST）用于檢測潛伏性結(jié)核。必須聯(lián)合使用結(jié)核病藥物。有建議表明，類固醇療法可能會(huì)降低結(jié)核病和ARF的重癥患者的死亡率，盡管還需要進(jìn)一步的數(shù)據(jù)。結(jié)核病和ARF患者的死亡率為50％至70％。
非結(jié)核分枝桿菌（NTM）種類是結(jié)核分枝桿菌和麻風(fēng)分枝桿菌以外的分枝桿菌。NTM通常是環(huán)境中普遍存在的自由生存生物。迄今為止，已經(jīng)鑒定出200種NTM物種。NTM引起的人類疾病分為四種臨床綜合征：慢性肺部疾病，淋巴結(jié)炎，皮膚病和傳播性疾病。傳播疾病的危險(xiǎn)因素與結(jié)核病相似，包括HIV感染，類固醇，TNFα拮抗劑，糖尿病，癌癥和SOT?；颊叱霈F(xiàn)咳嗽，乏力，不適，虛弱，呼吸困難，胸部不適，并偶爾咯血。在播散性疾病中發(fā)現(xiàn)的肺外表現(xiàn)包括關(guān)節(jié)炎，腱鞘炎，皮膚病變和胃腸道表現(xiàn)。發(fā)燒和體重減輕比結(jié)核患者少見。由于NTM存在于環(huán)境中，因此它們在非無菌呼吸標(biāo)本中的存在并不一定表明其在引起肺部疾病中的作用。美國胸科學(xué)會(huì)（ATS）/美國傳染病學(xué)會(huì)（IDSA）對NTM肺部疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：合適的射線照相結(jié)果；兩種痰培養(yǎng)陽性或一種BAL陽性樣品或其他NTM證據(jù)，例如具有兼容的組織學(xué)特征的陽性肺活檢培養(yǎng)。在傳播性疾病中，應(yīng)在特殊介質(zhì)上進(jìn)行血液培養(yǎng)。分枝桿菌培養(yǎng)物必須保存至少6周。應(yīng)將疑似受累部位的骨髓，液體或組織樣本送去進(jìn)行特殊染色的培養(yǎng)和組織學(xué)檢查。治療依賴于抗生素的組合。治療持續(xù)時(shí)間取決于NTM類型和表現(xiàn)。
病毒性肺炎
常見的社區(qū)獲得性呼吸道病毒（CARV）可能在免疫功能低下的患者中引起嚴(yán)重且可能致命的ARF（表3）。CARV包括流感病毒，副流感病毒（PIV），呼吸道合胞病毒（RSV），鼻病毒/腸病毒和人間質(zhì)肺病毒（hMPV）。
流感是由甲型和乙型流感病毒引起的，特征是每年的季節(jié)性流行病和零星的大流行病爆發(fā)。世界衛(wèi)生組織估計(jì)，每年的流感暴發(fā)影響到4880萬人，其中2270萬人去了醫(yī)療保健場所，近一百萬人入院。在重癥流感患者中，有12.5％的免疫功能低下，其死亡率是非免疫功能低下患者的2.5倍。
在接受流感治療的患者中，有10％的免疫功能低下。RSV感染通常是季節(jié)性的，對免疫力低下的患者構(gòu)成與流感病毒相似的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。在接受HCT的患者中，多達(dá)12％的患者發(fā)現(xiàn)RSV感染，其中三分之一進(jìn)展為下呼吸道感染，這在約30％的病例中是致命的。PIV引起的呼吸道疾病與RSV相似。危重血液病患者的鼻咽拭子分別有11％和2.5％發(fā)現(xiàn)RSV和PIV。在一項(xiàng)HSCT接受者的前瞻性研究中，PIV-3占病毒性呼吸道感染的71％。該病毒通常是在社區(qū)中獲得的，并由工作人員帶入移植病房，在這里它可能類似其他機(jī)會(huì)性感染，從而給診斷帶來挑戰(zhàn)。hMPV與RSV密切相關(guān)，在年長和/或合并癥的患者中經(jīng)常引起嚴(yán)重的感染，需要機(jī)械通氣。鼻病毒/腸病毒是皮科病毒科，一年四季都在傳播，并逐漸被認(rèn)為是免疫功能低下患者下呼吸道感染的原因。在重癥血液病患者中，鼻病毒/腸病毒是ICU入院時(shí)檢測到的最普遍的病毒（56％）。
病毒性肺炎的危險(xiǎn)因素與細(xì)菌性肺炎的危險(xiǎn)因素重疊，重癥肺炎患者常見的合并感染。類固醇治療，血液系統(tǒng)惡性腫瘤，淋巴細(xì)胞減少，老年和HCT與病毒感染密切相關(guān)。冬季和春季有一個(gè)季節(jié)性的分布高峰期。癥狀和影像學(xué)研究結(jié)果并不特定于病毒感染，盡管細(xì)菌性肺炎更常見于彌漫性的發(fā)展模式，但細(xì)菌感染中的變化會(huì)發(fā)生重疊。主要發(fā)現(xiàn)是斑片和磨砂玻璃圖案。診斷取決于對各種樣品中病毒的鑒定。可以通過基于酶免疫測定（EIA），免疫熒光或PCR的培養(yǎng)，血清學(xué)或快速診斷測試來鑒定CARV。分子擴(kuò)增技術(shù)已大大取代了細(xì)胞培養(yǎng)，成為檢測和鑒定臨床樣品中病毒的主要手段。PCR現(xiàn)在是參考標(biāo)準(zhǔn)診斷測試。IDSA建議對所有出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀急性發(fā)作的免疫功能低下的患者進(jìn)行流感檢測?；赑CR的診斷可在2-3小時(shí)內(nèi)同時(shí)檢測出多種呼吸道病毒。這些新的敏感方法提高了識別更廣泛病毒（如鼻病毒）的能力，應(yīng)仔細(xì)評估其臨床意義。不確定性仍然圍繞最適合檢測每種病毒（進(jìn)行鼻/咽拭子，BAL，mini-BAL，細(xì)胞病理學(xué)或肺活檢）的樣品類型。選擇采樣技術(shù)時(shí)的重要考慮因素是患者的臨床狀況。在接受機(jī)械通氣的患者中，即使上呼吸道標(biāo)本的流感檢測呈陰性，也應(yīng)收集氣管內(nèi)抽吸物或BAL液。在一項(xiàng)以BAL作為參考標(biāo)準(zhǔn)的肺病房患者研究中，鼻咽PCR檢測的陽性和陰性預(yù)測值分別為88％和89％。當(dāng)在呼吸道中鑒定出病毒時(shí)，將定植與感染區(qū)分開可能是具有挑戰(zhàn)性的。但是，流感病毒的存在通常表示感染。在RSV感染中，血液檢測可能會(huì)有所幫助，因?yàn)樵谌种坏姆尾縍SV感染的HSCT患者的血漿樣本中檢測到RSV-RNA，并且其結(jié)果差。
世界衛(wèi)生組織（WHO）和疾病控制與預(yù)防中心（CDC）都推薦奧司他韋為流感的一線藥物。除非有其他情況的強(qiáng)烈指示，否則不應(yīng)使用全身性類固醇。在嚴(yán)重疾病患者中，盡管最佳病程尚不確定，仍應(yīng)適當(dāng)延長治療時(shí)間。應(yīng)考慮在此階段進(jìn)行抗病毒耐藥性檢測，因?yàn)槊庖吖δ艿拖碌幕颊叱霈F(xiàn)耐藥性和病毒脫落時(shí)間延長的風(fēng)險(xiǎn)更高。有人建議采用靜脈內(nèi)免疫球蛋白和利巴韋林進(jìn)行RSV治療，但尚無公開證據(jù)表明該治療可使患者受益。在最近的流行病學(xué)研究中，危重血液病患者的CARV患病率與CAP人群相似。然而，CARV的存在使死亡率增加了一倍。異基因HSCT接受者死于CARV感染的風(fēng)險(xiǎn)特別高。在患有最嚴(yán)重形式流感的免疫功能低下的患者中，三分之一需要ICU入院和機(jī)械通氣，五分之一有致命后果。
在免疫功能低下的患者中，最常見于全身病毒感染的病毒是DNA病毒。引起肺炎的皰疹病毒包括單純皰疹病毒1和2（HSV-1，HSV-2），水痘帶狀皰疹病毒（VZV）和巨細(xì)胞病毒（CMV）。已知皰疹病毒會(huì)建立終生感染，并且在免疫抑制發(fā)作期間通?？梢灾匦录せ?。腺病毒科包括人類腺病毒（HAdV）A至G，每種病毒都會(huì)產(chǎn)生不同的臨床模式。在免疫功能低下的患者中，HAdV可能導(dǎo)致威脅生命的多器官損傷。隨著免疫抑制的改變，危險(xiǎn)因素會(huì)隨著時(shí)間而改變。病毒感染最常見于T細(xì)胞缺陷患者，尤其是那些服用大劑量類固醇（≥20 mg/d，≥4周）或接受T細(xì)胞耗竭的異基因HSCT或阿侖單抗或氟達(dá)拉濱。病毒感染可能是社區(qū)獲得性感染或機(jī)會(huì)性感染，可能是由于潛伏感染的重新激活引起的，可能是來自移植供體的，也可能是來自移植受者的（例如，當(dāng)血清陰性患者從血清陽性的供體接受固體移植后，CMV重新激活）。血清反應(yīng)陽性的接受者從血清反應(yīng)陰性的接受者處接受HSCT。內(nèi)源性激活似乎是嚴(yán)重免疫功能低下患者病毒性疾病的主要原因。
在具有免疫抑制作用的患者中，取決于病原體和免疫抑制程度，全身性病毒感染的表現(xiàn)差異很大（表4）。當(dāng)涉及肺部時(shí)，呼吸道癥狀是非特異性的（呼吸急促和/或呼吸困難，低氧）。肺部浸潤通常表現(xiàn)為鋪路石，毛玻璃不透明，微結(jié)節(jié)和/或固結(jié)。對CMV肺炎的明確診斷需要肺炎的臨床癥狀并通過病毒分離，快速培養(yǎng)，組織病理學(xué)，免疫組織化學(xué)或DNA雜交技術(shù)鑒定肺組織中的CMV 。可能的CMV肺炎定義為肺炎的臨床癥狀和/或體征，結(jié)合病毒分離，快速BAL液體培養(yǎng)或BAL液體中CMV DNA定量檢測CMV。但是，尚未建立CMV DNA負(fù)載的可靠截止值。此外，CMV脫落可能發(fā)生在下呼吸道，因此，無癥狀感染患者的CMV DNA負(fù)荷可能較低。另一方面，BAL液中CMV DNA陰性檢測具有100％的陰性預(yù)測值，因此，假設(shè)采樣令人滿意，CMV肺炎除外。水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)肺炎通?？梢愿鶕?jù)典型的皮疹進(jìn)行診斷，盡管在嚴(yán)重免疫抑制的患者中可能無法發(fā)展。在BAL液中幾乎總是可以復(fù)制VZV 。
HSV肺炎的診斷更具挑戰(zhàn)性，因?yàn)橹匕Y患者的血液，唾液或咽喉中的活化經(jīng)常發(fā)生。因此，在下部氣道中檢測到HSV可能僅表明氣道受到污染而沒有實(shí)質(zhì)性侵犯。診斷取決于BAL液中的HSV檢測和BAL細(xì)胞中特定核內(nèi)含物的證實(shí)。纖維支氣管鏡檢查可見肉眼可見的支氣管病變，盡管很少。
亞臨床階段，需要進(jìn)一步的研究來改善系統(tǒng)性病毒感染的早期檢測。需要闡明免疫缺陷影響宿主抵抗病毒感染的方式。在治療領(lǐng)域，應(yīng)更好地確定抗病毒藥物預(yù)防的最佳適應(yīng)癥和持續(xù)時(shí)間，并應(yīng)評估新的免疫療法和分子靶向方法對全身性病毒感染的潛在影響?；罱M織檢查和BAL液中定量實(shí)時(shí)PCR的使用是積極研究的重點(diǎn)，可以使CMV肺炎和定植分化?？共《舅幬锖兔庖哒{(diào)節(jié)是主要的治療工具。
侵襲性真菌感染
真菌性肺部感染的三個(gè)最重要的原因是吉氏肺孢菌，曲霉和隱球菌。吉氏肺孢子蟲是一種空氣傳播的病原體，從無癥狀攜帶者傳播到免疫功能低下的宿主。主要危險(xiǎn)因素是會(huì)削弱T細(xì)胞免疫力的療法，包括類固醇；急性淋巴細(xì)胞白血?。籋SCT和SOT；許多原發(fā)性免疫缺陷。曲霉菌是引起肺部和鼻竇感染的霉菌。危險(xiǎn)因素主要包括嚴(yán)重和長期的中性粒細(xì)胞減少，急性髓細(xì)胞性白血病，HSCT，大劑量類固醇治療以及長期損害T細(xì)胞反應(yīng)的藥物或狀況。侵襲性曲霉病（IA）最常見于暴露于大量真菌的患者，例如在建筑工地。在一項(xiàng)研究中，SOT后12個(gè)月IA的累積發(fā)生率為0.7％，在肺移植接受者中最高。在HSCT接受者中，在12個(gè)月時(shí)的發(fā)生率為1.6％。隱球菌屬。是會(huì)影響T細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)障礙的患者的肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的酵母。新甲殼蟲和隱球菌占隱球菌大多數(shù)情況下。休眠生物的重新激活可能是肺受累的主要機(jī)制。肺隱球菌病的危險(xiǎn)因素包括惡性腫瘤，HSCT，SOT，肝硬化，慢性腎臟疾病，慢性肺部疾病，糖尿病以及類固醇或TNFα拮抗劑的治療。在SOT接受者中，隱球菌約占侵襲性真菌感染的8％，總發(fā)生率為0.2-5％。粘膜炎在血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者和HSCT接受者中引起侵略性侵襲性感染。鐮刀菌主要影響血液系統(tǒng)惡性腫瘤和HSCT接受者，并累及肺和鼻竇。其他肺真菌感染見表 5。
患有肺部真菌感染的患者表現(xiàn)出非特異性癥狀，例如發(fā)燒，咳嗽，呼吸困難，胸膜痛和/或咯血。肺外癥狀可能有助于懷疑浸潤性真菌病。在IA中，HRCT顯示具有結(jié)節(jié)征，基于胸膜的楔形固結(jié)或腫塊的大結(jié)節(jié)。毛霉菌病和IA具有臨床和放射學(xué)方面的發(fā)現(xiàn)，但應(yīng)懷疑存在竇竇受累，伏立康唑治療之前或HRCT的暈輪征象出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)時(shí)，要考慮毛霉菌病。在吉羅威氏肺炎中，HRCT顯示雙側(cè)毛玻璃混濁在頂點(diǎn)處占主導(dǎo)地位，而周邊則很少。肺隱球菌病最常見的發(fā)現(xiàn)是孤立的或稀疏的，定義明確的，非鈣化的結(jié)節(jié)，通常是基于胸膜的。
侵襲性真菌感染（IFI）分為已證實(shí)的（通過組織病理學(xué)，細(xì)胞病理學(xué)或培養(yǎng)物鑒定出的感染跡象和真菌），可能的（基于宿主因素，臨床標(biāo)準(zhǔn)，顯微鏡，培養(yǎng)物，半乳甘露聚糖抗原[GM]）或可能是吉羅威克氏肺炎（PJP）的診斷依賴于通過免疫熒光和定量PCR鑒定病原體（理想情況下是在BAL液上并在誘導(dǎo)痰中進(jìn)行）；血清BDG檢測可能有助于在臨床情況和PCR結(jié)果之間存在差異的困難情況下，或者當(dāng)PCR結(jié)果位于灰色區(qū)域時(shí)，要在定植和感染之間做出區(qū)別。在一項(xiàng)對HIV陰性免疫受損患者的研究中，對BAL液進(jìn)行定量PCR的敏感性為87％，特異性為92％，有助于區(qū)分感染和定植。根據(jù)薈萃分析，血清BDG檢測的敏感性為95％，特異性為86％。在IA（圖S1）中，BAL顯微鏡檢查和培養(yǎng)顯示出分支的菌絲菌絲。曲霉屬生長在2-5天，但培養(yǎng)產(chǎn)量低。當(dāng)由于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，HSCT或SOT懷疑高?；颊甙l(fā)生IA時(shí)，建議進(jìn)行血清曲霉PCR和GM檢測（圖1個(gè)）。PCR和GM測試可以對BAL比血清流體表現(xiàn)得更好，盡管FOB/BAL完成后其風(fēng)險(xiǎn)/利益比需謹(jǐn)慎決定。建議在高?；颊咧羞M(jìn)行血清BDG檢測，但不是針對IA。2015年的一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)發(fā)現(xiàn)，診斷IA的敏感性和特異性分別為血清GM的81.6％和91.6％，血清BDG的76.9％和89.4％，而PCR的77-88％和75-95％特異性。毛霉菌病可通過樣本顯微鏡檢查，培養(yǎng)和/或組織病理學(xué)診斷。免疫組織化學(xué)是100％敏感和100％特異性的。毛藻屬真菌既不含BDG也不含GM，對于HRCT發(fā)現(xiàn)與IFI一致的患者，這些檢測結(jié)果均為陰性，因此表明存在毛霉菌病。但是，可能會(huì)伴有曲霉菌感染。隱球菌性肺炎的診斷，無論是孤立的還是累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，都依賴于通過顯微鏡觀察病原體或培養(yǎng)腦脊液，血液和/或痰液，其中隱球菌在2-3天內(nèi)生長。隱球菌抗原測定法對HIV陰性患者的敏感性低于對HIV陽性患者的敏感性：據(jù)報(bào)道，在HIV陰性免疫力低下的隱球菌性肺炎患者中，其值為56-83％。
PJP用甲氧芐氨嘧啶磺胺甲基惡唑處理。目前不建議在HIV陰性患者中使用重度類固醇療法，但正在一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（NCT02944045）中對其進(jìn)行評估。IA用伏立康唑治療。毛霉菌病的一線治療是脂質(zhì)體兩性霉素B，盡管伊沙康康唑是有效的替代選擇。嚴(yán)重的隱球菌性肺炎需要兩性霉素B和氟胞嘧啶，然后是氟康唑。伏立康唑或兩性霉素B可控制鐮刀菌感染。
正在開發(fā)新的診斷方法，以允許在真菌感染患者中以更高的靈敏度進(jìn)行早期診斷。與培養(yǎng)物相比，對毛霉菌特異性抗原或T細(xì)胞的測定以及毛霉菌 PCR已顯示出良好的敏感性和特異性，且陽性率更高。在IFI患者中，質(zhì)譜檢測胰腺真菌血清二糖的敏感性分別為侵襲性念珠菌病和IA，診斷敏感性分別為51％和64％，更高的特異性分別為87％和95％。對于毛霉菌病，該測試對診斷的貢獻(xiàn)與定量PCR相似。
盡管存活率隨著時(shí)間的推移有所改善，但IA仍然是HSCT后致命的并發(fā)癥。在對因IA引起ARF的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的回顧性研究中，1年死亡率為72％。移植受者的死亡率為49.4％，HSCT后（57.5％）高于SOT（34.4％）。PJP在HIV陰性患者中比在HIV陽性患者中更容易致命，在HIV陰性患者中，死亡率差異很大，從18％到50％不等，具體取決于潛在疾病。最后，據(jù)報(bào)道肺毛霉菌病患者的死亡率高達(dá)66％。
寄生蟲感染
許多寄生蟲會(huì)在免疫功能低下的患者中引起呼吸道感染（表 6）。如果不及時(shí)治療，兩種最常見的弓形蟲（Toxoplasma gondii）和斯特氏菌（Strongyloides stercoralis）會(huì)導(dǎo)致相當(dāng)大的死亡率。
促進(jìn)弓形蟲再激活的因素包括T細(xì)胞免疫力受損，HIV感染，血液系統(tǒng)惡性腫瘤，HSCT和SOT。異基因HSCT后，16％的患者常規(guī)血液PCR陽性，6％的患者患有浸潤性疾病。接受血清陰性移植的血清陽性異體HSCT接受者的風(fēng)險(xiǎn)最高。可用于SOT接收者的數(shù)據(jù)表明利率較低。血清反應(yīng)陰性接受者從血清反應(yīng)陽性供體獲得弓形蟲的風(fēng)險(xiǎn)取決于器官類型，在心臟移植后最高。關(guān)于實(shí)體瘤患者的數(shù)據(jù)很少，但是接受癌癥化療的患者中弓形蟲病的報(bào)道很少。
在免疫功能低下的患者中，發(fā)燒可能是弓形蟲病的癥狀，可能會(huì)發(fā)展為多器官功能衰竭。傳播的弓形蟲病的癥狀是非特異性的。經(jīng)常會(huì)累及肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并可能發(fā)展為肝炎，心肌炎和脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎。其他特征包括淋巴細(xì)胞減少，血小板減少，橫紋肌溶解和乳酸脫氫酶升高。在罕見的孤立肺部感染病例中，這種表現(xiàn)可能類似間質(zhì)性肺炎，PJP或CMV肺炎。CT可能顯示大葉實(shí)變，毛玻璃混濁和小葉間隔增厚。血清學(xué)檢測在免疫功能低下的患者中不可靠，但對于先前的血清陰性患者可能有用。診斷取決于對血液和BAL液體樣本的PCR以及對染色的BAL液體涂片的顯微鏡檢查。在一項(xiàng)針對移植接受者的研究中，血液PCR的敏感性為90％。該治療包括至少6周的乙胺嘧啶，磺胺嘧啶和亞葉酸誘導(dǎo)，然后進(jìn)行減量維持治療。累及肺播散弓形體病的預(yù)后嚴(yán)峻，ICU患者其死亡率為78％。
固醇鏈球菌是一種線蟲，它通過皮膚與含有幼蟲的土壤接觸而感染人類。流行程度在各個(gè)地理區(qū)域都不同，非洲，南美和亞洲是高流行地區(qū)。全球可能有1億人被感染。在工業(yè)化國家，從流行地區(qū)返回的移民，游客和軍事人員中可見到強(qiáng)線蟲病。在美國的一組腎臟移植患者中，9.9％的固醇鏈球菌血清反應(yīng)陽性。風(fēng)險(xiǎn)因素包括赤腳走路，從事與皮膚接觸的工作以及衛(wèi)生條件差。
當(dāng)慢性感染的患者被免疫抑制時(shí)（尤其是接受類固醇的患者），或者被免疫抑制的患者發(fā)展為急性類圓線蟲病時(shí)，就會(huì)發(fā)生固醇鏈球菌高感染綜合征（SSIS）。這導(dǎo)致幼蟲過度增殖，并擴(kuò)散到包括肺，肝和腦在內(nèi)的末端器官。HTLV-1感染也是SSIS的主要危險(xiǎn)因素?；颊弑憩F(xiàn)出非特異性呼吸道癥狀，例如咳嗽，發(fā)燒，咯血，哮喘和ARF。胃腸道癥狀包括腸梗阻和出血。胸部成像可能顯示結(jié)節(jié)性，網(wǎng)狀或肺泡混濁，這可能反映了水腫，出血和肺炎的合并癥。革蘭氏陰性膿毒癥是SSIS的常見并發(fā)癥，因?yàn)橛紫x入侵腸壁會(huì)促進(jìn)細(xì)菌易位。在SSIS期間，可能在體液（例如痰液，BAL和胸膜液和/或腹膜液）中發(fā)現(xiàn)絲狀幼蟲。大多數(shù)具有免疫能力的患者都存在血液嗜酸性粒細(xì)胞增多，但免疫功能低下的患者可能不存在血嗜酸性粒細(xì)胞，在其中血清學(xué)檢測也不可靠。考慮到SSIS的非特異性表現(xiàn)，鑒別診斷范圍很廣，包括肺出血，ARF和膿毒癥的所有原因。伊維菌素是一線治療。持續(xù)治療直至最后一次陽性糞便樣本后2周，以覆蓋整個(gè)自動(dòng)感染周期。如果不及時(shí)治療，SSIS總是致命的，據(jù)報(bào)道在ICU患者中死亡率為60％。
結(jié)論
隨著癌癥患者的生存率提高和突破性療法的發(fā)展，越來越多的危重患者免疫受損。嚴(yán)重的細(xì)菌性肺炎，其次是病毒，真菌和寄生蟲感染，是導(dǎo)致急性低氧血癥性呼吸衰竭的主要原因。當(dāng)需要入住ICU時(shí)，死亡率很高。潛在的免疫缺陷知識和全面的臨床放射學(xué)評估知識可以通過針對最可能的傳染源并決定采用侵入性還是非侵入性方法來指導(dǎo)診斷策略。越來越復(fù)雜的非侵入性診斷工具避免了侵入性方法有時(shí)會(huì)遇到的臨床惡化，現(xiàn)在已經(jīng)可用或正在評估中（例如，實(shí)時(shí)PCR，下一代測序和轉(zhuǎn)錄組學(xué)）。
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