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Curr Biol:單細(xì)胞測序與解剖學(xué)分析靈長類腦部紋狀體神經(jīng)元多樣性

紋狀體是基底神經(jīng)節(jié)的主要輸入核,是多巴胺獎賞信號與皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路的主要神經(jīng)接口。紋狀體對于信息處理依賴特定的神經(jīng)回路。其中,中型多棘神經(jīng)元 (MSNs) 占紋狀體神經(jīng)元中的絕大多數(shù),傳統(tǒng)主要分為直接路徑D1型和間接路徑D2型。但是這個大致的劃分沒有辦法解釋紋狀體神經(jīng)回路和功能的多樣性。尤其是靈長類動物的紋狀體結(jié)構(gòu)和功能比較復(fù)雜。MSN的多樣性和分布不清楚。了解特定細(xì)胞型的神經(jīng)回路對于理解紋狀體和基底神經(jīng)節(jié)對于運(yùn)動控制,獎賞學(xué)習(xí)機(jī)制,以及帕金森病的機(jī)制至關(guān)重要。

2021年11月1日,匹茲堡大學(xué)William Stauffer課題組和卡內(nèi)基梅隆大學(xué)Andreas Pfenning課題組合作(何靜博士和Michael Kleyman為共同一作)在Current Biology上發(fā)表了文章Transcriptional and anatomical diversity of medium spiny neurons in the primate striatum使用單細(xì)胞核RNA測序法(snRNA-seq)和熒光原位雜交 (FISH) 來研究MSNs的轉(zhuǎn)錄和解剖學(xué)多樣性【1】。

他們發(fā)現(xiàn)至少有9種MSN亞型(圖1),包括與背側(cè)紋狀體 (dorsal striatum, DS) 亞型相關(guān)的紋體 (striosome) 和基質(zhì)區(qū)室 (matrix compartments)、與腹側(cè)紋狀體 (ventral striatum, VS) 亞型相關(guān)的伏隔核殼 (nucleus accumbens shell) 和嗅結(jié)節(jié) (olfactory tubercle),以及局限于腹側(cè)紋狀體富含 μ-opioid 受體島(μ-opioid receptor islands)。盡管每種亞型以基因表達(dá)的不連續(xù)性來劃分,但亞型內(nèi)的連續(xù)梯度變化與解剖位置和潛在功能相互對應(yīng)。這些結(jié)果為實(shí)現(xiàn)靈長類紋狀體中對特定細(xì)胞類型的操作奠定了基礎(chǔ),也為研究特定神經(jīng)回路的信息處理提供了藍(lán)圖。

圖1 實(shí)驗(yàn)流程和靈長類紋狀體的亞型和原型分布

為了研究非人類靈長類 (non-human primate, NHP) 紋狀體的細(xì)胞類型結(jié)構(gòu),他們從兩只猴的冠狀切片中解剖了尾狀核 (Cd)、殼核 (Pt) 和VS,進(jìn)行了snRNA-seq,并根據(jù)其基因表達(dá)對核譜進(jìn)行了類聚。與之前研究一致,他們發(fā)現(xiàn)了D1-和D2-MSN在紋狀體中相對均勻的分布。他們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元包含大約85% MSN和15%中間神經(jīng)元 (inter neuron);中間神經(jīng)元的比例比嚙齒動物紋狀體的比列更高,但與人類一致。在確定了主要細(xì)胞類別的標(biāo)記物表達(dá)水平之后, 何博士團(tuán)隊(duì)對數(shù)據(jù)進(jìn)行了進(jìn)一步的挖掘和探索。為了識別MSN亞型,何博士團(tuán)隊(duì)重新計(jì)算了主成分分析(PCA)并對分離的MSN進(jìn)行了降維,以物理上分離的UMAP集合對它們進(jìn)行了類聚,并使用FISH探針對照先前描述的和新的標(biāo)記基因?qū)λ鼈冞M(jìn)行了注釋。

他們的結(jié)果顯示,DS含有五種不同的MSN亞型,包括紋體和基質(zhì)區(qū)室的D1-和D2-MSN亞型,以及包含D1和D2受體的雜交細(xì)胞類型。這些雜交細(xì)胞與嚙齒動物中描述的新型MSN類型 (D1H或eccentric-SPN) 類似【2,3】。而VS至少包含四種不同的亞型,有特異性位于NAc外殼和OT區(qū)域的D1-和D2-MSN亞型,以及與“界面島  (interface islands) ”相關(guān)的兩種亞型,即位于紋狀體腹側(cè)邊緣內(nèi)和附近的致密細(xì)胞島。其中一個界面島是Islands of Calleja (ICjs) 。另外一個界面島分布在VS還有少量來自于殼核。這個界面島富集了 μ-opioid 受體。因此何博士和團(tuán)隊(duì)認(rèn)定這些細(xì)胞屬于NUDAPs 【4】。這些NUDAPs是二三十年前科學(xué)家用μ-opioid 受體蛋白染色發(fā)現(xiàn)的,但是沒有人知道這些是什么細(xì)胞。何博士和團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞只表達(dá)D1型受體。他們推測這個可能是享樂熱點(diǎn) (hedonic hotspots,享樂熱點(diǎn)就是當(dāng)鴉片類藥物作用刺激的時候,就會產(chǎn)生強(qiáng)烈的愉悅感。這種界面島是靈長類動物特有的)【5】

為了更加深入的分析細(xì)胞亞型之間和之內(nèi)的基因梯度變化,他們進(jìn)行了原型分析 (archetypal analysis) 。原型分析顯示每個亞型之間有大量的不連續(xù)基因表達(dá),但是也會在亞型間和內(nèi)部有梯度基金表達(dá)。他們還開創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)了一種靈長類的TAC3標(biāo)記的MSN原型,分布于中間地帶的伏隔核殼。這可能代表了皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路的第三條通路的起源【6】??傊?,這些MSN亞型和原型提供了研究靈長類細(xì)胞類型特異性功能的藍(lán)圖,細(xì)胞類型特異性標(biāo)記基因定義了潛在的分子接入點(diǎn),以使遺傳編碼工具能夠在科學(xué)或翻譯環(huán)境中應(yīng)用。

此文為分析大腦神經(jīng)元種類特別是在靈長類動物中提供了一個漂亮示范。也揭示了靈長類紋狀體和嚙齒動物的差別。繪制神經(jīng)元細(xì)胞種類地圖是近代神經(jīng)科學(xué)的根本。亞型和原型分析對于研究大腦的功能差異性是至關(guān)重要的。近些年的研究開始將細(xì)胞類型理解為分子變化的動態(tài)過程和復(fù)雜分布。簡單的邊界規(guī)劃很少適用于這種動態(tài)的過程,但盡管如此,仍可以使用細(xì)胞分型來對分子上、神經(jīng)生理上和形態(tài)上的模式進(jìn)行觀察和抽象分析。

原文鏈接:

https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(21)01369-5

參考文獻(xiàn)

1. He, J., Kleyman, M., Chen, J., Alikaya, A., Rothenhoefer, K. M., Ozturk, B. E., Wirthlin, M., Bostan, A. C., Fish, K., Byrne, L. C., Pfenning, A. R., & Stauffer, W. R. (2021). Transcriptional and anatomical diversity of medium spiny neurons in the primate striatum. Current biology . https://doi.org/10.1016/j.cub.2021.10.015
2. Stanley, G., Gokce, O., Malenka, R.C., Su¨ dhof, T.C., and Quake, S.R. (2020). Continuous and discrete neuron types of the adult murine striatum. Neuron 105, 688–699.e8
3. Saunders, A., Macosko, E.Z., Wysoker, A., Goldman, M., Krienen, F.M., de Rivera, H., Bien, E., Baum, M., Bortolin, L., Wang, S., et al. (2018). Molecular diversity and specializations among the cells of the adult mouse brain. Cell 174, 1015–1030.e16.
4. Voorn, P., Brady, L.S., Berendse, H.W., and Richfield, E.K. (1996). Densitometrical analysis of opioid receptor ligand binding in the human striatum--I. Distribution of mu opioid receptor defines shell and core of the ventral striatum. Neuroscience 75, 777-792. 10.1016/0306-4522(96)00271-0.
5. Berridge, K.C., and Kringelbach, M.L. (2015). Pleasure systems in the brain. Neuron 86, 646-664. 10.1016/j.neuron.2015.02.018.
6. Furuta, T., and Kaneko, T. (2006). Third pathway in the cortico-basal ganglia loop: Neurokinin B-producing striatal neurons modulate cortical activity via striato-innominato-cortical projection. Neuroscience Research 54, 1-10. https://doi.org/10.1016/j.neures.2005.10.002.
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