一、疾病概述
鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥( ornithine transcarbamylase deficiency，OTCD)系X染色體鳥氨酌 量甲?；D(zhuǎn)移酶(ornithine carbamoyltransferase．OTC)基因突變引起，此基因位于Xpll.4位點處，臨床是X染色體連鎖的隱性遺傳，以商氨血癥為主的尿素循環(huán)障礙。
鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥(OTCD)是最常見的尿素循環(huán)障礙，占總尿素循環(huán)障礙患者發(fā)病率2/3[1]，OTCD發(fā)病率約為1/14 000[2]，然而在意大利[3]、芬蘭[4]、新南威爾士、澳大利亞[5]，分別是1/70 000、1/62 000和1,/77 000，由于部分性鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥可以在任何年齡發(fā)病，所以流行病學(xué)數(shù)據(jù)存在偏向最早發(fā)病和最嚴(yán)重發(fā)病的偏差。
尿素循環(huán)是Krebs和Heinsleit在1932年發(fā)現(xiàn)[6]，尿素循環(huán)障礙是指尿素循環(huán)過程中所需的酶 活性降低或缺乏導(dǎo)致氨的代謝受阻，血氨升高引起疾病，共涉及8種疾病，其中主要涉及一種輔因子產(chǎn)生酶—一氮乙酰谷氨酸合成酶N-acetyl glutamate synthetase( NAGS)，5種代謝酶、2種轉(zhuǎn)運(yùn)子。5種代謝酶包括：氨甲酰磷酸合成酶(carbamoylphosphate synthetase I，CPSl)、鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶（conuthine transcarbamylase，OTC)、精氨酸琥珀酸合成酶(argininosuccinic acid synthetase，ASSI)、精氨酸琥珀酸裂解酶( argininosuccinic acid lyase．ASL)、精氨酸酶(arginase，ARG)；2種轉(zhuǎn)運(yùn)子為：鳥氨酸轉(zhuǎn)位酶(ornithine translocase，ORNTl)和希特林蛋白(citrin)。
二、發(fā)病機(jī)制
尿素循環(huán)障礙血氨轉(zhuǎn)化成尿素過程酶的缺陷等引起高氨血癥性腦病及不可逆的腦損傷，在鳥氨酸氮甲酰轉(zhuǎn)移酶反應(yīng)中，氨甲酰磷酸將鳥氨酸轉(zhuǎn)換成瓜氨酸．OTC基因位于x染色體p21.1，基因編碼8個外顯子，長約85 kb。此酶可能受飲食中蛋白質(zhì)影響，位于線粒體，催化鳥氨酸和氨甲酰磷酸形成瓜氨酸．迄今為止突變超過150多種，8%為大片段缺失，小缺失或插入占10%，剩下的多是單堿基突變。發(fā)病機(jī)制可能涉及谷氨酰胺謗導(dǎo)的腦水腫，能量耗竭，神經(jīng)遞質(zhì)改變，血氨可自由穿過血腦屏障，腦層中血氨濃度高于外周血濃度‘硝，大腦中星狀細(xì)胞通過谷氨酰胺合成酶( glutamine synthetase．GS)將血氨迅速轉(zhuǎn)換成谷氨酰胺，谷氨酰胺引起滲透壓升高，大腦星狀細(xì)胞腫脹，引起細(xì)胞毒性腦水腫[8]。
OTC小鼠模型spf小鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元谷氨酰胺明顯下降，天冬酰胺在某些神經(jīng)元含量增加，GABA在大腦皮層神經(jīng)元變化不明顯，在紋狀體、海馬、中腦明顯增加，提示GABA回路通路，但先天性OTCD NMDA受體位點下降提示機(jī)體對興奮性毒素?fù)p傷的保護(hù)機(jī)制。隨著血氨升高，外周性苯二氮革受體(peripheral-type benzodiazepine receptors，PTBRs)在星狀細(xì)胞表達(dá)明顯增加，最終引起神經(jīng)元損傷[9]。PTBR可參與氧化機(jī)制、神經(jīng)類固醇類合成，可以別構(gòu)調(diào)控GABAA受體，OTCD可間接調(diào)控GABA能神經(jīng)遞導(dǎo)。
Ratnakumari曾做了一系列OTC患者膽堿能神經(jīng)元實驗[10-12]，spf/Y小鼠和CD - l/Y正常對照大腦中對膽堿能乙酰轉(zhuǎn)移酶和乙酰膽堿酯酶進(jìn)行測定，提示前腦皮質(zhì)、紋狀體、海馬、丘腦和腦干酶活力減低，基底前腦膽堿能神經(jīng)元丟失可引起OTCD患兒明顯認(rèn)知障礙[13]。
三、臨床特征
尿素循環(huán)障礙臨床三聯(lián)征表現(xiàn)為高氨血癥、腦病、呼吸性堿中毒。如果在長期昏迷患者可出現(xiàn)代謝性酸中毒。
鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥可有兩種類型：一種新生兒期起病型（完全型），和一種嬰兒期發(fā)病型（部分型）。長期研究顯示嬰兒期發(fā)病型（部分型）發(fā)病比例(82%)高于完全型(18%)。
新生幾期起病型多見于男性發(fā)病，罕見于女性發(fā)病。新生兒出生時正常，生后2～3 d出現(xiàn)代謝危象，吸吮無力，急性腦病，過度通氣，低體溫，很多男性半合子患者在新生兒期死于嚴(yán)重的高血氨毒性，如果不積極治療，會有反復(fù)發(fā)作的高氨血癥，6月時可能需要肝移植。
嬰兒期發(fā)病型（部分型），可見于男性和雜合子女性。女性雜合子患者表現(xiàn)可能不典型，可以在任何時間發(fā)病，不管病情有多輕，一旦誘發(fā)高氨血癥在任何時間，任何情況都可威脅生命。典型神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥包括發(fā)育遲緩、學(xué)習(xí)障礙、注意力缺陷障礙伴多動等表現(xiàn)。精神性發(fā)作，易激惹、意識模糊，反復(fù)嘔吐、偏頭痛、瑞氏綜合征、驚厥、偏頭痛、無法解釋的腦癱。下列條件如飲食、疾病和長期應(yīng)用丙戊酸鈉和糖皮質(zhì)激素均可誘發(fā)高氨血癥危象。
OTCD患兒MRI表現(xiàn)OTCD患者腦MRI特點，發(fā)現(xiàn)該患者雙側(cè)基底節(jié)及丘腦信號呈短Tl、短T2改變。[14]與Takanashi等報道的3例新生兒期發(fā)病的尿酸循環(huán)酶病(UCD)影像改變一致。但Takanashi等研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)島葉的白質(zhì)在T2WI上呈高信號改變，而羅等報道病例中并未見到這一征象，考慮與疾病病情嚴(yán)重程度不同有關(guān)。UCD患者中2例腦室擴(kuò)大，1例大腦皮質(zhì)在DWI土呈彌漫性高信號，均與文獻(xiàn)報道不同[15]。UCD中不同類型患者腦MRI表現(xiàn)存在明顯差異，可能與生化機(jī)制及疾病過程有關(guān)。
OTC患者尿中乳清酸明顯升高，CPS患兒尿中乳清酸正?；蚱?，尿乳清酸很高。因為氨甲酰磷酸高，尿乳清酸合成增加溢人胞質(zhì)內(nèi)，參與嘧啶合成代謝。診斷CPS或OTC患者可能氨基酸譜改變不顯著，高氨血癥、高丙氨酸血癥、尿乳清酸血癥提示OTCD，如果乳清酸正常提示CPS缺乏，年長患者可能表現(xiàn)神經(jīng)運(yùn)動遲緩，生長停滯，嘔吐，行為異常、感知困難、復(fù)發(fā)的小腦共濟(jì)失調(diào)及頭痛。如果任何患者有無法解釋的神經(jīng)體征，需警惕尿素循環(huán)障礙，極少病例血氨正常，因此測定血氨基酸及尿乳清酸意義重大。有機(jī)酸血癥患者可以表現(xiàn)高氨血癥，所有高氨血癥患者需常規(guī)檢查尿有機(jī)酸?；颊叽竽X常提示有神經(jīng)元囊性退行性變，星狀細(xì)胞腫脹，皮質(zhì)萎縮。髓鞘形成異常[16]。
四、診斷
診斷試驗包括血尿氨基酸分析，尿有機(jī)酸分析（有無尿乳清酸升高是鑒別有機(jī)酸血癥的重要指標(biāo)）血?；鈮A譜（是鑒別其他高氨血癥的因素），未經(jīng)治療的經(jīng)典型患者OTCD患兒血瓜氨酸、精氨酸降低，乳清酸升高，女性雜合子患者可以有不典型臨床表現(xiàn)。必要時肝細(xì)胞活檢、酶活力測定、基因測序等分子生物學(xué)技術(shù)確診。
男性患者除典型臨床表現(xiàn)和實驗室檢查外，符合下列診斷之一：
(1)分子生物學(xué)示致病的半合子；
(2)別嘌呤醇實驗?zāi)蛉榍逅崦黠@升高；
(3)肝臟酶活力測定。
女性OTC患者除典型臨床表現(xiàn)和實驗室檢查外，符合下列診斷之一：
(l)分子生物學(xué)示致病的半合子；
(2)別嘌呤醇實驗?zāi)蛉榍逅崦黠@升高；肝臟OTC酶活性測定不能作為確診指標(biāo)。
對于雜合子女性患者，可采用別嘌呤醇負(fù)荷試驗進(jìn)行與正常患者的鑒別。步驟：24 h每6小時收集尿液在口服一次別嘌呤醇(>6歲：100 mg，6～10歲：200 mg，>10歲：300 mg)后采集尿乳清酸，OTC及雜合子患者尿乳清酸升高。尿乳清酸6個月～6歲：13.0 mmol/mol Cr; 6～10歲：9.3 mmol/mol Cr;10～17歲：10.2 mmol/mol Cr尿乳清酸，初值8 mmol/mol Cr[17]。
蛋白負(fù)荷試驗可用于OTC雜合子診斷，蛋白質(zhì)負(fù)荷試驗進(jìn)食高蛋白質(zhì)飲食（1 g/kg體重）收集6h尿液，凍存，堿化后高效液相色譜( HPLC)測定尿乳清酸，尿乳清酸初值是0.7 mmol/mol creatininea。
五、鑒別診斷
新生兒起病完全型需與下列疾病鑒別：
l．N乙酰谷氨酰胺合成酶缺乏癥[N-acetylglutamate synthase (NAGS) deficiency]
作為尿素循環(huán)第1個限速酶氨甲酰磷酸合成酶(carbamylphosphate synthetase, CPSl;EC 6.4.3.16)的別構(gòu)體，如果出現(xiàn)缺陷將引起高血氨、臨床及生化表現(xiàn)與CPSI缺陷類似?？梢孕律鷥浩谄鸩?，也可成年后起病，主要表現(xiàn)高血氨、食欲缺乏、嘔吐、意識喪失，慢性起病患者可有慢性頭痛、嘔吐、可由外科手術(shù)、妊娠誘發(fā)危象，高血氨、谷氨酰胺升高、血瓜氨酸多減低、尿乳清酸不高。
2．嚴(yán)重氨甲酰磷酸合成酶I缺陷[carbamyl phosphate svnthetasc I(CPSI) dcficiency]
氨甲酰磷酸合成酶I缺陷(CPSID; MIM# 237300)，是一種常染色體隱性遺傳，可以新生兒起病較重的高氨血癥，也可以晚發(fā)隱匿起病，可誘發(fā)一種威脅生命的高氨血癥，發(fā)病率1：50 000 -1：100 000不等，由于很多患者未診斷即去世所以發(fā)病率有可能有低估?；蛟\斷是種確診手段，旱發(fā)型因高氨血癥引起嚴(yán)重腦病，遲發(fā)型可有嘔吐、腹痛、肌無力、每年可發(fā)作數(shù)次、每次持續(xù)數(shù)日。尿乳清酸可有升高可正常。
3．精氨酸琥珀酸合成酶缺陷[argininosuccinate svnthetase( ASS) deficiency]
臨床表現(xiàn)多表現(xiàn)為瓜氨酸血癥1型[，Citrullinemia type I(CTLNl)]。臨床表現(xiàn)為兩種類型，1種新生兒起病，一種晚發(fā)起病，臨床有時較難區(qū)別。新生兒型常常表現(xiàn)高氨血癥、食欲缺乏、嘔吐、乏力、意識喪失，遲發(fā)型癥狀與重癥相類似但表現(xiàn)較輕。瓜氨酸明顯升高，尿乳清酸可正?；蛏?。
4．精氫酸琥珀酸裂解酶缺陷[argininosuccinate lyase (ASL) deficiency]
精氨酸琥珀酸裂解酶缺陷是尿素循環(huán)障礙中第4步精氨酸琥珀酸裂解成精氨酸和延胡索酸時酶缺陷引起，也分為新生兒起病型和晚發(fā)型。新生兒型也表現(xiàn)嘔吐、乏力、低體溫、晚發(fā)型多表現(xiàn)感染及應(yīng)激誘發(fā)的反復(fù)發(fā)作的高氨血癥。生化及血尿篩查表現(xiàn)為血瓜氨酸升高、精氨酸琥珀酸升高、尿乳清酸可升高或正常，神經(jīng)精神癥狀可表現(xiàn)為注意力缺陷及多動綜合征，發(fā)育缺陷、驚厥、學(xué)習(xí)障礙；肝臟表現(xiàn)：肝炎、黃疸、結(jié)節(jié)性脆友病、系統(tǒng)性高血壓。
有機(jī)酸血癥多有高氨血癥、但相應(yīng)血尿篩查有特異性臨床表現(xiàn)。
六、治療
治療參照尿素循環(huán)障礙的共識分為急性期血氨治療、急性期藥物治療、不含蛋白質(zhì)食物攝人、慢性期藥物治療。
1．血氨濃度及相應(yīng)治療
如血氨高于上限，則停止蛋白質(zhì)攝入，保證熱量攝人，每3小時監(jiān)測血氨，如250 rimol/L>血氨>100 μmol/L，開始精氨酸首劑250～400 mg/kg，10%葡萄糖90～120 min內(nèi)輸入維持劑量250 mg/(kg．d)。或苯甲酸鈉首劑250 mg/kg，10%葡萄糖90～120 min內(nèi)輸入，維持劑量250～500 mg/(kg．d)。體重>20 kg，5.5 g/(m2．d)，肉堿，維生素B12，生物素治療，如高血糖伴高乳酸，>3 mmol/L，減少糖液輸注速度，而非增加胰島素．如500 pmol/L>血氨>250 μmol/L，除藥物治療外，準(zhǔn)備血濾，患兒嘔吐需鼻飼糖及脂肪乳，據(jù)電解質(zhì)補(bǔ)充鉀和鈉，監(jiān)測血磷。1 000 tLmol/L>血氨>500 tLmol/L，開始血濾。必要時補(bǔ)充血鈉和鉀。>1 000 μmol/L需要特殊治療。
應(yīng)確保高熱量供應(yīng)，脂肪乳必要時予1～3 g/(kg．d)。如患者不能攝人，需靜脈補(bǔ)充氨基酸。腸道營養(yǎng)一旦條件允許應(yīng)立即予不含蛋白質(zhì)飲食，可能需要臨時予鼻飼管補(bǔ)充應(yīng)計算足夠熱量及電解質(zhì)，避免滲透性腹瀉血氨一旦低于<100 μmol/L可少量攝人蛋白質(zhì)能量補(bǔ)充應(yīng)充分按其年齡計算的120%補(bǔ)充熱卡。
2．慢性期藥物長期治療
(1)低蛋白飲食2、苯甲酸鈉[mg/(kg．d)]250 mg/(kg．d)，最大12 g/d，精氨酸<20 kg，100～200 mg/( kg．d)，>20 kg，2.5～6 g/( m2．d)，瓜氨酸100～200 mg/(kg．d)，最大6 g/d。
(2)試驗性治療包括干細(xì)胞移植和肝細(xì)胞移植。
七、典型病例
患兒，女，2歲，在南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院就診，間斷神志不清3月余加重2周，起病年齡1歲11月，就診年齡2歲2月。癥狀表現(xiàn)為神志不清、煩躁、睡眼差、體征：雙側(cè)巴氏征陽性，肌張力增高、輔助檢查結(jié)果ALT116 U/L，AST103 U/L，血氣分析pH7. 462，HC03 17.9 mmol/L，BE -9 mmol/L， 246μVmol/L，尿乳清酸明顯升高，尿嘧啶升高，血瓜氨酸減低。影像學(xué)結(jié)果見圖2，基因檢查結(jié)果見圖3，確診為鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥，予精氨酸、苯甲酸鈉、苯丁酸鈉、還原性谷胱甘肽等藥物治療，后至上海行肝移植手術(shù)后血氨肝功能見好轉(zhuǎn)。
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