病史：2個(gè)月前其父母發(fā)現(xiàn)患兒行走不穩(wěn)，左右搖晃，轉(zhuǎn)身動作遲緩，易跌倒，上述癥狀漸加重，并出現(xiàn)雙手持物不穩(wěn)，易摔落手中物品，遂來我院神經(jīng)內(nèi)科門診就醫(yī)。當(dāng)時(shí)首診醫(yī)生查體記錄如下：身材瘦小，神志清，精神尚好，語言及認(rèn)知能力正常，心肺無異常，腦神經(jīng)檢查（-），無肌肉萎縮，未見肌束顫動，四肢肌力5級，雙下肢肌張力略高； 雙側(cè)指鼻欠穩(wěn)準(zhǔn)，快復(fù)輪替動作笨拙，跟膝脛試驗(yàn)欠靈活，Romberg征（+），闊基底步態(tài)，雙側(cè)膝反射亢進(jìn)，右側(cè)髕陣攣（+），雙側(cè)Babinski征（+），雙側(cè)Chaddock征（+），深淺感覺無異常。門診顱腦MRI 示輕度腦萎縮，肌電圖示神經(jīng)源性損害。首診醫(yī)生建議加掃頸髓MRI并收入院。
既往史：患兒為獨(dú)生子，足月順產(chǎn)，父母體健，非近親結(jié)婚，其母有1次不明原因死胎史。其父母述其自幼平衡能力較差，易跌倒，運(yùn)動量小，且自幼嚴(yán)重偏食，不喜食肉蛋類食品。1歲時(shí)會說單個(gè)詞，16個(gè)月學(xué)會走路，6歲上學(xué)，起初成績尚可，近兩年學(xué)習(xí)成績下降明顯，體育成績明顯落后?；純?個(gè)半月前因患“牛皮癬”服用民間中藥偏方治療2個(gè)月，具體藥物及劑量不詳。
家族史和個(gè)人史：無特殊。
入院分析：
1. 遺傳性共濟(jì)失調(diào)可能大
患者系少年起
患者有以下幾種情況時(shí)要想到遺傳代謝病的可能：其他家族成員有類似病癥；有不明原因死胎或嬰兒夭折史；以前有類似的發(fā)作，后自愈；有不能解釋的代謝異常，如低血糖、代酸等；發(fā)病前有飲食習(xí)慣的改變、饑餓或劇烈應(yīng)激事件；生長發(fā)育異常。
病，首發(fā)癥狀為行走不穩(wěn)、易跌倒。查體見小腦性共濟(jì)失調(diào)及雙側(cè)錐體束征，深淺感覺無異常。顱腦MRI示輕度腦萎縮，肌電圖示神經(jīng)源性損害。這些均符合遺傳性共濟(jì)失調(diào)的特點(diǎn)?；颊咴陂T診上曾反復(fù)看過三位專家，都是這一診斷，有的專家甚至下了定論，故孩子入院后其父母的情緒已經(jīng)非常低落。由此想到醫(yī)生在做出診斷前應(yīng)盡量先考慮可以治療的疾病。
2.代謝性共濟(jì)失調(diào)需除外
從主訴上看患者起病才2個(gè)月，但仔細(xì)詢問病史，其實(shí)患兒自幼平衡能力差，只是近期加重而已，加之身材瘦小、嗜好素食及其母有一次死胎史，則諸如線粒體腦肌病、瓜氨酸血癥、VitE缺乏癥等遺傳代謝病亦應(yīng)該加以考慮?；笺y屑病長期服用中藥有可能使患者的代謝缺陷突顯，從而引起癥狀加重。應(yīng)注意檢測尿的pH值、血的陰離子間隙、血氨和血乳酸。必要時(shí)送檢尿有機(jī)酸。
3.中毒性腦病需排外
這個(gè)診斷是考慮到患者起病前曾長期服用治療“牛皮癬”的中藥偏方。
院內(nèi)觀察：頸髓MRI未見異常。血紅蛋白： 118g/L；尿常規(guī)：pH值5.0；大便常規(guī)正常；肝腎功能及血生化檢查正常；腰穿腦脊液各項(xiàng)檢查未發(fā)現(xiàn)異常；放免法測定血清VitB12 1289ng/L（參考值180～914ng/L），葉酸9.21mg/ml（參考值3.00～17mg/ ml）；熒光偏振法測血中的同型半胱氨酸為105μmol/L（5～15μmol/L）。
患者尿常規(guī)提示酸性尿，考慮有代謝性酸中毒的存在，但當(dāng)時(shí)未檢測血氨和血的陰離子間隙很是遺憾。同時(shí)患者有高同型半胱氨酸血癥，綜合上述特點(diǎn)有機(jī)酸血癥不能除外，而這些特點(diǎn)也是遺傳性共濟(jì)失調(diào)所不能解釋的。而且如果診斷是遺傳性小腦性共濟(jì)失調(diào)，就意味著孩子將無藥可治，于是動員家屬行尿的有機(jī)酸分析。一周后尿有機(jī)酸結(jié)果（圖2-2-60）證實(shí)了我們的推斷，甲基丙二酸（MMA）分析值2.72（基準(zhǔn)值0.001），比正常高2720倍，系甲基丙二酸尿（血）癥（圖2-2-61），合并高同型半胱氨酸尿（血）癥，這也給患者及家屬帶來了希望。由于患者血VitB12濃度不低，排除繼發(fā)性甲基丙二酸尿癥的可能。確診后給予大劑量VitB12肌肉注射（1mg/d），葉酸5mg，一天3次，并囑其多食用低蛋白、高熱量、高維生素飲食，同時(shí)輔以左旋肉堿和改善腦循環(huán)、促腦代謝的藥物治療，20天后病情好轉(zhuǎn)出院。一月后復(fù)查尿有機(jī)酸分析，甲基丙二酸水平基本降至正常。
尿有機(jī)酸檢測雖然在我國尚未普及，但是一些常規(guī)的檢測項(xiàng)目就可以給我們以重要的提示，其中酸性尿，血氨升高，陰離子間隙增加，血中某種氨基酸異常增高等最具有普遍性和代表性。
討論：有機(jī)酸是氨基酸、脂肪、糖中間代謝過程中所產(chǎn)生的羧基酸，由于某種酶的缺陷，導(dǎo)致相關(guān)羧基酸及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的蓄積。有機(jī)酸代謝障礙又稱有機(jī)酸血癥（organic acidemia）或有機(jī)酸尿癥（organic aciduria）。甲基丙二酸血癥（methylmalonic acidemia，MMA）是有機(jī)酸血癥中最為常見的一種（見表2-2-21常見的有機(jī)酸血癥分類），在日本的發(fā)病率是2/9780，我國目前尚無統(tǒng)計(jì)。
圖2-2-60 腦MRI示輕度腦萎縮
2--61 就及4HPA
表2-2-21 常見的有機(jī)酸血癥的分類
MMA為一種常染色體隱性遺傳的遺傳代謝病，是由于線粒體內(nèi)的甲基丙二酰輔酶A變位酶或其輔酶脫氧腺苷鈷胺素（adoCbl）缺陷，使體內(nèi)物質(zhì)代謝的中間產(chǎn)物甲基丙二酸（MMA）不能進(jìn)一步分解，在體內(nèi)堆積引起的以一系列以神經(jīng)系統(tǒng)損害和酸中毒為主的臨床綜合征[1]。甲基丙二酰輔酶A變位酶編碼基因位于6p21，迄今已發(fā)現(xiàn)10種突變；鈷胺素代謝障礙包括5類：兩種為腺苷鈷胺素（adoCbl）合成缺陷，即線粒體鈷胺素還原酶（mitochondrial Cbl reductase，CblA）缺乏，其基因定位為4q31.21和線粒體鈷胺素腺苷轉(zhuǎn)移酶（mitochondrial cobalamin adenosyltransferase，CblB）缺乏，其基因定位為12q24，3種為胞質(zhì)和溶酶體鈷胺素代謝異常所致腺苷鈷胺素和甲基鈷胺素（MeCbl）合成缺陷（CblC，CblD，CblF）。甲基丙二酰輔酶A變位酶和CblA、CblB型患兒僅有甲基丙二酸尿癥，CblC、CblD、CblF型患者生化特點(diǎn)為甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥，又根據(jù)對VitB12治療的反應(yīng)還可分為VitB12治療有效型和VitB12治療無效型。
甲基丙二酸是甲基丙二酰輔酶的代謝產(chǎn)物，正常情況下人體內(nèi)的蛋氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、異亮氨酸、奇數(shù)鏈脂肪酸、膽固醇側(cè)鏈等在體內(nèi)代謝形成丙酰CoA，丙酰CoA在丙酰CoA羧化酶的作用下形成甲基丙二酰CoA，甲基丙二酰CoA在甲基丙二酰輔酶變位酶及VitB12的作用下轉(zhuǎn)化生成琥珀酸，參與三羧酸循環(huán)。甲基丙二酰輔酶變位酶缺陷或VitB12代謝障礙導(dǎo)致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸櫞酸等代謝物異常蓄積，琥珀酸脫氫酶活性下降，線粒體能量合成障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、腎臟、骨髓等多臟器損傷。
日本及歐美國家已經(jīng)開展對新生兒的尿有機(jī)酸的常規(guī)篩查，使得許多遺傳代謝病患兒自出生后即得到有效的治療，而我國尚處于起步階段，武漢和上海的新生兒尿有機(jī)酸篩查已經(jīng)起步，但是建立在自愿基礎(chǔ)上，而且社會對這些也知之甚少。
MMA和其他的遺傳代謝病一樣（見丁香視野），由于酶缺陷的嚴(yán)重程度不同，可以見于任何年齡，但多見于新生兒和嬰幼兒。晚發(fā)型病例發(fā)病前多有生活習(xí)慣、飲食習(xí)慣的突然改變以及大的應(yīng)激等誘發(fā)因素。
甲基丙二酸血癥大多以神經(jīng)系統(tǒng)受累為首發(fā)和主要癥狀，神經(jīng)影像學(xué)檢查可見腦萎縮、彌漫性白質(zhì)腦病、腦出血、蒼白球壞死、丘腦及內(nèi)囊細(xì)胞水腫，脊髓腫脹變性，神經(jīng)活檢可有脫髓鞘性改變，這些均與線粒體功能不良有關(guān)[2，3]。此外，由于CblC、CblD、CblF型患者表現(xiàn)為甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥，同型半胱氨酸本身對全身的血管內(nèi)皮有直接的毒性并能促進(jìn)血栓形成，同型半胱氨酸的蓄積可導(dǎo)致患者血管損害，因此，甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥患者的臨床表現(xiàn)更加復(fù)雜多樣。由于甲基丙二酸尿癥患者線粒體能量代謝紊亂，因此任何引起機(jī)體能量供應(yīng)減少或需求增加的因素均可誘發(fā)或加重病情。
該病患者可有嘔吐、喂養(yǎng)困難、精神運(yùn)動發(fā)育遲滯、驚厥、共濟(jì)失調(diào)、痙攣性癱瘓、肌張力低下等癥狀，伴有代酸、血氨增高、血乳酸和陰離子間隙增高、肉堿水平低、貧血等特點(diǎn)。這也是大多數(shù)腦有機(jī)酸血癥的共同特點(diǎn)，值得我們在臨床工作中借鑒。
MMA的診斷主要依靠血尿中有機(jī)酸分析發(fā)現(xiàn)MMA增高，血VitB12濃度測定排除VitB12攝入不足引起的繼發(fā)性MMA[2，4]。繼發(fā)性MMA可由多種因素所致，最常見的是母親懷孕或哺乳期間維生
看到甲基丙二酸血癥的神經(jīng)系統(tǒng)受累情況，我相信大多數(shù)神經(jīng)科醫(yī)生都會有這么一種想法，所有不明原因的腦萎縮、白質(zhì)腦病、脫髓鞘病變似乎都可以與MMA沾上邊，關(guān)鍵是詳細(xì)的詢問病史，特別是母親孕產(chǎn)史、患者的生長發(fā)育史及患者的飲食習(xí)慣，而這些往往是我們成人神經(jīng)科醫(yī)生易于忽略的。
素B12攝入不足、慢性胃腸與肝膽疾病、長期素食、嚴(yán)重營養(yǎng)不良等。甲基丙二酸尿癥患者尿液中甲基丙二酸往往高出正常范圍數(shù)千乃至上萬倍，患者家屬常常訴說患者的尿液有爛白菜味。而維生素B12缺乏引起的尿中甲基丙二酸的濃度多高出正常范圍數(shù)倍到數(shù)十倍。
急性期的治療應(yīng)以補(bǔ)液、糾正酸中毒為主，必要時(shí)進(jìn)行腹腔透析或血液透析。對所有甲基丙二酸尿癥患者應(yīng)首先進(jìn)行大劑量VitB12試驗(yàn)治療，1mg/d肌肉注射，3～5天后對照治療前后尿甲基丙二酸濃度，判斷對VitB12的反應(yīng)性。VitB12無效型以飲食治療為主，理想方式為限制天然蛋白質(zhì)，補(bǔ)充去除異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸的特殊治療奶粉。VitB12有效型其維生素B12長期維持劑量為每周至每月肌注1mg，也可服用甲基鈷銨素500～1000μg/d。左旋肉堿可促進(jìn)有機(jī)酸排泄、改善線粒體功能，急性期可采用靜脈或肌內(nèi)注射肉堿每日100～200mg/kg，緩解期30～60mg/kg。對于合并同型半胱氨酸血癥的患者，應(yīng)給予甜菜堿補(bǔ)充治療（1000～3000mg/d），葉酸5mg/d。運(yùn)動智力落后的患兒可做康復(fù)治療。
本病的早期診斷和早期治療能減少神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)臟的并發(fā)癥，改善預(yù)后，但仍有相當(dāng)比例的患者不能長期生存或留有嚴(yán)重的殘疾，故進(jìn)行產(chǎn)前診斷非常重要，產(chǎn)前診斷可通過測定羊水或母體尿中的有機(jī)酸，也可以利用羊水細(xì)胞進(jìn)行酶學(xué)分析與基因診斷。
該患者在幼年期即有神經(jīng)系統(tǒng)輕度損傷的表現(xiàn)，但沒有引起足夠的注意，后來由于服用了治療“牛皮癬”的中藥，誘發(fā)癥狀急劇加重，出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)和錐體束損害的癥狀才來就診。患者有輕度貧血，MRI顯示腦萎縮，肌電圖示神經(jīng)源性損害，結(jié)合尿中甲基丙二酸和血中同型半胱氨酸明顯增高，符合MMA合并高同型半胱氨酸血癥的診斷，又加之本病例VitB12治療有效所以在分型上應(yīng)屬于復(fù)合型和VitB12有效型。
對懷疑或確診為有機(jī)酸血癥的患者的非特異性治療包括： 嬰兒應(yīng)立即停止母乳喂養(yǎng)；給予高糖飲食或輸注含糖液體； 補(bǔ)充大量的維生素，特別是VitB1、VitB12、生物素、VitB2；補(bǔ)充肉堿；給予小蘇打糾正代酸。
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