人體腸道中的微生物種類繁多，在一般情況下，腸道菌群間以及其與宿主間始終處于一種動態(tài)平衡的狀態(tài)。若這種平衡被打破，失調(diào)的腸道菌群將會導(dǎo)致某些疾病的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，人類腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)可通過免疫、生化和神經(jīng)內(nèi)分泌等途徑相互影響，從而導(dǎo)致神經(jīng)精神疾病如焦慮癥、抑郁癥的發(fā)生。據(jù)世界衛(wèi)生組織最新數(shù)據(jù)表明，全球抑郁癥的發(fā)病率約為3.1%，而據(jù)不完全統(tǒng)計，我國抑郁癥的發(fā)病率多達5%~6%，并且呈逐年增加的趨勢，但抑郁的病因尚不明確，有單胺神經(jīng)遞質(zhì)及其受體學(xué)說、神經(jīng)營養(yǎng)因子學(xué)說、下丘腦—垂體—腎上腺軸（HPA軸）功能失調(diào)學(xué)說、炎癥反應(yīng)學(xué)說等。
由于生活壓力與日俱增，抑郁癥現(xiàn)已成為世界普遍性疾病，是一種很常見但卻很易被忽略的精神疾病，醫(yī)學(xué)界人士認為大多數(shù)人在一生的某個時段中都會患有或輕或重的抑郁癥，嚴(yán)重威脅著人們的生命健康，因此人們現(xiàn)在則更多地把目光聚焦于研究腸道菌群與抑郁癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的聯(lián)系。
1腸道菌群對抑郁癥的影響機制
臨床研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥與蜂房哈夫尼亞菌、摩氏摩根菌、奇異變形桿菌、銅綠假單胞菌、科瑟枸櫞酸桿菌等革蘭陰性菌有關(guān)。正常情況下，雙歧桿菌、類桿菌等屬專性厭氧菌占腸道微生物菌群的絕大部分，而腸桿菌科細菌、腸球菌等兼性厭氧菌在數(shù)量上所占得比例很小，但它們之間的相互作用對人體正常生理功能具有重要影響。腸道菌群可通過自身或其代謝產(chǎn)物乙酸、丙酸、丁酸等影響機體，同時機體也可以反過來通過神經(jīng)、免疫及內(nèi)分泌等途徑監(jiān)控和調(diào)節(jié)腸道菌群，使其順應(yīng)環(huán)境的變化，維持微生態(tài)的動態(tài)平衡，這種調(diào)節(jié)機制就稱之為微生物－腸－腦軸（Microbiome-Gut-Brain Axis，MGBA）。微生物－腸－腦軸可影響微生物的微環(huán)境乃至破壞中樞的活動和功能，造成病理性的改變，直接引起抑郁癥的發(fā)生。
1.1 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失衡機制 腸道中細菌可促使腸道的內(nèi)分泌細胞產(chǎn)生神經(jīng)活性物質(zhì)，并通過內(nèi)分泌系統(tǒng)、自主神經(jīng)等途徑調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)。腸道中的微生物可影響色氨酸的代謝，色氨酸是5-HT的前體，微生物通過激活吲哚胺2,3-雙加氧酶使色氨酸通過犬尿氨酸途徑而耗盡，導(dǎo)致5-HT數(shù)量降低從而引發(fā)抑郁癥狀。與此同時，色氨酸的代謝還可產(chǎn)生喹啉酸等有神經(jīng)毒性的代謝產(chǎn)物來損害神經(jīng)。除5-HT外，腸道菌群還可以產(chǎn)生兒茶酚胺類、GABA、褪黑激素以及Ach等神經(jīng)信號物質(zhì)，主要通過迷走神經(jīng)調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
1.2 炎癥反應(yīng)機制 腸道菌群可作用于免疫系統(tǒng)，降低外周血中促炎因子IL-1、IL-6和TNF-α的釋放并升高抗炎急性期蛋白、趨化因子、粘附分子、前列腺素等的表達，從而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)最終導(dǎo)致腦功能的改變。實驗室中，在實驗動物腹腔內(nèi)注射細菌產(chǎn)生脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin，BCG）等，模擬出抑郁樣行為，可觀察到中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)明顯的炎癥反應(yīng)。由此可見，細菌產(chǎn)物L(fēng)PS等造成的炎癥反應(yīng)可以影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，促使抑郁癥的發(fā)生。有研究表明，抑郁現(xiàn)象很可能是由于LPS通過Toll樣受體造成IL-1β、TNF-α等炎性因子升高造成的，TNF-α是一種多功能的細胞因子，在免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，通過刺激IL-1β和IL-6的表達實現(xiàn)促炎作用，同時其他臨床研究顯示，抑郁癥患者常表現(xiàn)為血漿中IL-6等細胞因子和血清中TNF-α等炎性因子水平升高，與抑郁的嚴(yán)重程度存在高度的相關(guān)性。更為重要的是，在慢性溫和應(yīng)激（Chronic Mild Stress，CMS）所致的中樞炎癥和抑郁樣行為的實驗中阻斷Toll樣受體，可發(fā)現(xiàn)炎癥和動物行為會發(fā)生變化。而LPS也被證實能夠通過腦內(nèi)皮細胞表面Toll樣受體使細胞和血腦屏障遭到損害。
因此，當(dāng)胃腸道菌群紊亂時，各種微生物會激活外周免疫和炎癥反應(yīng)，使各種炎性因子通過不同的途徑進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并將炎癥信號傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，中樞膠質(zhì)細胞激活，促進抑郁癥的發(fā)生。
1.3 下丘腦－垂體－腎上腺（HPA）軸機制 下丘腦－垂體－腎上腺（HPA）軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的一個重要組成部分，在機體應(yīng)激反應(yīng)中處于核心地位。有研究表明，通過監(jiān)測抑郁癥患者的血漿皮質(zhì)醇含量及24 h尿17-羥皮質(zhì)類固醇的水平發(fā)現(xiàn)血漿皮質(zhì)醇分泌會增多，且分泌的晝夜節(jié)律也發(fā)生了變化，說明當(dāng)HPA軸調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂時會引起抑郁癥等精神性疾病。Sudo等的實驗表明，應(yīng)激下的無菌小鼠與正常飼養(yǎng)的SPF小鼠比較，其腎上腺酮和促腎上腺皮質(zhì)激素水平均明顯增加，由此建立了腸道菌群與HPA軸之間的聯(lián)系。同時，也有研究發(fā)現(xiàn)，提前用副干酪乳桿菌（Lactobacillus farciminis）干預(yù)大鼠，可使大鼠因應(yīng)激作用而導(dǎo)致腸通透性增加的狀況得到改善，從而降低腎上腺酮和促腎上腺皮質(zhì)激素水平，這在一定程度上抑制了HPA軸對二者的釋放。因此應(yīng)激所致的精神紊亂性疾病與腸道功能紊亂高度相關(guān)，伴隨著HPA體系的反應(yīng)增強，可使全血中TNF-α的水平顯著升高，同時血漿中的皮質(zhì)酮水平也相應(yīng)升高。綜上結(jié)果表明，腸道菌群失調(diào)可刺激HPA軸反應(yīng)增強，使調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的有關(guān)物質(zhì)的合成及分泌受到刺激或抑制，從而表現(xiàn)出抑郁樣行為。
1.4 神經(jīng)營養(yǎng)因子失衡機制 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-de-rived neurotrophic factor，BDNF）主要由腦內(nèi)神經(jīng)元合成，可與靶細胞上的特異性受體結(jié)合從而發(fā)揮作用，BDNF也可由神經(jīng)元支配的靶細胞分泌，支配中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的一系列活動，同時還具有促進神經(jīng)纖維生長、增加突觸間聯(lián)系、調(diào)節(jié)突觸可塑性的功能。大腦中的海馬區(qū)與人們的情緒有關(guān)，當(dāng)腸道菌群改變時會引起海馬區(qū)BDNF表達減少，引起皮質(zhì)、海馬神經(jīng)元組成和功能的改變，導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。還有研究發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)神經(jīng)源性營養(yǎng)因子mRNA和蛋白的含量變化與MGBA調(diào)解有關(guān)，在感染模型小鼠中改變腸道微生物種屬，會使神經(jīng)源性營養(yǎng)因子mRNA和蛋白質(zhì)的含量下降并且伴隨著抑郁樣行為。由此可見，抗抑郁藥主要是通過促進BDNF及其受體基因的表達從而誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元的可塑性變化。
1.5 交叉反應(yīng)機制 腸道微生物產(chǎn)生的蛋白中有一些與人體合成的神經(jīng)肽等物質(zhì)存在一定的相似性。例如，擬桿菌屬（Bacteroides）能夠合成一些與人胰島素、神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）、α-促黑素（α-melanocyte-stimulating hormone，α-MSH）、促腎上腺皮質(zhì)激素相同氨基酸序列的蛋白，并且相似序列的長度高達5個氨基酸以上。交叉反應(yīng)很有可能就是通過這種分子相似性引起的，使人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對這些神經(jīng)肽的自身抗體，由此造成其功能的紊亂。但該種說法還有待進一步驗證。
2 對抑郁癥狀的改善作用
腸道益生菌是攝入一定量后對宿主有益的一類活性微生物，補充益生菌可以直接改變腸道菌群的構(gòu)成和功能，常見的兩種主要是乳酸菌屬和雙歧菌屬。近年來發(fā)現(xiàn)益生菌可通過恢復(fù)皮質(zhì)醇水平、降低炎癥因子濃度、調(diào)節(jié)血清素及中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)等多重機制來控制抑郁樣行為。根據(jù)蔣海寅對抑郁癥患者與健康人腸道菌群組成的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者腸內(nèi)的Alistipes比例明顯增多，而Faecalibacterium相對減少，由此說明抑郁癥的發(fā)生可能與腸道中有益菌數(shù)量下降而有害菌數(shù)量升高有關(guān)。
2.1 益生菌通過調(diào)節(jié)腸道免疫功能影響抑郁癥 腸道菌群和腸黏膜共同構(gòu)成了腸道的生物屏障，而腸道菌群可改變腸道的通透性，腸道菌群失衡會使腸道上皮細胞組織出現(xiàn)局部炎癥，因其通透性增加而失去屏障作用，導(dǎo)致腸道微生物移位從而激活腸道免疫系統(tǒng)。而腸道中的益生菌則具有降低細菌內(nèi)毒素滲漏到血液中的能力，從而減輕全身炎癥反應(yīng)，這種炎癥反應(yīng)的減少可通過改善HPA軸的調(diào)節(jié)和提升神經(jīng)遞質(zhì)的活性來達到對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的治療作用。腸道菌群的活動也受宿主情緒波動的影響，通過激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)部位的神經(jīng)活動，腦－腸軸就會將該活動信號傳導(dǎo)下去，改變胃腸動力并同時免疫腸黏膜，從而破壞黏膜的屏障功能導(dǎo)致腸道菌群構(gòu)造發(fā)生改變 。有動物研究顯示，長期處在壓力下的小鼠，其腸道中厭氧菌會增多而菌群多樣性則會下降。
2.2 益生菌通過促進神經(jīng)信號物質(zhì)產(chǎn)生影響抑郁癥 腸道益生菌能夠合成一些與宿主結(jié)構(gòu)完全相同的可刺激神經(jīng)組織的化合物，如乳酸菌和雙歧桿菌能產(chǎn)生γ-氨基丁酸（GABA）；Escherichia、Bacillus、Saccharomyces能產(chǎn)生去甲腎上腺素；Candida、Streptococcus、Escherichia、Enterococcus能刺激5-羥色胺的產(chǎn)生等，這些代謝產(chǎn)物可以有效的緩解抑郁癥狀。Bravo等的分析表明，神經(jīng)系統(tǒng)中的重要神經(jīng)遞質(zhì)如GABA與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)，益生菌可通過迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)GABA受體的表達，從而減輕焦慮、抑郁等行為，重度抑郁癥患者腸道中雙歧桿菌和乳桿菌的數(shù)目明顯減少。同時，還有研究發(fā)現(xiàn)，腦中5-HT的合成依賴于色氨酸的含量，故能夠提高色氨酸合成的益生菌可能具有提高5-HT合成的潛力。因此增加5-HT的利用度，不僅可以改善與重度抑郁相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，而且還能夠促進HPA軸的調(diào)節(jié)并減少由神經(jīng)遞質(zhì)的消耗引起的抑郁癥狀。
2.3 益生菌通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌細胞激素影響抑郁癥 健康人的每種神經(jīng)激素可通過各自的循環(huán)通路及激素間的相互作用和反饋調(diào)節(jié)使機體的內(nèi)環(huán)境處于動態(tài)平衡。當(dāng)腸道內(nèi)部菌群紊亂時，神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)便會失調(diào)，從而出現(xiàn)精神性疾病，如抑郁癥、焦慮癥等。腸道中的微生物能夠通過調(diào)節(jié)腸道內(nèi)分泌細胞分泌激素，生成腦腸肽、瘦素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子、促腎上腺皮質(zhì)激素、腎上腺皮質(zhì)酮等激素類物質(zhì)直接作用于腦組織。研究發(fā)現(xiàn)，腸道中的益生菌可使腸道敏感性發(fā)生改變，調(diào)節(jié)腸道內(nèi)在感覺神經(jīng)元的興奮性，有效維持腸道微生態(tài)的穩(wěn)定，從而調(diào)控腸道內(nèi)分泌細胞激素的分泌，使其保持動態(tài)平衡，作用于機體腦部神經(jīng)，緩解抑郁癥等精神性疾病的臨床癥狀。
3 展 望
現(xiàn)如今，抑郁癥患者的數(shù)量呈上升趨勢，并且部分患者有發(fā)展成自殺的傾向，以至于更多的學(xué)者開始從事有關(guān)抑郁癥的研究。近幾年，大量文獻證明腸道菌群的失衡參與了多種神經(jīng)精神疾病的發(fā)生發(fā)展，《Science》和《Nature》等雜志上相關(guān)研究的文章也在逐漸增加，由此可見，腸道菌群失調(diào)對人類健康的影響越來越受重視。腸道中的共生菌群可通過直接或間接的途徑影響宿主的大腦及行為活動，與此同時，其在抑郁癥的發(fā)生中也起著至關(guān)重要的作用。
臨床治療的實例說明，通過調(diào)節(jié)腸道菌群可以有效緩解抑郁癥患者的抑郁情緒。這種通過改善腸道菌群的微生態(tài)療法很有可能會成為防治某些神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的有效舉措，益生元、益生菌已在很多實驗中被證明對大腦海馬區(qū)域有著積極的影響，它們主要是通過改善腸道菌群的失調(diào)從而減少宿主不安和抑郁的心境，因此，給予有益菌可使腸道菌群恢復(fù)為平衡狀態(tài)，有助于胃腸感染性疾病的治療與康復(fù)，并且還可以緩解抑郁癥患者的抑郁癥狀，也就是說益生菌可能具有預(yù)防抑郁癥的作用。這同時也證實了對于腸道菌群失調(diào)的研究具有舉足輕重的作用，發(fā)展前景非?？捎^。
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