這是一篇13000字的綜述，對(duì)氫氣治療各種腎臟疾病的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)行了全面綜述。大文章長(zhǎng)文章的寫做特點(diǎn)是面面俱到，也容易有缺乏重點(diǎn)的問題，本文也存在類似情況。但無論如何，仍然是一篇有價(jià)值的綜述。可以讓讀者在很短時(shí)間內(nèi)對(duì)所有相關(guān)內(nèi)容有一個(gè)全面的了解。
該綜述作者分別來自日本MIZ公司、慶應(yīng)義塾大學(xué)和武藏野大學(xué)數(shù)據(jù)科學(xué)學(xué)院。
Hirano S, Ichikawa Y, Sato B, et al. Clinical Use and Treatment Mechanism of Molecular Hydrogen in the Treatment of Various Kidney Diseases including Diabetic Kidney Disease[J]. Biomedicines, 2023, 11(10): 2817.
隨著全球糖尿病發(fā)病率的激增，糖尿病腎?。―KD）患者的數(shù)量也相應(yīng)增加，這是糖尿病常見的并發(fā)癥之一。DKD是慢性腎臟疾病的重要誘因，常常導(dǎo)致終末期腎衰竭。然而，目前對(duì)DKD的醫(yī)學(xué)治療的效果仍有待提高。氫分子（H2）是一種抗氧化劑，能選擇性地減少羥自由基，這是一種具有很強(qiáng)氧化能力的活性氧物質(zhì)。最近的研究表明，氫氣不僅具有抗氧化性質(zhì)，還表現(xiàn)出抗炎作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞致死性和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，它現(xiàn)在正在被應(yīng)用于臨床應(yīng)用中。許多因素導(dǎo)致DKD的發(fā)病和進(jìn)展，其中線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和炎癥起著重要作用。最近的臨床前和臨床試驗(yàn)報(bào)告稱，具有抗氧化性質(zhì)的物質(zhì)可能減緩DKD的進(jìn)展。因此，我們對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行了全面綜述，重點(diǎn)關(guān)注了動(dòng)物模型和人類臨床試驗(yàn)中氫氣對(duì)抗各種腎臟疾病的有效性。從這篇文獻(xiàn)綜述中收集到的證據(jù)，以及我們之前的發(fā)現(xiàn)，表明氫氣可能通過增強(qiáng)線粒體功能來為DKD患者帶來治療益處。為了證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)，需要進(jìn)行大規(guī)模的未來臨床研究。
腎臟疾病包括許多不同的病癥，如由腎臟炎癥和感染引起的腎小球腎炎和腎盂腎炎，以及由高血壓、動(dòng)脈硬化和糖尿病引起的腎病。糖尿病腎?。―KD）是糖尿病的并發(fā)癥之一，也是慢性腎病（CKD）進(jìn)展到終末期腎?。‥SRD）的主要原因[1,2]。
國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)估計(jì)，到2021年全球糖尿病患病率將達(dá)到10.5%（5366萬人），到2045年將達(dá)到12.2%（7832萬人）[3]。隨著全球糖尿病的迅速增加，糖尿病腎病患者的數(shù)量也在持續(xù)上升，特別是在發(fā)達(dá)國(guó)家[1,2,3]。糖尿病腎病不僅是進(jìn)展到ESRD的風(fēng)險(xiǎn)因素，還是心血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)因素[4]。大約30-40%的糖尿病患者會(huì)發(fā)展為糖尿病腎病，使其成為全球公共衛(wèi)生和健康經(jīng)濟(jì)問題。
氫氣是一種易燃、無色、無味的氣態(tài)分子。氫氣作為一種抗氧化劑，可以直接減少羥基自由基（·OH）和過氧亞硝酸鹽（ONOO?），這兩種物質(zhì)分別是活性氧物種（活性氧）和活性氮物種（RNS），具有非常強(qiáng)的氧化能力[5]。此外，氫氣還通過調(diào)節(jié)基因表達(dá)以及通過核因子紅細(xì)胞相關(guān)因子2（Nrf-2）和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)產(chǎn)生一系列間接效應(yīng)，包括抗氧化、抗炎和細(xì)胞致死性調(diào)節(jié)作用。
目前關(guān)于氫氣生物學(xué)效應(yīng)的研究出版物總數(shù)已超過2000篇。氫氣不僅容易穿過血腦屏障，還能穿過生物膜到達(dá)線粒體，保護(hù)細(xì)胞免受活性氧-和RNS-誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷。盡管氫氣的目標(biāo)分子尚不清楚，但最近的研究顯示氧化卟啉能夠催化氫氣與·OH的反應(yīng)，從而減輕氧化應(yīng)激。
糖尿病腎病的發(fā)展和進(jìn)展涉及許多因素，其中線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、高血糖和炎癥已被強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)。最近的臨床前和臨床研究表明，降低氧化應(yīng)激的新治療藥物可能減緩糖尿病腎病的進(jìn)展。其他研究證明氫氣在各種動(dòng)物腎病模型中有效。此外，氫氣吸入療法或使用富含氫氣的透析液治療被證明可以減輕透析患者的氧化應(yīng)激。然而，據(jù)我們所知，氫氣對(duì)糖尿病腎病的潛在治療效果尚未報(bào)道。因此，鑒于開發(fā)具有優(yōu)越療效和安全性并顯示出對(duì)糖尿病腎病治療潛力的新物質(zhì)的重要性，我們假設(shè)氫氣可能通過改善線粒體功能來減輕糖尿病腎病的發(fā)展和進(jìn)展?；谶@一假設(shè)，我們旨在分析文獻(xiàn)中氫氣在各種動(dòng)物腎病模型和人類透析患者中顯示出療效的研究。此外，通過將這一文獻(xiàn)分析與我們之前關(guān)于氫氣對(duì)抗慢性炎癥性疾病療效的機(jī)制研究相結(jié)合[48,49]，我們探討了氫氣對(duì)糖尿病腎病的潛在治療益處。我們希望通過本文的發(fā)表激發(fā)人們對(duì)氫氣在治療糖尿病腎病方面的臨床研究進(jìn)行考慮。
為了調(diào)查氫氣在DKD治療中的潛力，我們進(jìn)行了一項(xiàng)全面的文獻(xiàn)搜索，重點(diǎn)關(guān)注DKD的病因和當(dāng)前治療方法及其療效、氧化應(yīng)激與炎癥的關(guān)系、活性氧的產(chǎn)生和消除、活性氧與發(fā)病機(jī)制的關(guān)系、線粒體功能、活性氧在腎臟疾病中的作用、氫氣對(duì)動(dòng)物模型和人類患者的影響以及氫氣對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響。從1991年4月到2023年9月，我們使用了PubMed和Google Scholar的電子數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行研究。在我們的PubMed搜索中，我們使用了醫(yī)學(xué)主題詞（MeSH）術(shù)語。我們的搜索策略包括使用布爾運(yùn)算符AND、OR和NOT來組合關(guān)鍵詞。圖1中的PRISMA流程圖描述了已經(jīng)發(fā)表的信息選擇的方法，遵循了Page等人[50,51]給出的指導(dǎo)。
3.1. 氫氣在醫(yī)學(xué)應(yīng)用上的研究進(jìn)展
1975年，Dole等人報(bào)告了氫氣具有抗腫瘤作用。他們發(fā)現(xiàn)吸入8個(gè)大氣壓的2.5%氧氣和97.5% 氫氣的混合物顯著縮小了小鼠的鱗狀細(xì)胞癌[52]。1994年，Abraini等人證明吸入49% 氫氣、50%氦氣和1%氧氣的混合物有效地預(yù)防了潛水員的減壓病[53]。2001年，Gharib等人展示了高壓氫氣對(duì)血吸蟲感染引起的慢性肝炎小鼠模型的抗炎作用[54]。此外，2005年，Yanagihara等人發(fā)現(xiàn)通過水電解產(chǎn)生的飽和濃度的中性氫氣水減少了大鼠化學(xué)氧化劑誘導(dǎo)的肝損傷[55]。
2007年，Ohsawa等人報(bào)告了氫氣作為治療性抗氧化劑的應(yīng)用，它可以選擇性地減少·OH和ONOO?，這兩種物質(zhì)具有非常強(qiáng)的氧化能力[5]。自那時(shí)以來，氫氣在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用引起了全世界的關(guān)注，并在該領(lǐng)域取得了顯著的進(jìn)步。2023年，鐵卟啉被證明可以催化氫氣與·OH的反應(yīng)[11]。作者提出了一種機(jī)制，即在氫氣和卟啉的存在下，·OH的強(qiáng)氧化能力降低，激活Nrf-2作為一種類似刺激效應(yīng)并誘導(dǎo)抗氧化酶血紅素氧合酶-1（HO-1）。然而，鑒于只有關(guān)于鐵卟啉與哺乳動(dòng)物組織或生物分子反應(yīng)的數(shù)據(jù)出現(xiàn)在文獻(xiàn)中，很明顯氫氣的目標(biāo)分子研究仍處于早期階段。
3.2. 活性氧的產(chǎn)生和清除系統(tǒng)
氧氣是呼吸生物體產(chǎn)生能量所必需的，并且被細(xì)胞的線粒體用于生成三磷酸腺苷（ATP）。然而，機(jī)體消耗氧氣中有1-2%會(huì)轉(zhuǎn)化為活性氧，它具有強(qiáng)大的氧化性質(zhì)。人體中的活性氧主要是超氧陰離子、過氧化氫氣、·OH和單線態(tài)氧。當(dāng)電子從線粒體呼吸鏈泄漏并與氧氣結(jié)合時(shí)，會(huì)產(chǎn)生超氧陰離子。超氧陰離子還可以由黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生，它使用氧氣和黃嘌呤作為底物，或者由血管內(nèi)皮細(xì)胞中的花生四烯酸級(jí)聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生。超氧陰離子是一種相對(duì)強(qiáng)力的活性氧，但它會(huì)被超氧化物歧化酶（SOD）降解為過氧化氫氣。過氧化氫氣進(jìn)一步被過氧化氫氣酶（CAT）和谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）分解為水和氧氣。另一方面，當(dāng)氧氣與體內(nèi)充當(dāng)紫外線照射時(shí)的增敏劑的色素反應(yīng)時(shí)，會(huì)產(chǎn)生單線態(tài)氧（圖2）。
活性氧在人類身體中發(fā)揮著重要的作用，它們既具有生理功能，也是導(dǎo)致氧化應(yīng)激的原因。隨著年齡增長(zhǎng)，抗氧化酶的功能和人體對(duì)活性氧的抵抗能力會(huì)逐漸減弱。當(dāng)精神和生理壓力、過度運(yùn)動(dòng)、吸煙以及紫外線和輻射暴露等原因?qū)е麓罅炕钚匝醍a(chǎn)生時(shí)，活性氧與清除系統(tǒng)的平衡被打破，超過抗氧化酶保護(hù)能力的活性氧出現(xiàn)。氧化與抗氧化之間的失衡會(huì)導(dǎo)致鐵和銅離子催化產(chǎn)生的超氧陰離子和過氧化氫氣產(chǎn)生·OH,這是一種非常強(qiáng)的氧化劑?！H還存在于其他生物反應(yīng)中，并且在水這種生物物質(zhì)受到輻射時(shí)也會(huì)生成?！H在人體內(nèi)只存在百萬分之一秒，在這短暫時(shí)間里，其氧化能力比超氧陰離子強(qiáng)100倍。另一方面，一氧化氮(NO·)與超氧陰離子反應(yīng)生成ONOO?，這也是一種氧化作用極強(qiáng)的物質(zhì)。當(dāng)兩種強(qiáng)氧化作用的·OH和ONOO?產(chǎn)生時(shí)，它們會(huì)與生物膜和組織中的核酸、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致氧化損傷甚至DNA氧化。抗氧化酶無法清除·OH和ONOO?，而氫氣可以選擇性地降低·OH和ONOO?，將其轉(zhuǎn)化為水(圖2)。
3.3 活性氧的“有益”和“有害”效果
活性氧對(duì)生物體具有“有害”和“有益”的效果。高濃度的超氧陰離子和過氧化氫氣具有細(xì)胞毒性，但在低濃度下作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的第二信使以及免疫細(xì)胞代謝、激活、增殖、分化和凋亡的調(diào)節(jié)因子。高濃度的過氧化氫氣可以通過抗氧化酶被轉(zhuǎn)化為次氯酸，從而保護(hù)身體免受細(xì)菌攻擊。NO·對(duì)于細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和血管擴(kuò)張非常重要，臨床上用作醫(yī)療氣體。有報(bào)道稱氧化應(yīng)激分為良性和惡性。大量活性氧會(huì)導(dǎo)致氧化損傷，而少量活性氧可以激活Nrf-2并誘導(dǎo)HO-1，從而發(fā)揮抗氧化作用。少量活性氧還可以誘導(dǎo)腫瘤抑制基因p53的表達(dá)，這對(duì)于預(yù)防癌癥非常重要。此外，少量活性氧對(duì)于維持生物體的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。 由活性氧引起的氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致正常細(xì)胞發(fā)生突變并促進(jìn)其轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞。因此，通過抗氧化劑去除活性氧并減少氧化應(yīng)激的方法被認(rèn)為是預(yù)防和治療癌癥的有效方法。進(jìn)行了大規(guī)模的維生素E補(bǔ)充臨床試驗(yàn)。然而，與預(yù)期相反的是，接受維生素E治療的患者前列腺癌的發(fā)病率顯著增加。使用癌癥小鼠模型進(jìn)行的研究也報(bào)告了N-乙酰半胱氨酸和維生素E補(bǔ)充的癌癥促進(jìn)作用。DeNicola等人和Schafer等人闡明了這些抗氧化劑促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)的機(jī)制。因此，抗氧化劑對(duì)癌癥的影響是雙面的，取決于條件。氫氣尚未顯示出致癌作用，但其致癌抑制作用已經(jīng)得到證實(shí)[69]。
活性氧不僅在DKD的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，還在許多其他疾病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。這些包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦梗死、腦出血、帕金森病、癡呆癥、精神分裂癥和肌萎縮側(cè)索硬化癥；心血管疾病如心肌梗死、心絞痛、心律失常、動(dòng)脈硬化和血管痙攣；呼吸系統(tǒng)疾病如肺炎、病毒感染、肺纖維化、慢性阻塞性肺病和哮喘；腎臟疾病如急性腎損傷、CKD和DKD;消化系統(tǒng)疾病如胃潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、肝炎、胰腺炎和肝硬化；代謝性疾病如代謝綜合征、肥胖癥、糖尿病和血脂異常；皮膚疾病如濕疹和銀屑??；以及支持組織相關(guān)疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥。因此，可以毫不夸張地說活性氧涉及影響人體各個(gè)器官和組織的大多數(shù)疾病(圖3)。
4.1. 線粒體的結(jié)構(gòu)和功能
線粒體是細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生超過90%的細(xì)胞能量的細(xì)胞器，并在有氧條件下通過氧化磷酸化（OXPHOS）生成ATP。線粒體由外膜、內(nèi)膜、內(nèi)外膜之間的腔隙、被內(nèi)膜包圍的基質(zhì)和被凹陷的內(nèi)膜膜包圍的嵴腔組成。線粒體有自己的基因組，即線粒體DNA（mtDNA），這與核基因組（nDNA）不同。
大約20億年前，好氧細(xì)菌Proteobacteria侵入古菌，使它們轉(zhuǎn)變?yōu)榫€粒體。因此，mtDNA的結(jié)構(gòu)與細(xì)菌基因組結(jié)構(gòu)相似，而不是真核細(xì)胞的核基因組。線粒體呼吸鏈復(fù)合物I-V在內(nèi)部膜嵴中組裝以高效地生成ATP。在這個(gè)過程中，主要從復(fù)合物I和III中生成大量的線粒體活性氧（mtROS），這些線粒體活性氧通常由抗氧化劑系統(tǒng)清除。因此，線粒體通過內(nèi)部膜呼吸鏈復(fù)合物的電子傳遞系統(tǒng)和ATP合酶的OXPHOS維持高效的能量產(chǎn)生。
4.2. 活性氧在腎臟疾病中的作用
線粒體疾病是由各種基因異常引起的，這些基因參與線粒體功能和結(jié)構(gòu)的維持，包括ATP合成、氨基酸、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)以及線粒體內(nèi)氧化應(yīng)激的清除。這些遺傳異常可能源于mtDNA的異常和nDNA的基因突變[76]。當(dāng)由于這些遺傳異常而損害線粒體功能時(shí)，高能量需求的器官會(huì)出現(xiàn)功能障礙并表現(xiàn)出多種癥狀。根據(jù)病變的位置，線粒體疾病被稱為線粒體腦肌病或肌病。除了導(dǎo)致ATP產(chǎn)生減少和線粒體活性氧增加的遺傳異常之外，還有其他因素可以誘導(dǎo)異常的線粒體功能，并且當(dāng)損傷的線粒體釋放細(xì)胞凋亡信號(hào)如細(xì)胞色素c時(shí)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。這種類型的線粒體功能障礙已在許多代謝性和神經(jīng)退行性疾病中觀察到。其中，腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和執(zhí)行腎小球過濾功能的足細(xì)胞以及腎小管上皮細(xì)胞都活躍于線粒體代謝，因此腎臟易受到因缺血、缺氧和毒性物質(zhì)引起的能量代謝失敗的影響。隨著糖尿病患者數(shù)量的增加，DKD已成為ESRD的主要疾病[1]。糖尿病被認(rèn)為是透析患者數(shù)量最近增加的主要原因。它降低細(xì)胞中的胰島素作用，導(dǎo)致慢性高血糖和血脂異常。因此，可以看到信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制的異常，如營(yíng)養(yǎng)敏感的AMP激活蛋白激酶（AMPK）和雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1以及線粒體功能障礙。此外，由于細(xì)胞內(nèi)葡萄糖攝入過多，糖尿病還增加了氧化應(yīng)激，這促進(jìn)線粒體產(chǎn)生過多的mt活性氧，激活多元醇代謝途徑，激活蛋白激酶C，并導(dǎo)致晚期糖基化終產(chǎn)物的積累。氧化應(yīng)激也促進(jìn)了DKD的發(fā)展。然而，生理水平的活性氧對(duì)于調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。在糖尿病中，線粒體膜電位和呼吸調(diào)節(jié)速率降低，反之亦然，活性氧的產(chǎn)生減少，這抑制了OXPHOS和ATP的產(chǎn)生。持續(xù)的線粒體中OXPHOS和ATP產(chǎn)生的減少會(huì)由于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶和內(nèi)皮型NO·合酶的解偶聯(lián)而增加線粒體外的氧化應(yīng)激，釋放參與炎癥和纖維化的細(xì)胞因子并誘導(dǎo)細(xì)胞損傷。在這種情況下，來自細(xì)胞質(zhì)的活性氧比mt活性氧發(fā)揮更重要的作用。先前在糖尿病動(dòng)物模型中使用AMPK激活劑的研究已經(jīng)證明可以改善線粒體功能并誘導(dǎo)mt活性氧的產(chǎn)生，從而減少蛋白尿并減輕DKD。作為針對(duì)腎病的線粒體靶向治療策略的一部分，提出了一種治療方法來改善線粒體功能并誘導(dǎo)生理水平的活性氧產(chǎn)生具有其應(yīng)用價(jià)值。
4.3. 糖尿病腎病治療藥物的發(fā)展?fàn)顩r
巴多索隆甲基（BM）作為潛在的糖尿病腎?。―KD）治療藥物引起了最多的關(guān)注。巴多索隆甲基是一種具有油酸骨架的新型合成三萜類化合物。巴多索隆甲基最初是作為抗癌藥物開發(fā)的。在對(duì)癌癥患者的一期臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）增加，因此，巴多索隆甲基被轉(zhuǎn)化為一種DKD治療藥物[94]。巴多索隆甲基改善腎功能的主要機(jī)制是激活Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1（Keap1）/Nrf-2通路。在日本進(jìn)行了一項(xiàng)開放標(biāo)簽和雙盲安慰劑對(duì)照的二期試驗(yàn)后，進(jìn)行了一項(xiàng)日本的大型雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（AYAME研究），以證明巴多索隆甲基的療效和安全性。然而，盡管這項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示eGFR有所改善，但它未能證明巴多索隆甲基抑制了ESRD的發(fā)展，因此，對(duì)巴多索隆甲基的進(jìn)一步研究被終止。據(jù)報(bào)道，其他具有與巴多索隆甲基類似機(jī)制的物質(zhì)包括姜黃素、異硫氰酸酯、肉桂醛、白藜蘆醇和α-硫辛酸。這些物質(zhì)處于臨床前或早期臨床試驗(yàn)階段，預(yù)計(jì)將在未來作為Keap1/Nrf-2通路的激活劑。此外，鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑通過氧化應(yīng)激和炎癥發(fā)揮作用，而胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑作用于AMPK-哺乳動(dòng)物靶標(biāo)mTOR-自噬-活性氧-信號(hào)軸，兩者在DKD的動(dòng)物模型中均顯示出效果。這些SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑有望成為針對(duì)氧化應(yīng)激的治療藥物。另一方面，已經(jīng)開發(fā)出針對(duì)改善線粒體功能的DKD治療藥物。一種高度針對(duì)線粒體的抗氧化劑是輔酶Q（MitoQ），它被發(fā)現(xiàn)在I/R損傷和DKD的動(dòng)物模型中有效。然而，MitoQ有許多限制，例如在高劑量下本身會(huì)變成氧化劑，從而降低其療效。埃拉米普特（SS-31），作用于線粒體內(nèi)膜上的心磷脂，也在I/R損傷和DKD模型中有效，關(guān)于SS-31在DKD患者中的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。線粒酸5（MA-5）是一種新合成的吲哚化合物，以其能夠增加細(xì)胞內(nèi)ATP和減少mt活性氧的能力為特征，也引起了人們的興趣。MA-5對(duì)I/R腎病和順鉑誘導(dǎo)的腎病有效。它還改善了心臟和腎臟線粒體的呼吸功能，延長(zhǎng)了線粒體疾病小鼠的壽命，并且在患有線粒體疾病的患者中正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。此外，植物及其提取物以及維生素由于能夠調(diào)節(jié)氧化和炎癥而顯示出對(duì)抗DKD的潛在治療潛力，這是DKD發(fā)展和進(jìn)展的關(guān)鍵因素。例如，來自Embelia ribes Burm等草藥的精油已被報(bào)道具有抗氧化性質(zhì)。維生素C和E以及大蒜中的大蒜素和葡萄籽中的原花青素提取物也具有抗氧化、抗炎和/或抗糖尿病作用。這些候選藥物處于臨床前研究階段；因此，對(duì)未來的研究和發(fā)展寄予厚望。
5. 氫氣對(duì)各種腎臟疾病和血管內(nèi)皮功能的影響
在這里，我們調(diào)查了氫氣在動(dòng)物腎臟疾病模型和人類腎臟疾病中的預(yù)防和治療效果的相關(guān)文獻(xiàn)。以下是報(bào)告氫氣對(duì)I/R損傷、移植、CKD、藥物誘導(dǎo)性腎損傷、腎結(jié)石、腎纖維化、膿毒癥相關(guān)的急性腎損傷（AKI）、腹膜透析（PD）和血液透析（HD）影響的研究總結(jié)（表1）。 正常血管內(nèi)皮細(xì)胞可以擴(kuò)張和收縮血管、增殖和抗增殖血管平滑肌細(xì)胞、凝血和抗凝血血液、炎癥和抗炎、氧化和抗氧化。這些相反作用的平衡維持了血管張力并調(diào)節(jié)和維護(hù)了血管結(jié)構(gòu)。然而，來自活性氧和RNS的氧化應(yīng)激會(huì)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷，這種損傷是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的因素之一。此外，這種動(dòng)脈粥樣硬化是誘發(fā)CKD（包括DKD）和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素。因此，本章還提供了有關(guān)氫氣對(duì)血管內(nèi)皮功能影響的文獻(xiàn)綜述。
5.1 對(duì)動(dòng)物腎臟疾病模型的影響
5.1.1 缺血再灌注損傷
腎I/R損傷是AKI的重要成因，也是CKD發(fā)展的因素之一。Shingu等人研究了富氫氣鹽水溶液（氫鹽水HRS）對(duì)大鼠腎I/R損傷的保護(hù)作用。氫鹽水改善了線粒體形態(tài)，并顯著降低了血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）和8-羥基脫氧鳥苷（8-OHdG）。同樣，在大鼠腎I/R損傷模型中，Wang等人發(fā)現(xiàn)氫鹽水顯著抑制了BUN、Cr、丙二醛（MDA）、8-OHdG、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6和髓過氧化物酶（MPO），并顯著增加了組織超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫氣酶（CAT）活性。Li等人還研究了氫鹽水對(duì)大鼠腎I/R損傷模型的影響，結(jié)果顯示氫鹽水顯著減少了腎組織的基質(zhì)充血、水腫和出血，以及BUN、Cr、B細(xì)胞淋巴瘤2（Bcl-2）、胱天蛋白酶-3、-8和-9、IL-6和TNF-α，而Bcl-2相關(guān)的x蛋白質(zhì)（Bax）顯著增加[23]。此外，他們報(bào)告說氫鹽水的保護(hù)作用可能歸因于其抗凋亡和抗炎作用。Chen等人研究了氫鹽水在I/R誘導(dǎo)的AKI小鼠模型中的保護(hù)作用，結(jié)果顯示它顯著減少了腎組織纖維化、BUN和Cr，并增加了抗衰老基因Klotho的水平[24]。此外，他們證明氫鹽水增加了損傷調(diào)節(jié)的自噬調(diào)節(jié)劑（Beclin-1）和微管相關(guān)蛋白輕鏈3-II（LC3-II）。他們認(rèn)為氫鹽水通過維持Klotho表達(dá)和激活腎臟中的自噬來發(fā)揮其保護(hù)作用。Xu等人研究了氫鹽水對(duì)大鼠腎I/R損傷模型的影響，報(bào)告說氫鹽水顯著降低了BUN、Cr、MDA和8-OHdG，并增加了血紅素加氧酶-1（HO-1）基因表達(dá)和SOD活性[25]。他們認(rèn)為氫鹽水通過減少氧化應(yīng)激和增加HO-1基因表達(dá)來改善大鼠腎I/R損傷。
5.1.2 腎移植
活性氧參與慢性同種異體腎移植病（CAN）的發(fā)展，導(dǎo)致間質(zhì)纖維化和管狀萎縮。Cardinal等人研究了飲用富氫水（富氫水）對(duì)大鼠同種異體腎移植模型的影響，發(fā)現(xiàn)富氫水通過降低BUN、Cr和尿蛋白，減慢CAN進(jìn)展，降低MDA、TNF-α和IL-6，進(jìn)一步延長(zhǎng)總體生存期，從而改善了移植腎功能[26]。富氫水還降低了炎癥信號(hào)通路的激活，如絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），表明其在預(yù)防CAN和延長(zhǎng)腎移植存活方面有效。I/R損傷在腎移植中是不可避免的，影響短期和長(zhǎng)期移植物存活率。Abe等人研究了富氫氣的威斯康星大學(xué)（HRUW）溶液對(duì)大鼠腎同種異體移植模型中I/R損傷的抑制作用，結(jié)果顯示它減少了腎同種異體中的MDA和8-OHdG，并減少了腎小管中TUNEL染色細(xì)胞和ED-1陽性細(xì)胞的數(shù)量[27]。它還降低了Cr和尿蛋白，從而改善了腎功能并延長(zhǎng)了受體的生存期，這表明HRUW減輕了管狀損傷，從而減少了間質(zhì)纖維化的發(fā)展。另一方面，AKI對(duì)肝移植受體的生存率有重大影響。Du等人研究了氫鹽水對(duì)大鼠正位肝移植后AKI的保護(hù)作用，結(jié)果顯示富氫水減少了組織損傷并降低了BUN、Cr、MDA和SOD[28]。同時(shí)，氫鹽水顯著改善了凋亡情況，抑制了胱天蛋白酶-3和細(xì)胞色素c的表達(dá)。此外，Beclin-1和LC3-II的表達(dá)被上調(diào)[28]。氯喹作為自噬抑制劑，抵消了氫鹽水的保護(hù)作用[28]。這些發(fā)現(xiàn)表明氫鹽水通過減少凋亡和激活自噬來防止AKI。
5.1.3. 慢性腎病
Dahl鹽敏感性（SS）大鼠是一種隨著年齡增長(zhǎng)而發(fā)展出高血壓和腎臟損傷的CKD模型動(dòng)物。朱等人研究了電解氫氣水（EW）對(duì)Dahl SS大鼠缺血誘導(dǎo)的心臟腎臟損傷的影響[29]。大鼠被喂食EW或過濾水（FW），然后進(jìn)行單側(cè)腎臟I/R。接受FW的對(duì)照組大鼠BUN、甲基乙二醛和MCP-1顯著增加[29]。在對(duì)腎臟和心臟的組織學(xué)檢查中，對(duì)照組大鼠的硝基酪氨酸染色顯著增加[29]。然而，這些發(fā)現(xiàn)在接受EW治療的大鼠中得到了顯著改善，表明EW有預(yù)防CKD的潛力[29]。朱等人還研究了EW和FW對(duì)Dahl SS大鼠的年齡相關(guān)心臟腎臟損傷的影響[30]。FW組的尿蛋白和心臟重塑增加。組織學(xué)上，在腎臟和心臟中觀察到顯著的年齡相關(guān)變化；然而，這些變化在接受EW治療的大鼠中顯著減少，MDA和硝基酪氨酸降低[30]。欣等人研究了富氫水對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠（SHRs）腎臟損傷的保護(hù)作用。富氫水顯著降低了SHRs的BUN和Cr，減少了活性氧的產(chǎn)生，增加了SOD、GPX和CAT活性，并抑制了NADPH氧化酶活性[31]。它還抑制了TNF-α、IL-6和IL-1β的表達(dá)。此外，富氫水對(duì)線粒體形態(tài)和功能產(chǎn)生了改善作用，包括抑制線粒體活性氧的產(chǎn)生和線粒體腫脹，并增加了ATP的產(chǎn)生[31]。
5.1.4. 藥物誘導(dǎo)的腎臟損傷
順鉑是一種廣泛用于治療各種腫瘤的抗癌藥物；然而，其應(yīng)用受到氧化應(yīng)激引起的腎毒性的限制。Nakashima-Kamimura等人報(bào)告說，當(dāng)小鼠吸入氫氣或飲用富氫水時(shí)，氫氣減輕了腎臟損傷，同時(shí)不影響順鉑的抗腫瘤活性[32]。換句話說，氫氣或富氫水改善了順鉑引起的死亡率和體重減輕，改善了腎臟組織損傷，并恢復(fù)了Cr和BUN[32]。李等人研究了富氫水在大鼠鐵硝基三乙酸誘導(dǎo)的腎臟損傷模型中的療效[33]。富氫水降低了Cr、BUN、MDA、ONOO?產(chǎn)生和NADPH氧化酶活性，并增加了CAT活性。富氫水改善了線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激，包括腎臟線粒體腫脹、ATP產(chǎn)生減少和mt活性氧產(chǎn)生增加[33]。富氫水還抑制了炎癥，表現(xiàn)為腎臟中NF-κB、IL-6和MCP-1表達(dá)的降低[33]。此外，富氫水抑制了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子3（STAT3）的磷酸化，從而降低了腎細(xì)胞癌的發(fā)生率并抑制了腫瘤的生長(zhǎng)[33]。環(huán)孢素A引起的氧化應(yīng)激是慢性腎臟損傷的主要原因之一。陸等人研究了富氫水對(duì)大鼠環(huán)孢素A誘導(dǎo)的腎臟損傷的緩解作用，發(fā)現(xiàn)它降低了活性氧產(chǎn)生、MDA和Keap1水平，并增加了Nrf-2和HO-1的表達(dá)[34]。他們提出，富氫水的作用涉及通過激活Keap1/Nrf-2信號(hào)通路來改善氧化應(yīng)激。
5.1.5. 腎結(jié)石
彭等人評(píng)估了氫氣對(duì)小鼠glyoxylate誘導(dǎo)的腎臟草酸鈣（CaOx）結(jié)晶沉積的保護(hù)作用，并報(bào)告說它降低了MDA和8-OHdG水平，增加了SOD、GSH和CAT活性[35]。他們還顯示，氫氣降低了MCP-1水平并增加了IL-10表達(dá)，表明氫氣通過減少腎結(jié)晶形成、腎臟氧化損傷和炎癥發(fā)揮了保護(hù)作用[35]。
5.1.6. 腎纖維化
徐等人在大鼠單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）誘導(dǎo)的腎纖維化模型中研究了氫鹽水的療效，結(jié)果顯示它顯著改善了腎臟損傷評(píng)分、細(xì)胞凋亡指數(shù)、基質(zhì)纖維化和腎組織中的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)[36]。此外，氫鹽水降低了MDA水平并增加了SOD活性。
進(jìn)一步地，邢等人研究了富氫水在小鼠由UUO引起的腎纖維化模型中的療效，結(jié)果顯示它抑制了Cr、BUN和腎纖維化[37]。他們還使用人腎近端小管上皮細(xì)胞研究了富氫水對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）誘導(dǎo)的腎上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的抑制作用，結(jié)果顯示富氫水消除了EMT并恢復(fù)了sirtuin-1（Sirt1）表達(dá)的降低[37]。Sirt1的抑制劑sirtinol消除了富氫水對(duì)EMT的抑制作用，表明富氫水通過調(diào)節(jié)Sirt1來改善腎臟損傷和纖維化[37]。
先天性梗阻性腎病是CKD病理生理學(xué)中常見的原因，活性氧的釋放會(huì)加劇腎臟纖維化。水野等人評(píng)估了富氫水在大鼠UUO誘導(dǎo)的腎臟損傷模型中的療效[38]。富氫水抑制了小管間質(zhì)損傷，減少了間質(zhì)纖維化的面積和TGF-β1陽性細(xì)胞的頻率[38]。此外，富氫水恢復(fù)了Klotho mRNA表達(dá)的降低。
5.1.7. 膿毒癥腎損傷
劉等人研究了早期輸液復(fù)蘇和氫氣對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的膿毒癥休克大鼠中發(fā)生的AKI的聯(lián)合效應(yīng)，結(jié)果顯示兩者的組合降低了BUN和Cr[39]。它還降低了MDA，并且與單獨(dú)輸液復(fù)蘇相比，減少了腎臟TNF-α和IL-6的水平[39]。這些發(fā)現(xiàn)表明，早期輸液復(fù)蘇結(jié)合氫氣對(duì)AKI產(chǎn)生了更強(qiáng)的保護(hù)作用。
姚等人檢查了小鼠由盲腸結(jié)扎和穿刺引起的膿毒癥相關(guān)AKI模型中吸入氫的保護(hù)效果[40]。AKI發(fā)生在膿毒癥的早期階段，表現(xiàn)為BUN和Cr的增加、腎臟纖維化和腎小管上皮細(xì)胞凋亡的增加，以及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥細(xì)胞因子（IL-6和TNF-α）的產(chǎn)生[40]。相比之下，氫鹽水吸入增加了腎臟組織中抗炎細(xì)胞因子（IL-4和IL-13）的mRNA水平，并增強(qiáng)了抗炎細(xì)胞因子（IL-10和TGF-β）的產(chǎn)生，這表明氫氣吸入對(duì)于腎臟保護(hù)和減輕膿毒癥AKI中的炎癥具有效用[40]。
5.1.8. 其他
郭等人研究了氫水在大鼠嚴(yán)重?zé)齻鸬脑缙贏KI模型中的療效，并報(bào)告說富氫水改善了腎功能（BUN和Cr）并減輕了小管凋亡[41]。此外，富氫水改善AKI的作用機(jī)制涉及抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡和炎癥，這些作用似乎通過調(diào)控MAPK和核因子（NF）-κB信號(hào)通路來實(shí)現(xiàn)[41]。
石等人檢查了富氫水對(duì)大鼠由牛磺膽酸引起的急性胰腺炎中的AKI的保護(hù)效果及其潛在機(jī)制[42]。他們發(fā)現(xiàn)富氫水防止了炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)展，并通過抑制NF-κB激活和清除活性氧來減輕腎臟的氧化損傷[42]。
此外，關(guān)等人分析了氫氣對(duì)大鼠慢性間歇性低氧（CIH）引起的腎臟損傷的保護(hù)效果，包括氧化應(yīng)激、自噬和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等方面[43]。氫氣還改善了CIH大鼠的腎功能，減輕了組織損傷、氧化應(yīng)激和凋亡。他們發(fā)現(xiàn)氫氣通過抑制氧化應(yīng)激依賴的MAPK活化來減輕CIH誘導(dǎo)的腎臟損傷，從而減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并激活自噬[43]。
5.2. 對(duì)人類腎臟疾病的影響
5.2.1. 腹膜透析
由葡萄糖降解產(chǎn)物引起的氧化應(yīng)激是導(dǎo)致腹膜透析患者腹膜退化的原因。Terawaki等人研究了富含氫氣的透析液（HED）對(duì)六名腹膜透析患者的腹膜氧化應(yīng)激的影響[44]。根據(jù)結(jié)果顯示，與接受標(biāo)準(zhǔn)透析液治療的患者相比，接受HED治療的患者的透析液和血清中減少的白蛋白百分比更高，氧化的白蛋白百分比更低，因此HED似乎可以減輕腹膜和全身的氧化應(yīng)激[44]。
5.2.2. 血液透析
Nakayama等人開發(fā)了一種使用溶解在氫氣中的透析液的透析系統(tǒng)，并研究了HED對(duì)21名血液透析患者的療效。HED顯著降低了透析前后的收縮壓[45]。此外，它顯著降低了MCP-1和MPO，表明其有可能通過減輕炎癥來控制尿毒癥[45]。Terawaki等人使用標(biāo)準(zhǔn)透析液（SD）和HED進(jìn)行了交叉研究，研究了HED對(duì)八名血液透析患者的氧化應(yīng)激的影響，結(jié)果顯示，HED顯著降低了透析系統(tǒng)出口處血清中氧化白蛋白的平均百分比，高于SD[46]。Sokawa等人檢查了氫氣對(duì)六名血液透析患者的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的影響[47]。每周三次吸入氫氣兩周并沒有影響生物抗氧化潛力（BAP）。然而，它顯著降低了二氯熒光素-反應(yīng)性氧代謝物（d-ROMs）和C-反應(yīng)蛋白（CRP），并且這些效果在停止吸入氫氣后持續(xù)了兩周，表明吸入氫氣可以減輕血液透析患者的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[47]。
5.3. 對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響
Jiang等人通過添加高級(jí)糖化終產(chǎn)物（AGEs）來誘導(dǎo)培養(yǎng)的大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，并檢查了氫氣培養(yǎng)基（HRM）的保護(hù)作用[113]。他們顯示，HRM顯著降低活性氧，增加抗氧化酶，并減少凋亡[113]。這些結(jié)果表明，氫氣通過抑制氧化應(yīng)激和凋亡來抑制AGE誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷。Ohsawa等人通過讓載脂蛋白E（ApoE）缺陷小鼠飲用富氫水來研究富氫水對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的抑制作用[114]。他們顯示，富氫水組小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化病變面積顯著減少[114]。此外，觀察到小鼠動(dòng)脈組織中巨噬細(xì)胞積聚受到抑制，氧化應(yīng)激水平降低，這表明飲用富氫水可能預(yù)防ApoE缺陷小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化[114]。Truong等人在熱射病誘導(dǎo)的大鼠模型中檢查了氫氣對(duì)血管內(nèi)皮糖萼的影響[115]。他們顯示，氫氣提高了熱射病誘導(dǎo)的大鼠的生存率，并抑制了血管內(nèi)皮糖萼的脫落。此外，氫氣降低了MDA和TNF-α水平，增加了SOD水平[115]。這些結(jié)果表明，氫氣通過抗氧化和抗炎作用減輕了血管內(nèi)皮糖萼損傷。
Song等人研究了富氫水對(duì)改善20名代謝綜合征患者脂質(zhì)代謝的效果[116]。他們使用從患者飲用富氫水前后收集的血清中的高密度脂蛋白（HDL）進(jìn)行了比較實(shí)驗(yàn)。他們證明，飲用富氫水后的HDL抑制了低密度脂蛋白（LDL）的氧化，抑制了單核細(xì)胞粘附到血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)了從攝取氧化LDL的巨噬細(xì)胞中提取膽固醇，并抑制了血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡[116]。這些結(jié)果表明，富氫水通過改善血管內(nèi)皮細(xì)胞中的HDL功能來改善脂質(zhì)代謝。
Sakai等人研究了富氫水對(duì)健康受試者血管內(nèi)皮功能的影響[117]。他們通過測(cè)量動(dòng)脈的血流介導(dǎo)擴(kuò)張（FMD）來評(píng)估血管內(nèi)皮功能。比較了服用安慰劑水或單獨(dú)服用富氫水前后的FMD，發(fā)現(xiàn)在安慰劑組中有18名受試者的FMD降低，而在富氫水組中有16名受試者的FMD增加，這種變化是血管內(nèi)皮功能的顯著改善[117]。這些結(jié)果表明，氫氣可能維持NO介導(dǎo)的血管舒縮反應(yīng)。
Ishibashi等人也在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中研究了連續(xù)飲用富氫水兩周對(duì)健康受試者血管內(nèi)皮功能的影響[118]。他們使用外周動(dòng)脈張力測(cè)定法測(cè)量手指血管的反應(yīng)性充血指數(shù)（RHI）來評(píng)估血管內(nèi)皮功能。結(jié)果顯示，富氫水組（34名受試者）的RHI顯著高于安慰劑組（34名受試者），尤其是在首次飲用富氫水后24小時(shí)以及連續(xù)飲用富氫水兩周后[118]。這些結(jié)果表明，氫氣改善了動(dòng)脈或小動(dòng)脈的內(nèi)皮功能。
總的來說，這篇文獻(xiàn)綜述表明，氫氣可能通過減輕氧化應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞凋亡，預(yù)防內(nèi)皮功能障礙并阻止糖尿病腎病進(jìn)展為心血管疾病。
氫氣在腎臟疾病中的作用機(jī)制 許多研究表明，氫氣對(duì)腎臟疾病的預(yù)防和治療效果良好，它可以改善組織損傷，降低血清BUN和Cr以及尿蛋白。根據(jù)文獻(xiàn)綜述，氫氣在腎臟疾病中的作用機(jī)制主要可以分為改善線粒體功能、抗氧化和抗炎作用，以及調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這些機(jī)制并非相互獨(dú)立，而是相互作用形成氫氣的復(fù)雜機(jī)制（圖4）。
6.1 改善線粒體功能
透射電子顯微鏡是一種常用的方法來檢查線粒體的形態(tài)變化。氫氣對(duì)線粒體形態(tài)的影響研究表明，氫氣可以緩解線粒體腫脹[21,31]。它還可以抑制mt活性氧的產(chǎn)生，增強(qiáng)ATP的產(chǎn)生，并降低NADPH氧化酶活性[31,33]，這表明其作用機(jī)制涉及對(duì)線粒體形態(tài)和功能的改善效果。
6.2 抗氧化作用
使用熒光試劑，氫氣被證明可以減少腎組織中的活性氧或RNS的熒光強(qiáng)度。氫氣還可以降低脂質(zhì)過氧化的標(biāo)志物MDA和DNA氧化的標(biāo)志物8-OHdG。腎組織中的抗氧化酶如SOD、CAT和GPX的活性被用作抗氧化活性的標(biāo)記；氫氣增加了這些抗氧化酶的活性。此外，氧化蛋白和d-ROMs被用作人類臨床試驗(yàn)中的氧化標(biāo)記，而還原蛋白和BAP被用作抗氧化標(biāo)記；氫氣降低了氧化蛋白和d-ROMs，并增加了還原蛋白在PD或HD患者中的含量。另一方面，ONOO?會(huì)修飾蛋白質(zhì)表面暴露的酪氨酸殘基以產(chǎn)生硝基酪氨酸。這種硝基酪氨酸已引起注意，因?yàn)樗歉鞣N炎癥性疾病中的氧化應(yīng)激標(biāo)記；氫氣減少了ONOO?并抑制了硝基酪氨酸的產(chǎn)生，從而改善了氧化應(yīng)激、硝基應(yīng)激和炎癥[29,30]。因此，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，氫氣通過其抗氧化特性來改善腎臟損傷。
6.3 抗炎作用
IL-1β、IL-6和TNF-α是炎癥因子，而IL-4、IL-10、IL-13和TGF-β是抗炎因子。在檢查這些因子在這些動(dòng)物模型中的mRNA表達(dá)或蛋白質(zhì)水平的實(shí)驗(yàn)中，氫氣降低了前者的水平，同時(shí)增加了后者的水平。此外，MCP-1和MPO已被用作巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物。在腎臟疾病和HD患者的動(dòng)物模型中，氫氣降低了MCP-1和MPO的水平，并在人類HD患者中降低了CRP的水平[47]。這些發(fā)現(xiàn)表明，氫氣通過其抗炎特性對(duì)腎臟損傷產(chǎn)生保護(hù)作用。
6.4. 細(xì)胞致死性的調(diào)節(jié)
Bcl-2是一種促進(jìn)細(xì)胞凋亡的蛋白質(zhì)，而Bax是一種抑制細(xì)胞凋亡的蛋白質(zhì)。參與細(xì)胞凋亡的蛋白酶家族包括caspase-3、-8和-9。此外，TUNEL染色方法用于檢測(cè)由于細(xì)胞凋亡引起的DNA片段化。在一個(gè)腎臟疾病模型中，氫氣不僅抑制了Bcl-2基因的表達(dá)并增加了Bax基因的表達(dá)，還抑制了caspase-3、-8和-9的表達(dá)[23,28]。氫氣還減少了腎小管中的TUNEL陽性細(xì)胞[27]。另一方面，Beclin-1和LC3-II被確定為自噬的調(diào)節(jié)劑和標(biāo)志物；氫氣不僅對(duì)腎臟損傷產(chǎn)生改善作用，還增加了Beclin-1和LC3-II的表達(dá)[24,28]。然而，自噬抑制劑氯喹抵消了氫氣的作用[28]。這些發(fā)現(xiàn)表明，氫氣通過抑制細(xì)胞凋亡和激活自噬來調(diào)節(jié)細(xì)胞致死性。
6.5. 信號(hào)傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)作用
以往的研究發(fā)現(xiàn)，氫氣對(duì)腎臟疾病的保護(hù)作用機(jī)制涉及Keap1水平的降低以及Nrf-2和HO-1基因表達(dá)的增加[25,34]。因此，通過激活Keap1/Nrf-2信號(hào)通路來減輕氧化應(yīng)激和增強(qiáng)生物防御功能參與了氫氣的作用。此外，研究表明，抑制MAPK和NF-κB等信號(hào)通路在氫氣的抗氧化和抗炎作用中發(fā)揮作用。此外，抑制STAT3磷酸化和VEGF表達(dá)的信號(hào)通路以及激活Sirt1表達(dá)的信號(hào)通路也對(duì)氫氣的作用有貢獻(xiàn)。由于sirtinol（一種Sirt1抑制劑）抵消了氫氣的作用，Sirt1可能參與了氫氣對(duì)腎臟疾病的保護(hù)作用[37]。因此，氫氣通過激活或抑制各種信號(hào)通路來發(fā)揮其對(duì)腎臟損傷的改善作用。
7.1. 氫氣在糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制中的治療潛力
炎癥既是DKD發(fā)生和發(fā)展的原因，也是其結(jié)果。炎癥由先天免疫系統(tǒng)釋放的炎癥因子觸發(fā)。病毒和細(xì)菌等病原體、身體受損時(shí)產(chǎn)生的物質(zhì)以及環(huán)境中的刺激物都作為炎癥誘導(dǎo)信號(hào)起作用。這些外部信號(hào)導(dǎo)致線粒體功能障礙并引發(fā)活性氧的過度產(chǎn)生。線粒體中過量的mt活性氧產(chǎn)生導(dǎo)致氧化的mtDNA釋放到細(xì)胞質(zhì)中，進(jìn)而導(dǎo)致核苷酸結(jié)合和寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體家族PYD結(jié)構(gòu)域包含蛋白3（NLRP3）炎性體的生成。然后NLRP3炎性體激活caspase-1，從而誘導(dǎo)免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）釋放成熟的炎癥因子，導(dǎo)致炎癥（圖5）。
另一方面，其他細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)也參與了炎癥的誘導(dǎo)。應(yīng)力激活的蛋白激酶（SAPK）通路在這一氧化應(yīng)激反應(yīng)中起著核心作用[124]。氧化應(yīng)激刺激物激活的SAPK通路誘導(dǎo)參與應(yīng)激反應(yīng)的各種基因的表達(dá)，最終導(dǎo)致炎癥和細(xì)胞死亡。此外，活性氧在血管炎癥中起著重要作用。過量的活性氧激活核因子κB（NF-κB）和活化蛋白-1等氧化還原轉(zhuǎn)錄因子，導(dǎo)致單核細(xì)胞侵入血管壁，并增加炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。然而，血管緊張素II、氧化LDL和炎性細(xì)胞因子的存在激活了NADPH氧化酶，這導(dǎo)致在過量活性氧引起的氧化應(yīng)激條件下發(fā)生炎癥。因此，氧化應(yīng)激、炎癥和血管內(nèi)皮功能障礙可能相互關(guān)聯(lián)。
糖尿病腎?。―KD）的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)因素之一是間質(zhì)損傷的形成。與高級(jí)蛋白尿相關(guān)的腎小管間質(zhì)損傷中，游離脂肪酸的過度再吸收導(dǎo)致腎小管損傷，這一機(jī)制涉及通過線粒體損傷激活NLRP3炎性體。此外，礦皮質(zhì)激素受體（MR）的激活與腎臟炎癥和纖維化密切相關(guān)，并且已經(jīng)證明MR激活會(huì)誘導(dǎo)mt活性氧的產(chǎn)生。此外，腎小球上皮細(xì)胞中的半胱天冬酶-1的激活可能對(duì)DKD中腎小球硬化病變的形成很重要。另一方面，許多研究調(diào)查了氫氣在炎癥疾病模型中的療效，表明氫氣抑制mt活性氧產(chǎn)生的機(jī)制參與了氫氣抑制急性和慢性炎癥的過程。因此，我們提出了一個(gè)可能的機(jī)制，即氫氣通過減少?OH和抑制mtDNA的氧化損傷來抑制NLRP3炎性體的激活到釋放炎性細(xì)胞因子的一系列信號(hào)傳導(dǎo)途徑的有效性機(jī)制。氫氣可能會(huì)通過抑制NLRP3炎性體的激活和改善慢性炎癥和腎臟纖維化，從而減輕糖尿病患者腎小管間質(zhì)病變的形成（圖5）。
糖尿病性周圍神經(jīng)病變（DNP）是另一種類似于DKD的嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥。Jiao等人在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中研究了HRS對(duì)DNP的療效，并發(fā)現(xiàn)它顯著抑制了糖尿病大鼠的行為、生化和分子生物學(xué)效應(yīng)[136]。他們還報(bào)告說，選擇性抑制線粒體ATP敏感鉀通道（mitoKATP）的藥物5-羥基癸酸可以部分減弱氫鹽水的治療效果。這些發(fā)現(xiàn)表明，氫鹽水對(duì)DNP療效的作用機(jī)制涉及通過激活mitoKATP通路對(duì)線粒體的保護(hù)作用。此外，我們還報(bào)道了氫氣在某些動(dòng)物疾病模型和人類慢性炎癥性疾?。ㄈ鏑OVID-19后遺癥稱為后COVID-19和肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合癥（ME/CFS））中有效的機(jī)制可能涉及線粒體功能的改善。這些發(fā)現(xiàn)表明，氫氣在糖尿病患者腎小管間質(zhì)病變的治療中可能涉及改善線粒體功能（圖5）。
7.2. 氫氣作為糖尿病腎病治療物質(zhì)的前景
氫氣已經(jīng)在廣泛的疾病中顯示出治療效果，其功效已經(jīng)在超過130篇臨床論文中報(bào)道。在這些研究中，沒有觀察到氫氣的副作用，因此氫氣是一種具有優(yōu)秀療效和安全性的醫(yī)用氣體。此外，氫氣是一種方便的氣態(tài)分子，可以直接作為氣體吸入，或者溶解在水中或鹽水溶液中用于飲用或靜脈注射。氫氣還具有優(yōu)秀的藥代動(dòng)力學(xué)和細(xì)胞內(nèi)動(dòng)力學(xué)特性。線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞致死性與DKD的發(fā)病和進(jìn)展密切相關(guān)；因此，氫氣可能對(duì)DKD有效。氫氣在各種動(dòng)物腎臟疾病模型和人類透析患者中顯示出療效的機(jī)制，以及我們之前的發(fā)現(xiàn)，為氫氣治療DKD的潛力提供了證據(jù)。此外，一項(xiàng)審查氫氣對(duì)血管內(nèi)皮功能影響的文獻(xiàn)綜述顯示，氫氣可能通過抑制氧化應(yīng)激、炎癥和凋亡來抑制DKD進(jìn)展為心血管疾病。目前尚需要大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來證明這種潛力。
另一方面，醫(yī)學(xué)應(yīng)用氫氣的研究已經(jīng)認(rèn)識(shí)到一些限制。最近的一項(xiàng)研究報(bào)道了氧化卟啉作為氫氣的目標(biāo)分子，并催化氫氣與·OH的反應(yīng)[11]。然而，氫氣的目標(biāo)效應(yīng)分子仍處于早期階段，僅部分闡明[11]。此外，關(guān)于個(gè)體疾病的劑量和使用的信息，包括最佳的氫氣濃度、每日劑量和攝入持續(xù)時(shí)間仍然不清楚。此外，雖然氫氣通過改善線粒體功能可能對(duì)DKD產(chǎn)生治療效果，但氫氣可能還涉及其他機(jī)制。此外，大多數(shù)用于動(dòng)物研究的DKD模型表現(xiàn)出輕微的臨床癥狀，這與人類DKD的臨床癥狀不同。因此，有必要進(jìn)一步研究氫氣對(duì)個(gè)體疾病的最優(yōu)劑量和使用方法，氫氣的作用機(jī)制，包括其目標(biāo)分子，以及DKD的動(dòng)物模型的開發(fā)。
氫氣已經(jīng)在各種動(dòng)物腎臟疾病模型和透析患者中顯示出療效，氫氣的作用機(jī)制包括線粒體改善、抗氧化和抗炎作用，以及對(duì)細(xì)胞致死性和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的調(diào)控。線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、炎癥、細(xì)胞致死性和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)都參與了DKD的發(fā)病和進(jìn)展。我們對(duì)本篇文章中報(bào)告的氫氣在動(dòng)物腎臟疾病模型和人類透析患者中的療效的文獻(xiàn)分析表明，氫氣可能在DKD患者中具有治療潛力。這種治療潛力得到了我們?cè)诒疚闹械臋C(jī)制分析的支持，包括氫氣在人類慢性炎癥性疾?。ㄈ鏑OVID-19后遺癥和ME/CFS）中的療效。因此，這篇綜述將提供一個(gè)機(jī)會(huì)來考慮進(jìn)行氫氣對(duì)抗DKD的臨床試驗(yàn)的可能性。未來需要進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來確認(rèn)氫氣對(duì)DKD的影響。
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