氫氣具有抗氧化抗炎癥作用，而炎癥和動脈硬化的關系十分密切，糾正動脈硬化是心腦血管事件最重要的預防策略，也是一級預防中首先考慮的關鍵問題。那么，氫氣這種對人體十分安全的物質，可否在動脈硬化的預防中發(fā)揮作用，從而在中風和心肌梗塞這兩種嚴重威脅人類生命的疾病中發(fā)揮預防作用，應該是氫氣醫(yī)學，特別是氫氣健康醫(yī)學重視的問題。
為了進一步深入理解這個問題，需要重點對炎癥和動脈硬化關系的國際前沿研究進行學習，以找到氫氣醫(yī)學和動脈硬化的交叉點。
今天我們學習的文章是哈佛大學婦科醫(yī)院著名科學家Paul Ridker的2018年JACC 綜述文章。Inflammation, Immunity, and Infection in Atherothrombosis: JACC Review Topic of the Week
該文章在支持膽固醇理論基礎上，認為炎癥參與動脈斑塊形成是明確的結論，主要是膽固醇升高并不是導致動脈硬化的所有因素，炎癥可能是高血糖、高血壓等多種因素的共同病理途徑。作者認為C反應蛋白作為炎癥反應指標有重要價值，但IL-6也應該是重要指標。和炎癥相關的是抗氧化治療，因為有大量文獻支持LDL氧化及其促炎作用，但抗氧化療法一直未能改變動脈粥樣硬化患者的預后。因此，到目前為止，低密度脂蛋白氧化的概念還沒有在臨床中被證明是可行的。抗氧化治療無效和抗氧化手段整體上發(fā)展有關。目前依達拉奉在治療中風的應用中取得比較好的進展。這類臨床抗氧化藥物的廣泛應用為將來動脈硬化的抗氧化預防提供了條件。
作為安全的有效抗氧化抗炎癥分子，氫氣有其更突出的優(yōu)勢。未來有條件的情況下，應該從動脈硬化預防，特別是在排除血脂血糖血壓等因素的情況下，驗證氫氣通過抗氧化抗炎癥預防動脈斑塊形成的作用。可能會為氫氣作為心腦血管疾病一級預防工具提供強證據。
免疫和炎癥途徑促進動脈粥樣硬化的發(fā)生及其臨床并發(fā)癥。在動脈粥樣硬化發(fā)生和病變并發(fā)癥中，激發(fā)先天和適應性免疫反應的因素包括傳統(tǒng)危險因素的一些方面。感染也可能直接或間接地調節(jié)動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥，引起局部和全身反應，增強疾病表達。盡管抗生素的臨床試驗并沒有減少心血管事件的復發(fā)，疫苗接種策略也沒有實現臨床轉化，但抗炎干預已經開始顯示出療效。因此，炎癥和免疫機制可以將傳統(tǒng)和新興風險因素與動脈粥樣硬化聯系起來，并為干預提供新的途徑。
大量證據支持炎癥和免疫在動脈粥樣硬化中的作用。作者包括與國家心臟、肺和血液研究所合作召開的一系列研討會的小組成員，以考慮和權衡有關這些主題的證據。本討論提煉了這些多重交互的過程。
來自動物實驗、人類動脈粥樣硬化觀察和臨床生物標志物研究的令人信服的數據流都支持免疫和炎癥途徑在該病發(fā)病機制中的重要性。在20世紀的大部分研究中，膽固醇和隨后的脂蛋白都是動脈中形成脂肪病變的關鍵機制。在20世紀70年代，細胞生物學方法的出現增加了與膽固醇相關的生化發(fā)現。雖然低密度脂蛋白(LDL)確實會導致動脈粥樣硬化血栓形成，但其他脂蛋白組分、非脂質相關基因變異和生活方式也會影響這種疾病。事實上，幾乎有一半的人群可以攜帶亞臨床動脈粥樣硬化，而沒有傳統(tǒng)風險因素的高負擔。因此，僅升高的LDL不能解釋動脈粥樣硬化的全部負擔。
動脈粥樣硬化作為一種動脈平滑肌細胞增殖性疾病的概念作為一種獨立于膽固醇的致病途徑而得到重視。動脈粥樣硬化的發(fā)病機制圖式認為，內皮細胞受到剝蝕損傷，隨后血小板沉積和血小板衍生生長因子(PDGF)的釋放會刺激平滑肌細胞的遷移和增殖。這些細胞所形成的細胞外基質會包裹血漿來源的脂質，從而導致動脈粥樣硬化。一些人認為動脈粥樣硬化類似于平滑肌瘤，這是一種由單克隆或單型途徑引起的平滑肌細胞良性腫瘤。事實上，“損傷反應”假說的最初迭代將動脈粥樣硬化描述為一個溫和的過程，沒有炎癥。
20世紀80年代單克隆抗體技術的出現，使得對人類動脈粥樣硬化斑塊中積累的細胞類型進行更嚴格的鑒定成為可能。這些研究確定了泡沫細胞在動脈粥樣硬化斑塊引起主要來自單核吞噬細胞(圖1)。具有諷刺意味的是，最近的數據表明，平滑肌細胞可能確實會導致泡沫細胞通過化生細胞和分子特征與單核吞噬細胞。這一概念將動脈粥樣硬化的增殖性概念與炎癥途徑結合起來。
圖1 炎癥和動脈硬化
在動脈粥樣硬化的許多泡沫細胞上有巨噬細胞標記物的明確證明后不久，Hansson的團隊和其他人描述了斑塊內存在少量T淋巴細胞的存在。盡管斑塊T細胞數量稀少，但相鄰平滑肌細胞上II類組織相容性抗原的表達為動脈斑塊中這些淋巴細胞的功能活動提供了證據。這些分子的誘導在細胞免疫反應的輸入端起關鍵作用，在很大程度上依賴于干擾素-γ，這是Th1亞型輔助T細胞的一種特征細胞因子。因此，斑塊中的T細胞遠不是單純的“旅伴”，它似乎具有免疫功能。這種對人類斑塊的形態(tài)學觀察為大量實驗研究打開了大門，這些實驗研究證明適應性免疫反應調節(jié)動脈粥樣硬化的發(fā)生。這些和其他研究證實，免疫系統(tǒng)的細胞，無論是先天(巨噬細胞)和適應性(T細胞和其他淋巴細胞)的肢體，都有助于動脈粥樣硬化(圖1)。
在鑒定動脈粥樣硬化斑塊中固有免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)細胞的同時，白細胞侵入動脈壁和內在血管壁細胞(平滑肌和內皮細胞)之間交換信號的工作也取得了進展。這種相互作用將免疫細胞與動脈生物學改變聯系起來。細胞因子，炎癥的蛋白質介質，介導白細胞和動脈壁細胞之間的信號交換。白細胞介素之所以被稱為白細胞介素，是因為它們最初被認為是白細胞之間的相互作用，也可以來自血管平滑肌和內皮細胞。斑塊中的白細胞和血管細胞是動脈粥樣硬化發(fā)生過程中炎癥的主角，細胞因子為這些行為體提供了溝通的對話。細胞因子的一個子集，趨化因子，介導斑塊中的細胞遷移。趨化因子參與白細胞的招募，從管腔表面直接遷移到斑塊，也可以刺激平滑肌細胞的遷移。
我們現在認識到，炎癥和免疫反應可以促進疾病的發(fā)生，也可以調節(jié)緩解有害作用，促進病變的解決或修復(圖1)。除了單核吞噬細胞的促炎亞群外，修復性或較少炎性人群也參與了動脈粥樣硬化的調節(jié)。單細胞分析表明，白細胞亞型比以前認識到的要復雜得多。T細胞不僅能刺激炎癥反應，也能抑制炎癥反應(如調節(jié)性T細胞Treg和Th2淋巴細胞)。B2淋巴細胞有加重動脈粥樣硬化的傾向，而B1淋巴細胞的產物有抗動脈粥樣硬化的作用。最近發(fā)現的一種B淋巴細胞亞類被稱為先天反應激活因子(IRA) B細胞可以通過增強Th1反應來加重小鼠的動脈粥樣硬化，說明了參與體液和t細胞介導免疫的細胞之間的聯系。抗炎細胞因子(如IL-10、IL-4)傾向于減輕細胞因子如白介素-1和干擾素- γ (IFN-g)的促炎作用。除了抗炎適應和先天反應，我們現在認識到脂質分解介質也可以調節(jié)動脈粥樣硬化的發(fā)生。
越來越多的證據支持，骨髓細胞在動脈粥樣硬化血栓形成中的作用。隨著年齡增長，骨髓干細胞會發(fā)生基因突變，從而在外周血中產生白細胞克隆。那些擁有這些突變白細胞克隆的人更容易患上白血病。出乎意料的是，擁有這種白細胞克隆體的人發(fā)生心血管事件的幾率顯著增加。這種實體被稱為不確定潛力的克隆造血（CHIP)，構成了新近確認的心血管疾病的潛在危險因素。這些最近的發(fā)現強調了先天免疫細胞和動脈粥樣硬化血栓形成之間的另一種聯系。
壓倒性的證據支持一系列復雜的、多邊的、嚴格調控的免疫和炎癥反應，這些反應引發(fā)動脈粥樣硬化，在動脈粥樣硬化的發(fā)展階段進行一場“拉鋸戰(zhàn)”，相互競爭的積極和消極影響導致了這種疾病的潛伏期延長。最終，這些途徑可以調節(jié)導致斑塊破壞的各個方面，為血栓形成提供一個病灶。炎癥和免疫介質也影響凝血和纖溶，這為它們調節(jié)動脈粥樣硬化并發(fā)癥的能力提供了另一個方面。炎癥和免疫途徑沒有取代或挑戰(zhàn)傳統(tǒng)的危險因素，而是提供了將這些危險因素與引起疾病及其并發(fā)癥的血管壁細胞行為改變聯系起來的機制解釋。因此，炎癥、免疫和感染可促進動脈粥樣硬化或引發(fā)動脈粥樣硬化事件的觀點，絕不能挑戰(zhàn)膽固醇對疾病發(fā)展起關鍵作用的觀點。相反，它為極其復雜的病理生物學過程增加了另一個維度。
闡明在動脈粥樣硬化發(fā)生過程中發(fā)揮作用的免疫和炎癥途徑并不能闡明釋放其功能的觸發(fā)因素。低密度脂蛋白可以激活T細胞，在傳統(tǒng)的風險因素和適應性免疫之間提供了一種聯系。雖然有大量文獻支持LDL氧化及其促炎作用，但抗氧化療法一直未能改變動脈粥樣硬化患者的預后。因此，到目前為止，低密度脂蛋白氧化的概念還沒有在臨床中被證明是可行的。血管緊張素II可以作為一種促炎刺激。適應性免疫也參與實驗性高血壓，將高血壓與免疫和炎癥途徑聯系起來。內臟脂肪組織通過促炎細胞因子的細化為斑塊炎癥提供了另一種潛在刺激。這些觀察結果將肥胖和胰島素抵抗與動脈疾病中的炎癥途徑聯系起來。這些例子說明了傳統(tǒng)的危險因素是如何通過調節(jié)動脈粥樣硬化發(fā)生的方式與免疫和炎癥系統(tǒng)相結合的。
生物進化出免疫和炎癥反應可能主要是為了保護機體免受感染。為了尋找這些宿主防御機制的觸發(fā)點，研究者在過去的幾十年里花費了大量的精力來研究感染因子在動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥中的可能作用。這些研究鑒定了動脈粥樣硬化斑塊內病毒和細菌病原體的核酸和抗原標記物。此外，細菌產物可刺激血管炎癥。在極端的例子中，革蘭氏陰性細菌內毒素引起內皮細胞強烈的炎癥反應，這解釋了感染性休克的大部分發(fā)病機制(圖2)。內毒素血癥水平較低確實與心血管風險有關。血清流行病學研究提供的證據表明，感染(尤其是肺炎衣原體感染)與心血管疾病和動脈粥樣硬化并發(fā)癥的易感性有關。然而，前瞻性和更好的對照研究并不支持許多將感染與動脈粥樣硬化聯系起來的早期觀察性血清流行病學研究。一波臨床試驗檢查了抗生素治療是否可以預防動脈粥樣硬化患者的心血管事件。這些研究中最嚴格和最有力的研究表明，在接受測試的患者中，使用大環(huán)內酯類藥物(如阿奇霉素)或氟喹諾酮類藥物(如加替沙星)治療并沒有減少心血管事件。由于大環(huán)內酯類藥物的使用與猝死或室性心動過速相關，因此不合理地使用大環(huán)內酯類藥物預防心血管疾病可能會造成額外危險。
圖2 多種器官的慢性感染炎癥加速動脈硬化
盡管微生物的直接侵襲似乎并不是動脈粥樣硬化的一個可操作的觸發(fā)因素，但感染仍可在動脈粥樣硬化事件的發(fā)生中發(fā)揮作用。血管外部位的慢性感染可以提供悶燒刺激，從而增加炎癥負擔。例如牙周炎、支氣管炎、尿路感染、外周動脈疾病和糖尿病患者的感染皮膚潰瘍。這些部位的感染都可以產生遠離動脈的炎癥病灶，引起全身反應，例如c反應蛋白的適度升高，可加速動脈粥樣硬化(圖2)。肺炎衣原體和某些與牙周病相關的微生物制劑可以誘發(fā)先天免疫反應，加重實驗性動脈粥樣硬化，并與心血管事件相關。阿奇霉素尤其集中在單核吞噬細胞中，而單核吞噬細胞可能是動脈粥樣硬化中衣原體等細胞內生物的宿主。然而，抗生素治療可能不能有效地治療細菌性牙周炎，因為不能穿透由口腔微生物形成的生物膜。胃和十二指腸潰瘍相關的幽門螺桿菌感染并不影響高膽固醇血癥小鼠的動脈粥樣硬化，這表明傳統(tǒng)危險因素的微生物強化具有一定的選擇性。
在某些情況下，從遠處感染部位進入體循環(huán)的細菌產物可能引發(fā)一波急性炎癥，炎癥細胞和填充動脈病變的天然血管細胞的產物都可能引發(fā)急性炎癥。我們將這種現象稱為“回聲”效應(圖2)。肺炎患者心血管事件和血栓的增加說明了遠程感染如何影響這些結果。實驗表明，在動脈粥樣硬化中，與正常動脈相比，局部動脈對來自細菌內毒素等感染生物體的全身炎癥刺激的局部炎癥反應可以提供更強的局部反應。這種刺激的一個例子可能是尿毒癥，內毒素從泌尿生殖系統(tǒng)的細菌源泄漏到循環(huán)系統(tǒng)。
我們最近獲得了一個巨大的進展，是腸道菌群在心臟代謝疾病的重要性。細菌及其產物在胃腸道中驚人的積累為細菌產物提供了豐富的來源，如內毒素和熱休克蛋白等。在上皮屏障功能受損的情況下，細菌產物可滲漏到循環(huán)中，并提供另一種炎癥刺激來源，沖擊粥樣硬化中等待的白細胞或病變形成部位的內皮細胞。這些微生物產物，病原體相關的分子模式(或PAMPs)，激活固有免疫受體，如toll樣受體(TLRs)，并刺激動脈粥樣硬化中的白細胞和動脈細胞的激活(圖2)。其他微生物產物，如三甲胺氧化物(TMAO)，也可能增強動脈粥樣硬化的發(fā)生。一些(但不是所有)實驗和人類觀察表明。
來自微生物的某些刺激可能很強烈，例如內毒素作用toll樣受體4 (TLR4)。其他刺激可以通過其他先天免疫受體(如TLR2)的參與提供更微妙的激活。肽聚糖也可以作為PAMPs。其他細菌PAMPs的例子包括脂磷壁酸，它涉及TLR2；病毒和細菌DNA，可以與TLR9結合；肽聚糖，可以與TLR2結合；以及與真菌相關的甘露聚糖和β -聚糖，它們可以激活TLR2和TLR4。PAMPs還可以激活參與炎癥小體的點樣受體，將前白介素-1- β和前白介素-18轉化為活性細胞因子。因此，雖然動脈損傷的直接感染可能不是動脈粥樣化形成的關鍵因素，但遠處的微生物可能參與系統(tǒng)炎癥過程，對動脈血管斑塊貢獻助力。
對感染的反應也可能促成動脈粥樣硬化的急性并發(fā)癥或擴大其后果。例如，膿毒癥時，心動過速和發(fā)熱可導致高運動狀態(tài)，增加氧需求，易發(fā)生2型急性冠狀動脈綜合征(圖3)。膿毒癥時高血壓和低氧血癥引起的供氧減少可加重心肌缺血損傷。此外，急性期反應物纖維蛋白原和纖溶酶原激活物抑制劑可促進血栓形成，阻礙內源性纖維蛋白溶解(圖2)。因此，雖然PAMPs一般可促進動脈粥樣硬化病變的慢性演變，但細菌感染的急性后果可增加心肌氧需求量。降低氧氣可用性，促進血栓形成，并削弱內源性纖溶系統(tǒng)清除血栓形成時的能力。事實上，近期大量的觀察和病理生理學證據支持近期呼吸道感染或流感與動脈粥樣硬化事件之間的聯系。事實上，目前大型臨床試驗正在調查流感疫苗可以預防心血管事件的命題(99100例)。在脆弱人群中限制流感感染，可以消除在動脈粥樣硬化中引起全身炎癥“回聲”的刺激(圖2)，以及可能導致事件發(fā)生的“需求”增加(圖3)
在動脈粥樣硬化形成過程，大量證據支持先天和適應性免疫途徑的重要性。此外，感染可急性、慢性、直接或間接地影響這種疾病過程。雖然調節(jié)適應性免疫作為一種治療靶點尚未達到臨床成熟階段，但仍有許多疫苗接種策略正在研究中。在實驗研究中，對動脈粥樣硬化的疫苗接種療法的改進繼續(xù)吸引著人們對該方法的臨床應用的興趣。隨著大規(guī)模試驗評估低劑量秋水仙堿和抗細胞因子策略在動脈粥樣硬化風險患者中的應用，先天性免疫靶向正接近臨床成熟。Canakinumab抗血栓形成結果研究(CANTOS)表明，在既往有心臟病發(fā)作和殘留炎癥的男性和女性中，盡管采用標準護理治療，但通過使用抗il -1 β抗體來減輕炎癥可以減少復發(fā)事件?？寡字委熓埂坝病敝饕涣夹难苁录闹饕K點顯著降低15%。
先天免疫反應的生物標記物，特別是c反應蛋白，通過高度敏感的檢測方法(hsCRP)，已經進入臨床實踐，并證明其在靶向治療患者方面的實用性，可以有效降低患者的風險。那些通過抗炎治療將hsCRP降低到2 mg/L以下的CANTOS參與者，心血管和全因死亡率降低了30%以上。這些例子說明在試驗和臨床實踐中，根據生物標記物評估的炎癥狀態(tài)指導治療的潛力。人類基因研究為動脈粥樣硬化的先天免疫途徑提供了強有力的支持。例如，孟德爾隨機化研究表明，白細胞介素-6通路是動脈粥樣硬化事件產生的重要參與者。
雖然直接感染可能不是動脈粥樣硬化的常見驅動因素，遠端感染和來自動脈外感染或定殖的細菌產物可能在慢性、持續(xù)或間歇性的基礎上促進動脈粥樣硬化(圖2)。急性災難性細菌感染(如革蘭氏陰性敗血癥)可誘發(fā)2型急性冠狀動脈綜合征(圖3)動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的途徑已經開始產生用于臨床實踐的生物標志物。對這些途徑的進一步探索可能會解決遺留風險的難以接受的負擔，遺留風險超出了傳統(tǒng)風險因素的管理。
免責聲明：本文轉載自氫思語，納諾巴伯氫友會不對其科學性、有效性等作任何形式的保證。若內容涉及健康建議，僅供參考勿作為健康指導依據。溫馨提示：氫氣不是藥物，不能代替藥物治療疾病！
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