| 皮質(zhì)類固醇激素的外用治療及其進(jìn)展 自1952年Sulzberger等首次發(fā)現(xiàn)局部應(yīng)用氫化考的松軟膏治療某些皮膚病有效以后，近半個(gè)世紀(jì)以來，這類藥物的發(fā)展很快。目前，外用皮質(zhì)類固醇激素（以下簡稱激素）已成為皮膚病治療領(lǐng)域中的重要武器之一，其應(yīng)用最為廣泛，已幾乎到了無日不用的地步。其優(yōu)點(diǎn)為療效好，使用方便，無色無味，不會(huì)引起局部疼痛，一般不引起耐藥性，較少引起習(xí)慣性，極少產(chǎn)生過敏現(xiàn)象（基質(zhì)引起者除外），并能與一些常用的局部藥物合用等。 如上所述，早在50年代初，由于氫考外用應(yīng)用于皮膚科臨床，使改變炎癥性皮膚病自然病程的能力發(fā)生了極大的變化，其后通過改造結(jié)構(gòu)，新的合成的衍生物出現(xiàn)，已大大地增進(jìn)了激素外用的療效并減輕了其副作用，并出現(xiàn)了對(duì)某些皮膚病有更高特異療效的和更為安全的新品種，本文就激素外用的概況作以下復(fù)習(xí)。 激素的結(jié)構(gòu)及特點(diǎn) 目前從腎上腺提取液中分離出來及人工合成的激素已達(dá)上千種，大多由膽固醇衍化而來，結(jié)構(gòu)與膽固醇相似，故稱類固醇，均具有一個(gè)共同的基本核心結(jié)構(gòu)——環(huán)戊烷多氫菲，由飽和的菲（A、B、C）和環(huán)戊烷（D）組成。其結(jié)構(gòu)如下圖所示。 構(gòu) 效 關(guān) 系 激素基本分子結(jié)構(gòu)的改變能增強(qiáng)其抗炎和抗增殖的強(qiáng)度，或可增加其通過皮膚屏障層的透皮率，改變其強(qiáng)度有以下主要途徑： 1．改變它在受體部位的內(nèi)在活性，以改變其作用強(qiáng)度。即增加它與細(xì)胞漿內(nèi)特異性皮質(zhì)類固醇受體的結(jié)合能力。 2．提高其脂溶性，通過受體位置更大的利用度來增加抗炎作用。如通過C16和C17的縮酮化物及C17及C21的側(cè)鏈及脂化物的改變等，即其親脂性越強(qiáng)，生物利用度越高。另外，C17和C21的側(cè)鏈和脂化物的改變，可阻止極性O(shè)H基與周圍發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或被代謝失活，C21的脂化物也保護(hù)了C20酮基不受細(xì)胞還原作用的影響。 影響藥效的因素(1) 藥物的分子結(jié)構(gòu)：如C21位醋酸基可使局部活性增強(qiáng)5倍；C17位酯化可增強(qiáng)其親脂性；C16位甲基化或羥基化可減輕鈉潴留等。 影響藥效的因素(2) 藥物的濃度：濃度高，作用強(qiáng)。 制劑中的促進(jìn)劑： 乙醇為 1 丙二醇 5 DMSO 9 氮酮：1%氮酮為50%DMSO的13倍。 藥物的劑型：硬膏>軟膏>霜?jiǎng)?br>用藥部位：陰囊、眼臉、面部>掌、跖。 藥物學(xué)效應(yīng)和作用機(jī)制 對(duì)許多皮膚病的治療作用主要來自其非特異的抗炎作用，其生物學(xué)作用是此藥與大多數(shù)細(xì)胞胞漿中的特異性皮質(zhì)類固醇受體結(jié)合，形成特異性皮質(zhì)類固醇受體復(fù)合物，然后此復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核與特異基因的DNA結(jié)合，并調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄編碼蛋白去調(diào)節(jié)炎癥過程。此外，它也有免疫抑制作用及抗增生作用。 外用激素的篩選方法 評(píng)估外用激素療效的方法很多，主要是測(cè)定其抗炎能力的強(qiáng)弱，其中最廣泛應(yīng)用的是血管收縮試驗(yàn)，因一般認(rèn)為臨床抗炎效力最強(qiáng)者其血管收縮的能力也最大，兩者基本上是平行的。其方法也稱變白試驗(yàn)，如變白發(fā)生在越低的濃度，則說明其血管收縮作用越強(qiáng)。近來為了提高該項(xiàng)試驗(yàn)的客觀性，有用激光多普勒技術(shù)測(cè)定血流量的方法來作激素的篩選。 外用激素制劑發(fā)展情況的介紹 目前，新的外用激素制劑不斷出現(xiàn)，藥物研究的目標(biāo)是尋找局部作用與全身作用分離，即提高局部抗炎活性，同時(shí)無全身性副作用，且對(duì)皮膚有一定穿透力的藥物。 1．醋酸氫化考的松（Hydrocortisone acetate） 為考的松在C11位加氫（O→OH）、C21位加醋酸基而成，其常用濃度為1%。 2．醋酸氟氫考的松（Fludrocortisone acetate） 為醋酸氫化考的松在C9位上加氟原子而成，C9位 的氟化可增加其強(qiáng)度。此劑療效比氫考大10倍左右，因水鈉潴留的作用強(qiáng)，故僅能供外用。常用濃度為0.1%。 3．縮丙酮去炎松（Triamcinolone acetonide, Kenelog） 其母體去炎松（羥氟烯索）外用無效，但其縮丙酮衍 生物去炎松-A不但療效增強(qiáng)，而且延長了作用時(shí)間，外用有 效，其抗炎作用比氫考大40倍。常用濃度為0.1%。 4．氟美松（Dexamethasone） C9位加氟、C11位加氫、C16α位加甲基， C16的甲基化能大大地減少鈉潴留。0.04氟 美松洗劑與1%氫考洗劑療效相似。 5．膚輕松（醋酸仙乃樂，F(xiàn)luocinonide） 為仙乃樂在C21加醋酸基而成，以增強(qiáng)藥物穿透力，促進(jìn)藥物吸收，其血管收縮力為仙乃樂的5倍，常用0.05%，此藥在70年代曾為應(yīng)用最廣效果最好的外用激素制劑。 6．倍他米松戊酸酯（Betamethasone 17-Valerate） 其0.1%霜?jiǎng)┍认赡藰窂?qiáng)3.6倍， 此劑療效高是C17位戊酸酯化的結(jié)果， 因它能促進(jìn)皮膚的吸收。 7．氯氟舒松（Halcinonide） 此劑為去炎松-A的衍生物，不同處在于用C1替代C21位上的羥基，并在A環(huán)1-2位減少一個(gè)雙鍵。用0.1%對(duì)銀屑病和皮炎效果好。 8．氯倍他索丙酸酯（Clobetasol 17-propionate） 為倍他米松的衍生物，但在C21位用C1代替 原來的羥基，C17位有丙酸酯，目前均公認(rèn)為外 用激素最強(qiáng)的藥物之一，抗炎效力最強(qiáng)，對(duì)濕 疹、銀屑病和白癜風(fēng)等療效均較好。 9．鹵美他松（Halomethasone monohydric, Sicorten） 在氟美松的基礎(chǔ)上第C2位加一個(gè)氯，C6位 加氟，C15位有一個(gè)水份子，除對(duì)神經(jīng)皮炎、 慢性濕疹有效外，對(duì)白癜風(fēng)（尤其對(duì)面部） 也有較好的療效。 10．17α丁酸酯氫化考的松（Hydrocortisone 17-butyrate） 其0.1%與0.1%去炎松-A霜療效相等， 為不帶氟的激素在同一濃度下可與含氟 激素相等的制劑。 11．鹵倍他索丙酸酯（Halobetasol Propionate） 雙名Ultravate，由瑞士Ciba-Geigy公司開發(fā)，1991年上市。其特點(diǎn)為在C16位有甲基，C17位有丙酸酯，C21位 帶氯。本藥為一獨(dú)特的、超強(qiáng)度的外用激素， 其療效比氯倍他索強(qiáng)（抑制紅腫反應(yīng)比氯倍 他索強(qiáng)11倍），除了有強(qiáng)大的抗炎作用外， 還有明顯的抗增殖作用。 12．雙醋二氟松（Psorcon，索康） 其特點(diǎn)為C6α、C9α帶2個(gè)氟，C17和C21有2個(gè)乙酸酯，其軟膏制劑的血管收縮倍數(shù)與氯倍他索丙酸酯相似。 但遺憾的是，外用激素時(shí)其抗炎作用與其安全性一般呈反比，即其療效越高，則其全身和局部的不良反應(yīng)也越大。為了克服上述缺點(diǎn)。與既往不同，目前對(duì)新的外用激素的研究重點(diǎn)已不再是合成更有活性，而改為更安全的藥物。并提出了新的激素分類方法，即“治療指數(shù)”的概念及設(shè)計(jì)、合成了軟性激素。 外用皮質(zhì)激素新評(píng)價(jià) （治療指數(shù)概念） 療效評(píng)價(jià)（過去）—— 測(cè)定其抗炎能力的大小 血管收縮試驗(yàn) —— 皮膚變白試驗(yàn) 血管收縮能力越強(qiáng)，臨床上抗炎能力越大。 綜合治療指數(shù)（目前）：療效與全身不良反應(yīng)的比值 治療21天后癥狀改善75-100%的病人數(shù) 治療指數(shù)= HPA軸受抑制的病人數(shù) 顯然，應(yīng)用治療指數(shù)的概念來評(píng)價(jià)眾多的外用激素，將會(huì)更公正、客觀和準(zhǔn)確。 常用皮質(zhì)激素的治療指數(shù) 種類 治療指數(shù) Ⅰ> 1000 強(qiáng)化二丙酸倍他米松 2492 丙酸氯倍他索霜 1398 Ⅱ 500-1000 糠酸莫米松霜（艾洛松） 865 強(qiáng)化倍他米松二丙酸酯軟膏 645 Ⅲ 250-500 二丙酸倍他米松霜 476 丙酸鹵倍他索軟膏410 Ⅳ < 250 氯氟舒松霜 224 丙酸氯倍他索軟膏 210 關(guān)于軟性激素的概念 軟性激素屬于軟性藥物，后者是與被吸收后不可被代謝的硬性藥物相對(duì)比而言。軟性激素的特點(diǎn)是均具有較高或很高的局部效果而對(duì)全身的毒性很低，這是由于該藥物在皮膚內(nèi)被吸收后能迅速地被分解代謝為無活性的降解產(chǎn)物（或全身吸收很少），而局部卻保留高度的活性，故對(duì)HPA軸抑制及其他全身不良反應(yīng)大為減少，其治療指數(shù)大為提高。 目前已知的軟性激素包括有：1. 糠酸莫米松（monetasonl Fruoate，艾洛松）；2. 強(qiáng)碳松（Prednicarbate）；3. 甲基強(qiáng)的松龍醋丙酯（Methylprednisolone aceponate）；4. Fluticasone(Cutivate)。國內(nèi)有銷售的僅有艾洛松一種?，F(xiàn)分別介紹之： “軟性”激素(Soft topical steroid) 概念的提出： 1997年英國人M.W. Greaves 定義： 某些具有高效局部作用，而不良反應(yīng)輕微的外用激素。 原理：這類激素外用后在局部被酯酶迅速代謝為無活性的降解產(chǎn)物，因而吸收后不良反應(yīng)輕微，減少了對(duì)HPA軸的抑制和局部的副作用。 強(qiáng)碳松（Prednicarbate） 為在強(qiáng)的松龍的基礎(chǔ)上C17側(cè)鏈由乙烯碳酸基取代，C21有丙酸酯，為不含鹵素的中效激素，療效與去炎松-A相當(dāng)，0.1%強(qiáng)碳松霜可供外用（商品名Dermatop）。 Fluticasone丙酸酯（C17β-羧酯留烷酯商品名為Cutivate,0.05%霜） 其C21有含氟硫酯（碳硫），C17有丙酸酯、C16有甲基，它能在肝臟內(nèi)被代謝成無活性的物質(zhì)。C17β位羧酸使全身安全性增加，但無減少局部皮膚毒性的證據(jù)。 甲基強(qiáng)的松龍醋丙脂（Adrantan） 也為強(qiáng)的松龍衍生物，其特點(diǎn)為C21醋酸，C6α甲基、C17丙酸酯，其中C6α甲基具有高度的抗炎抗過敏活性，C21醋酸、C17α丙酸酯具有良好的穿透角層的作用，因C9位無鹵族基因，故其局部作用與全身影響是高度分離的。不良反應(yīng)少，為一低致萎縮而抗炎效果強(qiáng)的激素新藥。 糠酸莫米松（Mometasone fruoate,艾洛松） 為強(qiáng)的松龍的衍生物。1986年由美國先靈葆雅藥廠生產(chǎn)。其特點(diǎn)為C9被鹵化（氯化），C17側(cè)鏈由糠酸所替換，C21羥基也由氯原子取代，為含氯（不含氟）的中強(qiáng)效激素。C162CH3可消除不良反應(yīng)，C21氯原子代替羥基可增加穩(wěn)定性，C17糠酸酯增加生物利用度，因糠酸脂雜環(huán)系大分子，故全身吸收率低，局部作用強(qiáng)，抗炎和抗增生效價(jià)均較強(qiáng)，其藥理作用可與強(qiáng)效激素相媲美。 其結(jié)構(gòu)式為： 艾洛松®的特點(diǎn) 受體親和力強(qiáng) 血管收縮相對(duì)活性高 有效抑制細(xì)胞因子 有效抑制炎癥介質(zhì) 應(yīng)用范圍廣 臨床療效良好 安全性高 局部不良反應(yīng)小 艾洛松為目前國內(nèi)僅有的軟性激素，治療指數(shù)較大，具有高度的對(duì)表皮的親和力，經(jīng)皮吸收率小，如吸收則能迅速在肝臟被酯酶所代謝而滅活，故對(duì)全身的不良反應(yīng)極小，而局部不良反應(yīng)也僅與低效激素相當(dāng)（已證實(shí)，在正常人皮膚上外用艾洛松，每日1次，連續(xù)6周，皮膚厚度未出現(xiàn)明顯減少，其致皮膚萎縮作用與氫考相似）。其接觸過敏的發(fā)生率很低?？捎糜诿娌亢蛬雰?、老人。每日用1次即可。 本品對(duì)銀屑病有獨(dú)特的療效，1995年美國Katz介紹它為銀屑病外用皮質(zhì)激素中作為第一推薦藥。 不同皮質(zhì)類固醇的受體相對(duì)親和力 不同皮質(zhì)類固醇的血管收縮相對(duì)活性 艾洛松®有效抑制細(xì)胞因子 艾洛松®有效抑制炎癥介質(zhì) 與常用藥物比較 艾洛松®有效治療濕疹 慢性手部濕疹患者 17歲～70歲 病程6個(gè)月～30年 艾洛松®每日一次治療3~6周 良好率83% 不良反應(yīng)輕微-輕度皮膚萎縮4.7% 與其它藥物相比 艾洛松®治療銀屑病更有效 治療銀屑病艾洛松®比曲安縮松更有效 治療銀屑病艾洛松®比去炎松更有效 治療銀屑病艾洛松®比氟輕松更有效 治療銀屑病艾洛松®比戊酸倍他米松有效 兒童異位性皮炎的治療 兒童異位性皮炎的治療 艾洛松®與丁酸氯倍他索在兒科的比較 艾洛松®與丁酸氯倍他索在兒科的比較 艾洛松®對(duì)血漿皮質(zhì)醇無影響 局部不良反應(yīng) 與治療有關(guān)的局部不良反應(yīng)在兒童為3.7%(1) 上述局部不良反應(yīng)為輕度反應(yīng)(1) 兒童無皮膚萎縮現(xiàn)象出現(xiàn)(2) 成人局部不良反應(yīng)(3) 皮膚燒灼感1% 皮癢2% 干燥感0.2% 膿皰0.2% 選擇艾洛松®的理由 受體親和力強(qiáng) 血管收縮相對(duì)活性高 有效抑制細(xì)胞因子 有效抑制炎癥介質(zhì) --抗炎活性強(qiáng) 應(yīng)用范圍廣 臨床療效良好 安全性高 局部不良反應(yīng)小 價(jià)格合理 --臨床使用簡單方便 快捷安全 外用皮質(zhì)類固醇激素的強(qiáng)度分級(jí) （按毛細(xì)血管收縮倍數(shù)劃分） 外用激素的適應(yīng)證 1．對(duì)外用激素極敏感的疾病 2. 對(duì)外用激素低敏的疾病 脂溢性皮炎 慢性盤狀紅斑狼瘡 異位性皮炎 扁平苔蘚 神經(jīng)性皮炎 類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死 肛門瘙癢癥 掌跖銀屑病 過敏性接觸性皮炎的晚期 天皰瘡、大皰性類天皰瘡 刺激性皮炎的后期 慢性良性家族性天皰瘡 銀屑?。ㄓ绕涫敲娌亢蜕眢w皺襞部位） 白癜風(fēng) 瘀積性皮炎 環(huán)狀肉芽腫 錢幣狀濕疹 結(jié)節(jié)病 線狀苔蘚 外用激素的禁忌癥和不良反應(yīng) 不良反應(yīng)： 1．腎上腺皮質(zhì)功能的抑制 2．接觸性過敏反應(yīng)（除外基質(zhì)過敏） 3．皮膚萎縮和萎縮紋 4．酒渣鼻樣皮炎和口周皮炎 5．皮質(zhì)類固醇潮紅 6．激素性痤瘡 7．毛細(xì)血管擴(kuò)張 8．激素性紫癜、瘀斑、后者可形成星狀假疤痕 9．掩蓋皮膚感染 10．色素減退和多毛癥 11．皮膚干燥乃至魚鱗病樣改變 12．創(chuàng)傷愈合延遲 外用皮質(zhì)激素的使用原則 寧可正確地使用一種激素制劑，也不要頻繁更換用遍各種制劑。 選擇品種：隨不同的部位，不同的年齡，不同的疾病而定； 兒童：選擇安全性高，不含“氟”的激素，宜短程，小面積使用； 成人：根據(jù)不同疾病，部位來選擇； 外用激素注意事項(xiàng) 面部和皺折部位皮膚禁用強(qiáng)效激素，使用時(shí)間不宜過久(二周)。 兒童應(yīng)用時(shí)使用面積不宜過大，防止全身吸收作用。 感染部位禁止單獨(dú)使用激素類藥物。 選擇藥物劑型時(shí)濃度由低到高，強(qiáng)度由弱到強(qiáng)，逐漸增加。盡可能使用低濃度、弱效藥物達(dá)到療效。 使用封包治療時(shí)特別注意藥物的全身吸收。 局部封閉注射注意全身吸收。 避免濫用與亂用激素。 外用皮質(zhì)激素的展望 外用激素治療皮膚病其影響可與青霉素治療感染性疾病相媲美，在過去的近50年中，大多數(shù)研究的方向是針對(duì)發(fā)展更強(qiáng)的配方，但不幸的是它無可避免地與更大的不良反應(yīng)相關(guān)聯(lián)。 解決的辦法為： 發(fā)展治療指數(shù)高的軟性激素。 發(fā)展具有廣譜抗炎和（或）抗增殖能力的非甾體制劑（如子囊霉素衍生物）。 提出能在較短時(shí)間內(nèi)減輕其局部不良反應(yīng)的方法。包括激素被包在脂質(zhì)體內(nèi)，使之緩慢地進(jìn)入皮膚內(nèi)，形成藥物貯庫；合并應(yīng)用維生素D3類似物、維甲酸，以減少其引起皮膚萎縮等副反應(yīng)。 |
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