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新型ADC藥物向早期乳腺癌發(fā)起挑戰(zhàn)，或可將療效優(yōu)勢前移，為患者帶來更多獲益。
一年一度的圣安東尼奧乳腺癌大會（SABCS）已經(jīng)于12月10日圓滿落幕，作為乳腺癌領(lǐng)域最權(quán)威、最重要的國際盛會，2022年SABCS大會匯聚了一系列令人振奮的重磅臨床研究成果。隨著臨床診斷技術(shù)的進(jìn)步與診斷準(zhǔn)確性的提升，早期乳腺癌的檢出率大大提高，為患者接受更好的治療創(chuàng)造了時機。另一方面，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)和藥物研發(fā)的進(jìn)步，早期乳腺癌從根治性手術(shù)為主的局部治療，發(fā)展到結(jié)合分子分型的以手術(shù)為基礎(chǔ)，包含放療、內(nèi)分泌治療、化療、靶向治療和免疫治療等的綜合治療模式，為患者的治愈進(jìn)一步奠定了治療選擇基礎(chǔ)，尤其是近幾年的研究熱點ADC藥物，在晚期乳腺癌領(lǐng)域療效屢獲突破之后，逐步戰(zhàn)線前移，開啟了早期乳腺癌的新探索。2022年SABCS大會上也發(fā)布了新型ADC藥物在早期乳腺癌方面的新進(jìn)展。我們有幸邀請到青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺病診療中心王海波教授，對這些新進(jìn)展成果進(jìn)行剖析解讀，以進(jìn)一步啟發(fā)思考，共探新知。
首次報道HR+/HER2低表達(dá)新輔助治療新證據(jù)，為ADC藥物在早期乳腺癌中的探索奠定基礎(chǔ)
對于腫瘤較大的早期乳腺癌患者，從最初新輔助治療縮瘤后保乳，到目前保乳整形手術(shù)的開展，可提高保乳手術(shù)的比例，而隨著腔鏡單孔微創(chuàng)技術(shù)的進(jìn)步，腋窩切口行腔鏡微創(chuàng)下保乳手術(shù)可避免乳房表面切口，使術(shù)后具有更美觀效果。但如果希望患者身心的全面治愈，手術(shù)技術(shù)的提升是一方面，新輔助治療的良好基礎(chǔ)同樣重要，而當(dāng)下基于分子分型的精準(zhǔn)治療為患者帶來了更具針對性的顯著療效。
HER2低表達(dá)乳腺癌（免疫組化1+或2+且FISH陰性）占全部乳腺癌的45%～65%，其中HR+比例高于陰性[1]。目前，以蒽環(huán)類藥物-紫杉烷為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療是該類患者的標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療選擇，但該治療的病理學(xué)完全緩解率（pCR）較低（5%~8%）[2]，HER2低表達(dá)人群更低[3]，其放射學(xué)緩解率約為50%[2]。此外，該治療與顯著毒性相關(guān)，包括骨髓抑制、神經(jīng)病變、心肌病和白血病風(fēng)險增加[4]。新型ADC藥物T-DXd因為既往在轉(zhuǎn)移性乳腺癌方面的優(yōu)勢療效，已由FDA批準(zhǔn)用于HER2+或HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。因此，對于其在早期乳腺癌（包括HER2低表達(dá)乳腺癌）新輔助治療也開啟了新的嘗試， 2022年SABCS報告的TRIO-US B-12 TALENT研究提供了重要的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[5]。
圖1. TRIO-US B-12研究設(shè)計
TALENT（TRIO-US B-12）II期研究旨在評估T-DXd單藥或T-DXd聯(lián)合內(nèi)分泌療法新輔助治療HR+/HER2低表達(dá)早期乳腺癌患者的臨床療效和安全性。研究納入了既往未接受過治療，癌灶為可手術(shù)的早期浸潤性、非復(fù)發(fā)性病灶，分子亞型為HR+/HER2低表達(dá)（IHC 1+或IHC 2+/ISH-），病灶＞2 cm的患者，共納入58例患者，以1:1的比例隨機分配接受T-DXd單藥治療（A組，n=29），或T-DXd聯(lián)合芳香化酶抑制劑阿那曲唑治療（B組, n=29）。根據(jù)最初治療方案，入組患者共接受6個周期治療。2022年2月試驗治療方案進(jìn)行了修訂，新入組患者及尚未接受手術(shù)的患者，治療從6周期增加至8周期。此外，B組的患者（包括男性患者和絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期女性患者）均接受了促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑治療。患者按HER2表達(dá)水平（IHC 1+或2+）和絕經(jīng)狀態(tài)（前或后）進(jìn)行分層。在基線、第1周期的第17-21天和手術(shù)時采集腫瘤組織（圖1）。主要研究終點為患者手術(shù)時的pCR率（ypT0/is ypTN0，殘余腫瘤負(fù)荷指數(shù)，RCBi=0），次要終點包括：安全性、客觀緩解率（ORR）、Ki67表達(dá)變化、探索性生物標(biāo)志物分析（包括HER2表達(dá)）、健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）。
至數(shù)據(jù)截止日期，T-DXd單藥組ORR為68%（17/25），T-DXd聯(lián)合內(nèi)分泌治療組ORR為58%（14/24）。T-DXd單藥組中1例（8%）為完全緩解（CR）、11例（60%）為部分緩解（PR）；聯(lián)合組中2例（8%）為CR、10例（50%）為PR，此外聯(lián)合組有1例（4%）患者發(fā)生疾病進(jìn)展（PD）（圖2）。
圖2. 基線ORR變化
此外，無殘余腫瘤負(fù)荷或殘余腫瘤負(fù)荷較小者比例（RCB=0或1），兩組均為 15%。T-DXd單藥組（n=29）完成研究治療并接受了手術(shù)的17例患者中，有1例患者達(dá)到pCR（即RCB-0級），2例患者達(dá)到RCB-1級（即可見少量病灶殘留）；T-DXd聯(lián)合組(n=29)完成研究治療并接受了手術(shù)的16例患者中，有3例患者在治療后達(dá)到RCB-1級（圖3）。截至2022年11月25日，單藥組和聯(lián)合組分別有24%和31%患者手術(shù)結(jié)果未定。
圖3. 殘留腫瘤負(fù)荷情況
在HER2表達(dá)狀態(tài)上，T-DXd治療后49%（17/35）的患者 HER2 IHC 發(fā)生變化，其中大多數(shù)患者（88%）HER2 IHC表達(dá)降低（圖4）。
圖4. IHC基線變化
安全性方面，截至2022年11月25日，數(shù)據(jù)包含所有至少接受1次治療參與者。兩組患者≥3級治療相關(guān)不良事件（AE）如低鉀血癥、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、疲乏、頭痛等發(fā)生率均不高于5.2%。僅5.2%的患者（n=3）因AE需要降低劑量。無3/4級肺炎、心肌病或神經(jīng)病變發(fā)生。僅1例患者（1.7%）發(fā)生2級間質(zhì)性肺?。↖LD），在停止治療11天后消退。兩組治療均安全可控，耐受性好（圖5）。
圖5. 不良反應(yīng)情況
研究結(jié)果顯示，T-DXd單藥的客觀緩解率、完全緩解率等結(jié)果與現(xiàn)有的芳香化酶抑制劑新輔助治療HR+/HER2陰性乳腺癌的療效數(shù)據(jù)相當(dāng)，雖然目前該研究病理學(xué)完全緩解率和總體緩解率數(shù)據(jù)尚未成熟，但是現(xiàn)有的療效和安全性數(shù)據(jù)顯示，T-DXd方案新輔助治療值得探索和期待。T-DXd加入內(nèi)分泌治療后療效似乎并未進(jìn)一步提升，或提示單藥使用方案更具優(yōu)勢，但是由于樣本量較小難以得出強有力的結(jié)論，仍需大規(guī)模研究進(jìn)一步證實。另外，T-DXd治療后腫瘤組織HER2表達(dá)減少同樣值得關(guān)注，既往研究提示HER2低表達(dá)人群HER2表達(dá)不穩(wěn)定，但該不穩(wěn)定特征是否影響靶向藥物，尤其是以HER2為靶點的T-DXd這類ADC藥物的療效是否會受到影響仍需要進(jìn)一步的研究。T-DXd并非目前指南共識推薦的乳腺癌新輔助治療方案，但該研究首次報告T-DXd新輔助治療HR+/HER2低表達(dá)乳腺癌的結(jié)果，為將來進(jìn)一步探索新型ADC藥物在早期乳腺癌方面的應(yīng)用初步奠定基礎(chǔ)。
ADC藥物用于早期乳腺癌術(shù)后輔助治療，長期降低復(fù)發(fā)風(fēng)險
約15%~20%浸潤性早期HER2+乳腺癌[6]，相比HER2陰性乳腺癌，HER2+乳腺癌的復(fù)發(fā)率更高，I期HER2+乳腺癌的復(fù)發(fā)率達(dá)10%~30%[7,8]。隨著乳腺癌輔助治療方案的更新以及治療效果的提升，術(shù)后輔助治療在乳腺癌的治療地位不斷升高，而新輔助治療結(jié)果往往作為“試金石”，為輔助治療策略提供明確信息。研究提示，HER2陽性新輔助治療后non-pCR患者復(fù)發(fā)風(fēng)險更高[9]，而針對新輔助后non-pCR患者精準(zhǔn)的強化輔助策略可有效改善預(yù)后[10]。KATHERINE研究證實了ADC藥物T-DM1與曲妥珠單抗相比顯著提高non-pCR患者3年iDFS，且無論患者手術(shù)時腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)，甚至是僅有少量殘留病灶且淋巴結(jié)陰性患者均可獲益[10]，為此，T-DM1被推薦為抗HER2新輔助治療后仍有殘存病灶的乳腺癌患者輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案[11,12]。為了進(jìn)一步拓寬T-DM1在輔助治療方面的優(yōu)勢人群，ATEMPT Ⅱ期輔助治療研究得以開展，旨在評估T-DM1單藥輔助治療在 I 期 HER2 陽性乳腺癌患者中的療效和毒性，并對比標(biāo)準(zhǔn)方案紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗（TH方案）作比較。初期結(jié)果已于2021年發(fā)布，結(jié)果顯示，在整個研究人群中，T-DM1組的復(fù)發(fā)事件數(shù)較少，3 年 iDFS 率為97.8%，3年RFI率為99.2%[13]（圖6）。
圖6. ATEMPT研究3年iDFS 率和3年RFI率
2022年SABCS進(jìn)一步公布了5年隨訪的結(jié)果[14]，與ATEMPT研究納入的TH組相比，T-DM1組的5年iDFS率更高：97% vs. 91.1%，5年RFI率更高：98.3% vs. 93.2%，5年總生存（OS）率差異不顯著：97.8% vs.97.9%，T-DM1組乳腺癌特異性生存率（BCSS）高達(dá)99.4%（圖7）。但以上TH組數(shù)據(jù)都低于APT研究，可能與樣本量差異有關(guān)。
圖7. ATEMPT研究5年結(jié)局對比
為了進(jìn)一步驗證人群的復(fù)發(fā)風(fēng)險情況，研究同時對受試者進(jìn)行了HER2DX檢測（147例T-DM1組，40例TH組）。HER2DX檢測是一種監(jiān)督學(xué)習(xí)算法，將腫瘤大小、淋巴結(jié)分期和跟蹤免疫浸潤、腫瘤細(xì)胞增殖、管腔分化和HER2擴(kuò)增子表達(dá)等特征整合到一個模型中，進(jìn)行預(yù)后風(fēng)險評估[15]。以50為cut-off值，HER2DX低風(fēng)險患者的5年RFI率顯著提升（98.1% vs. 81.8%，HR 0.10 [0.02- 0.57]，p=0.01），5年iDFS率也比高風(fēng)險患者高（96.3% vs. 81.8%，HR 0.20 [0.04-0.98]，p=0.05）。使用NanoString GeoMX數(shù)字空間分析器分析了13例復(fù)發(fā)病例數(shù)據(jù)和24例對照組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在病例和對照組之間，以及在原發(fā)腫瘤和復(fù)發(fā)病例之間有多種蛋白質(zhì)的差異表達(dá)，NF1、CTLA4和CD20表達(dá)的上調(diào)可能與高復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)（圖8）。
圖8. HER2DX檢測分析結(jié)果 圖9. GeoMX分析結(jié)果
2021公布的研究結(jié)果提示，1年T-DM1單藥輔助治療可顯著提升3年iDFS 率，但在安全性方面與TH組無顯著差異。2022年最新研究結(jié)果進(jìn)一步證實，淋巴結(jié)陰性的HER2+乳腺癌患者使用T-DM1輔助治療長期療效佳。在復(fù)發(fā)風(fēng)險方面，激素受體狀態(tài)、腫瘤大小對預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險無顯著作用，而HER2DX檢測結(jié)果在預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險方面更具優(yōu)勢，但最佳cut-off值仍有待進(jìn)一步研究進(jìn)行探索。
ADC藥物持續(xù)開拓早期乳腺癌的未來布局，展現(xiàn)巨大應(yīng)用前景
除上述提到的研究之外，T-DXd在HER2+早期乳腺癌新輔助治療和輔助治療方面均有探索性研究正在開展中。新輔助治療方面，DESTINY-Breast11是一項探討T-DXd用于HER2+早期乳腺癌新輔助治療的III期研究，患者隨機接受T-DXd單藥治療、T-DXd后序貫THP（曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+紫杉類）治療、ddAC-THP（多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫紫杉類、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗）治療，主要終點是pCR率，次要終點是DFS、iDFS、OS[16]，該研究旨在探索“去蒽環(huán)”乃至“無化療”的抗HER2新輔助治療方案的療效。而在輔助治療方面，針對高危早期HER2+乳腺癌的DESTINY-Breast05研究，納入了新輔助治療后沒有達(dá)到pCR的高危HER2+乳腺癌，隨機接受14個周期的T-DXd或T-DM1標(biāo)準(zhǔn)劑量輔助治療，主要終點是研究者評估的iDFS，次要終點包括DFS、無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)間期（DRFI）、無骨轉(zhuǎn)移間期（BMFI）、OS、安全性和耐受性等[17]，該研究旨在挑戰(zhàn)由KATHERINE研究確定的T-DM1的強化輔助標(biāo)準(zhǔn)治療地位，有望進(jìn)一步改寫HER2+早期乳腺癌治療格局。而目前已被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）的戈沙妥珠單抗（SG）同樣在早期TNBC領(lǐng)域進(jìn)行了諸多探索。NeoSTAR研究結(jié)果顯示29例接受4周期SG單藥新輔助治療pCR率為30%，證實了SG單藥用于TNBC新輔助治療具有良好的臨床活性[18]，III期SASCIA研究則評估SG相比化療輔助治療高復(fù)發(fā)風(fēng)險的早期TNBC，研究結(jié)果待揭曉[19]。期待隨著更多研究結(jié)果的披露，最佳聯(lián)合方案和理想用藥周期的揭示，未來早期乳腺癌患者可有更多治療選擇，更多治愈可能。
ADC藥物結(jié)合了化療的高效性和靶向藥的特異性，既克服了傳統(tǒng)化療毒性大、治療窗窄的局限性，同時也大幅提高了靶向藥物的抗腫瘤效果。乳腺癌的ADC藥物治療時代已然到來，以T-DXd、T-DM1、SG為代表的ADC藥物，不斷拓寬治療領(lǐng)域，逐步覆蓋不同分型、不同階段的乳腺癌治療，全面提升乳腺癌的治療獲益。相信未來隨著研究的深入，ADC藥物將進(jìn)一步豐富乳腺癌的治療選擇，在為晚期乳腺癌帶來更多生存獲益的同時，也為早期乳腺癌患者帶來新的治愈希望。
教授，博士生導(dǎo)師
青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺病醫(yī)院院長
青島大學(xué)實體腫瘤臨床轉(zhuǎn)化研究院院長
中國臨床腫瘤協(xié)會乳腺癌專家委員會副主任委員
中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會常務(wù)委員
中國醫(yī)師協(xié)會乳腺專業(yè)培訓(xùn)專家委員會常務(wù)委員
中國醫(yī)師協(xié)會微無創(chuàng)委員會乳腺分會副主任委員
中國醫(yī)藥教育協(xié)會乳腺疾病分會常務(wù)委員
中國醫(yī)學(xué)促進(jìn)會乳腺整形分會常務(wù)委員
山東省康復(fù)醫(yī)學(xué)會乳腺疾病分會主任委員
山東省臨床腫瘤協(xié)會乳腺分會候任主任委員
山東省醫(yī)學(xué)會乳腺多學(xué)科協(xié)作分會副主任委員
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