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病毒是如何欺騙你的 | 混亂博物館

今天這支視頻,我們以新冠肺炎病毒侵入人體為例,講述病毒與宿主細(xì)胞之間,靶向藥物與病毒之間,如何展開(kāi)騙與反騙的博弈,最終成為一場(chǎng)信息論武器的軍備競(jìng)賽。

在微觀層面,正在發(fā)生著眼花繚亂、山呼海嘯的變化,最終復(fù)雜性成為了雙方共同的主題,而無(wú)論是人、病毒還是藥,想要一次、終身找準(zhǔn)自己的「位置」,都無(wú)疑是一種癡心妄想。




-文字稿-

騙與被騙,總是離不開(kāi)信息的博弈。比如電話詐騙的套路,通常是先獲取受害者某種特征和喜好,然后利用信息差,也就是「你不知道我知道你的信息」騙取信任并借機(jī)牟利。而在病毒入侵的過(guò)程中,也不外如是。
 

病毒的形態(tài)多種多樣,而形態(tài)又與功能相應(yīng),其目的都是為了騙過(guò)宿主細(xì)胞的防御系統(tǒng),并最終完成繁殖擴(kuò)散大業(yè)。
 
以冠狀病毒為例,其蛋白外殼的結(jié)構(gòu)分為突刺、包膜、膜和糖衣殼。其名稱中的Corona來(lái)源于拉丁語(yǔ),原意為花環(huán)、光圈。天文中的日冕或星冕,也就是恒星表面的等離子體光環(huán)同樣被叫做Corona。冠狀病毒的S蛋白以三聚體的形式在病毒表面形成特殊的花冠結(jié)構(gòu),因此而得名,它們?cè)诓《救肭旨?xì)胞時(shí),起著非常關(guān)鍵的作用。

 
我們可以將其入侵過(guò)程粗略簡(jiǎn)化為三個(gè)階段。
 
首先,病毒要在細(xì)胞膜的防護(hù)中找到突破口,并進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。在細(xì)胞膜上有一些蛋白質(zhì),它們有著各種對(duì)于細(xì)胞來(lái)說(shuō)必須的功能,比如運(yùn)轉(zhuǎn)物質(zhì),識(shí)別標(biāo)記等。病毒表面都帶有一些特異性蛋白,可以與宿主的特定蛋白受體結(jié)合,以此來(lái)產(chǎn)生錨定作用。


比如SARS或這次的冠狀病毒,它們的其中一種特異性蛋白——S蛋白就在冠冕,也就是突刺上。其相應(yīng)的受體是人類的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2。作為腎素-血管緊張素系統(tǒng)的一員,它可能在調(diào)節(jié)心血管、腎臟功能以及生育能力中發(fā)揮作用。
 

當(dāng)?shù)鞍着c受體結(jié)合后,就會(huì)介導(dǎo)冠狀病毒的遺傳物質(zhì)進(jìn)入宿主細(xì)胞。
 
當(dāng)然實(shí)際情況要遠(yuǎn)比這類描述更加復(fù)雜,冠狀病毒到底如何打開(kāi)細(xì)胞膜,對(duì)于其過(guò)程細(xì)節(jié)人們依然只有各種推測(cè)。一種推測(cè)是,S蛋白構(gòu)象發(fā)生變化,釋放能量,啟動(dòng)融合程序。包膜和宿主的細(xì)胞膜就會(huì)發(fā)生融合。也有人推測(cè)病毒是通過(guò)細(xì)胞的胞吞作用侵入等等??傊秃孟裥虃扇藛T只得到了少量碎片化的證據(jù),想要借此重建整個(gè)犯罪的過(guò)程一樣困難,在信息博弈中處于非常不利的位置。
 

當(dāng)病毒的遺傳物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后,就進(jìn)入了第二個(gè)階段:病毒的增殖。
 
冠狀病毒的遺傳物質(zhì)屬于正義RNA。其特性是自身不用進(jìn)入細(xì)胞核,在細(xì)胞質(zhì)中就可以直接被翻譯,并生產(chǎn)出新的蛋白質(zhì)和基因組。
 

最先被核糖體翻譯的蛋白質(zhì)是一種病毒RNA聚合酶,開(kāi)始批量轉(zhuǎn)錄病毒RNA從而獲得病毒的RNA副本——反義RNA。
 
一個(gè)合格的,具有傳播能力的子代需要包含有前面提及的完整的兩部分病毒結(jié)構(gòu):

以副本RNA為模版,轉(zhuǎn)錄幾個(gè)較小的正義RNA的片段。這些RNA片段用于合成蛋白外殼上的所有結(jié)構(gòu) ;副本RNA也可以用作復(fù)制新的正義RNA組,其中就包含了病毒的全部的基因。
 

當(dāng)然,以上合成所需的所有原料都來(lái)自于宿主細(xì)胞。
 
還有一些蛋白質(zhì)(N蛋白:仿包膜蛋白S,HE),會(huì)結(jié)合這些被生產(chǎn)出的「零件」,并將它們組合,包裝,然后運(yùn)載且整合到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的膜中,在這里完成最后的「包裝」——膜包被。一個(gè)全新的病毒就這樣誕生了。
 

此時(shí)就可以進(jìn)入第三個(gè)階段了,也就是病毒的繼續(xù)擴(kuò)散。這些全新上線、整裝待發(fā)的病毒們,會(huì)被高爾基囊泡運(yùn)轉(zhuǎn)到細(xì)胞膜,并被胞吐到細(xì)胞外,繼續(xù)感染更多細(xì)胞。
 
在了解到冠狀病毒「詐騙」的細(xì)節(jié)后,人們才能嘗試制定更加精準(zhǔn)且有針對(duì)性的方案來(lái)制止其「犯罪」,而不是毫無(wú)差別地抓捕并處決所有「嫌疑人」,又或是根據(jù)玄學(xué)尋找「罪犯」的方位。這正是醫(yī)學(xué)得以進(jìn)步的重要原因。
 

比如對(duì)于第一步,我們可以找到病毒所結(jié)合的蛋白受體,通過(guò)阻塞或者干擾這個(gè)過(guò)程,讓病毒無(wú)處著手。
 
而對(duì)于第二步,則可以阻止RNA在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄翻譯等后續(xù)工作,使其無(wú)法增殖。比如現(xiàn)在被大家頻繁提起的藥品「瑞德西韋」。
 

在這種藥物中,人工合成的GS-44152與腺苷「長(zhǎng)相」極其類似。它可以欺騙病毒的RNA聚合酶將其作為原料,翻譯生成新的RNA。
 
用了這種假冒偽劣的原材料,其翻譯過(guò)程就有可能自行終止,造不出新病毒;或是造出來(lái)新病毒,卻缺少重要功能,不再對(duì)人具有很強(qiáng)危害。
 

然而,病毒RNA為了保證自身遺傳的穩(wěn)定性,早就發(fā)展出了一系列應(yīng)對(duì)信息出錯(cuò)的技巧,比如通過(guò)冗余字節(jié)來(lái)增加整體容錯(cuò)率。也就是說(shuō),即使局部編碼出現(xiàn)問(wèn)題也不影響整體表達(dá)。再比如,通過(guò)核酸外切酶對(duì)翻譯過(guò)程進(jìn)行校對(duì),減少錯(cuò)誤的發(fā)生等等。


這使得想要騙過(guò)病毒的RNA并不是那么容易,人們需要投入大量時(shí)間精力進(jìn)行反復(fù)的篩選,才有可能找到恰當(dāng)?shù)南葘?dǎo)物。而此次的病毒可能又發(fā)生了變異。這就與現(xiàn)實(shí)生活中,法律的制定相對(duì)于犯罪手段,總是滯后一步的情況相仿佛。
 
甚至于,當(dāng)我們真的設(shè)計(jì)出一種高度針對(duì)目標(biāo)靶物的抗病毒藥物,卻不能保證它在體液環(huán)境中能夠保持穩(wěn)定。這就需要通過(guò)一系列的藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)試、理化穩(wěn)定性、毒理性測(cè)試等等,來(lái)確定有效成分真的可以到達(dá)目標(biāo)位置,并完成可預(yù)計(jì)的效果。然后還要進(jìn)行臨床的一、二、三期試驗(yàn),副作用檢測(cè)等等。
 

根據(jù)近20年來(lái)統(tǒng)計(jì),大型藥企開(kāi)發(fā)一款新藥平均成本超過(guò)8億美元,資本化后的成本高達(dá)20億美元。經(jīng)常開(kāi)發(fā)了10個(gè)化合物,最終成功1個(gè),那么失敗9個(gè)的成本,也要算在這1個(gè)成功的頭上。藥物開(kāi)發(fā)周期從臨床前靶點(diǎn)篩選到最終上市,平均至少13.5年,還不包括靶點(diǎn)確認(rèn)階段,可想而知其艱難程度。
 

這在很大程度上是因?yàn)椋荷镅莼⒎亲裱顑?yōu)、簡(jiǎn)潔的設(shè)計(jì)原則,而是呈現(xiàn)出修修補(bǔ)補(bǔ),湊活夠用的特性。這導(dǎo)致了復(fù)雜的系統(tǒng)迭代特性,任意一條理化反應(yīng)里,各種系統(tǒng)的鏈條都充滿了不可名狀地交錯(cuò)與糾纏。當(dāng)人類試圖依靠有限的智能去厘清其中關(guān)系,從而得到針對(duì)性解決方案時(shí),就不得不面對(duì)隨時(shí)可能失敗的風(fēng)險(xiǎn)。
 

有時(shí),這也會(huì)帶來(lái)其他意外----某藥物原本研發(fā)目標(biāo)是某疾病,卻被人們偶然的「嘗試」下,發(fā)現(xiàn)其他用途,并因此而復(fù)活、走紅。比如著名的硝化甘油、萬(wàn)艾可,又比如這次對(duì)新冠肺炎可能有效的「瑞德西韋」。
 
在這場(chǎng)騙術(shù)大攻防中,無(wú)論是人、病毒還是藥,想要一次、終身找準(zhǔn)自己的「位置」,都無(wú)疑是一種癡心妄想。


參考資料:

[1]A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Peng Zhou, Xing-Lou Yang... ., Nature (accelerated article preview) ;29 January 2020 doi:10.1038/s41586-020-2012-7

[2]Structure of SARS Coronavirus Spike Receptor-Binding Domain Complexed with Receptor. Fang Li, Wenhui Li, Michael Farzan... ., Science Vol 309 16 September 2005,1864 ~1867.

[3]Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: An analysis based on decade-long structural studies of SARS. Yushun Wan, Jian Shang, Rachel Graham, R. S. Baric …., JVI Manuscript Posted Online. 29 Jan 2020; doi:10.1128/JVI.00127-20

[4]Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus 2019-nCoV in vitro. Cell Research 3 January 2020 doi:10.1038/s41422-020-0282-0

[5]Homology-Based Identification of a Mutation in the Coronavirus RNA-Dependent RNA Polymerase That Confers Resistance to Multiple Mutagens. Sexton NR, Smith EC, Blanc H, Vignuzzi M, Peersen OB, Denison MR. Journal of Virology. 90 (16): 7415–7428. doi:10.1128/JVI.00080-16

 [6]Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis'. Coronaviruses. Methods in Molecular Biology. Fehr AR, Perlman S (2015). Methods in Molecular Biology. 1282. pp. 1–23. doi:10.1007/978-1-4939-2438-7_1

 [7]Evolution of Wuhan coronavirus (2019-nCoV) and modeling of spike protein for human transmission. Xu, X.T., Chen, P., Wang, J.F., et al. (2020) Sci China Life Sci, in press, https://doi.org/10.1007/s11427-020-1637-5.



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