2018-05-02
作者：李小強
【論文摘要】中西藥復方制劑目前應用廣泛，但這種復方制劑的設計存在很多缺陷。生產(chǎn)環(huán)節(jié)配方研究不充分、臨床試驗數(shù)據(jù)缺乏；使用環(huán)節(jié)藥物間相互作用、副作用不明確；說明書警示不完整。醫(yī)生、藥師、患者容易忽略其潛在不良反應風險，出現(xiàn)重復用藥，用藥風險很高。本文從七個方面對該類制劑進行分析研究：
一、中藥與西藥制劑是兩個不同的理論體系；
二、中藥的成分研究滯后；
三、中西藥復方制劑藥效作用點不明確；
四、中西藥復方制劑不良反應、副作用警示不完整；
五、中西藥復方制劑藥物間相互作用不明確；
六、中西藥復方制劑審批上市環(huán)節(jié)不嚴謹；
七、中西藥復方制劑上市后研究有缺陷。
通過對中西藥復方制劑的研究，得出該類制劑不科學的結論。臨床使用風險高，應該逐步淘汰。
【關鍵詞】 不良反應、副作用、藥物間相互作用、合理安全用藥、科學性
1.前言
中西藥復方制劑是中藥和化學藥品組方而成的復方制劑[1]。
目前，市場上流通的中西藥復方制劑品種眾多，應用廣泛。據(jù)統(tǒng)計，國家藥品標準中收載中西藥復方制劑品種約有 389 個，《中國藥典》一部 2010 版中收載中西藥復方制劑共25種[2]。包括抗感冒藥、降血糖藥物、抗癲癇藥物、鎮(zhèn)靜催眠類藥物、抗哮喘藥物、減肥藥等。但中西藥復方制劑在使用過程中出現(xiàn)很多問題，例如配方不合理、作用機理不明確、不良反應多、副作用警示不清楚等，導致該類制劑的用藥風險突出。
近年來，國家食品藥品監(jiān)督管理總局不斷發(fā)布中西藥復方制劑的不良反應和安全警示，2015年6月26日，國家食藥監(jiān)總局發(fā)布《藥品不良反應信息通報》（2015第67期）《關注中西藥復方制劑的用藥風險》[1]，通報中西藥復方制劑感冒清片（膠囊）及腦絡通膠囊的不良反應；2016年10月19號《藥品不良反應信息通報》（2016第71期）發(fā)布《關注新復方大青葉片的用藥風險》[3]。隨著中國藥品不良反應監(jiān)測制度的不斷完善和公眾用藥安全意識的提高，相信關于中西藥復方制劑存在的問題將不斷顯現(xiàn)。
但是中西藥復方制劑的安全性、有效性和科學性依然未引起各方面的足夠重視，用藥風險突出。對這一領域進行研究有著指導公眾安全、合理用藥的現(xiàn)實意義。本文試圖通過對這種復方制劑不同側(cè)面的研究，得出中西藥復方制劑不科學的結論。
2.中藥與西藥制劑是兩個不同的理論體系
2.1中藥的理論體系
中藥是建立在中醫(yī)理論基礎之上的，是經(jīng)驗科學，是中國歷代勞動人民在漫長的防病治病過程中經(jīng)過實踐總結出來的一套藥物制劑與服用方法。中藥使用過程包括中成藥的劑型、配伍、服用方法都是建立在中醫(yī)藥傳統(tǒng)實踐理論的基礎之上，這一理論方法歷經(jīng)實踐檢驗總結，相對比較成熟，使用比較安全。
大多數(shù)中藥發(fā)揮作用是通過中醫(yī)對病情的辯證論治之后配伍兩種以上中藥使用來發(fā)揮作用，比如中藥講寒熱、陰陽、氣味、補泄，這種作用是建立在經(jīng)驗醫(yī)學的基礎上，中藥配伍使用發(fā)揮作用，幾種藥搭配使用也是藥物的相互作用，但這種相互作用是中醫(yī)藥理論中的”君臣佐使”相互作用，從現(xiàn)代醫(yī)藥學的觀點看，這種相互作用肯定也是中藥成分之間在發(fā)揮作用，只是這種成分不明確而已。但這種不明確建立在中藥特定的劑型、服用方法和長期實踐的基礎上，中藥通過這種配伍使用，某些單味中藥的毒性可以減輕或消失，單純的中藥制劑藥物的安全性就相對較高。
2.2西藥的理論體系
西藥確切說是化學藥制劑，是建立在現(xiàn)代循證醫(yī)學理論基礎之上的。藥物上市前都經(jīng)過大量臨床試驗，來驗證其有效性和安全性。西藥成分單一、作用機理明確、療效確切、不良反應與副作用可知、與其他西藥之間的相互作用研究數(shù)據(jù)多。即便如此，在上市使用中仍然會發(fā)現(xiàn)未知的不良反應及副作用。需要不斷進行藥物上市后再評價來評估藥物的安全性。
2.3中西藥混合組方不科學
因此，中藥和西藥理論是兩個截然不同的理論體系。把兩種建立在不同理論基礎之上的藥物搭配在一起其組方科學性就大打折扣。這兩種藥配伍在一起既不符合中醫(yī)藥理論也不符合現(xiàn)代循證科學理論。如中藥板藍根講其功效是清熱解毒，化學藥對乙酰氨基酚功效為解熱鎮(zhèn)痛，中藥講的“熱”和西藥講的“熱”看似相同其實大相徑庭?？此葡嘟墓π鋵嵗碚搧碓?、對應癥狀都有很大差別。中西藥復方制劑在沒有大量臨床試驗數(shù)據(jù)支持的情況下輕易在中藥中添加看似功效相近的化學藥成分制成復方制劑其組方不科學。沒有充分理論支持的藥物制劑其臨床應用風險可想而知。
3.中藥的成分研究滯后
3.1中藥有效成分不明確
中醫(yī)藥理論是經(jīng)驗科學。中藥在中國千百年的發(fā)現(xiàn)及使用過程中，通過最初的神農(nóng)嘗百草到歷代醫(yī)家的實踐發(fā)展，總結出了中醫(yī)藥治病防病的一整套理論方法，長期以來對人民群眾的健康做出了巨大貢獻。但中藥防病治病是建立在中醫(yī)理論基礎之上，通過中藥方劑的配伍使用發(fā)揮療效，但從現(xiàn)代循證科學的觀點來說，中藥中究竟是哪一個成分發(fā)揮作用就不是很明確。這與現(xiàn)代醫(yī)藥學、現(xiàn)代科學的發(fā)展有點格格不入。現(xiàn)代科學注重實證，對物質(zhì)的微觀探索求證不斷加深，而中藥依然停留在傳統(tǒng)認知的基礎上，運用現(xiàn)代科學的理論方法來探究中藥的有效成分依然進展不大。
3.2中藥有效成分研究現(xiàn)狀
雖然中藥成分研究不斷取得進展，并伴隨著這種研究進展開發(fā)出了一些中藥制劑，青蒿素的發(fā)現(xiàn)更是人類治療瘧疾的一大突破，對世界人民的健康作出了重大貢獻，但大多數(shù)中藥的有效成分仍然不明確，中藥成分研究滯后于現(xiàn)代醫(yī)藥學的發(fā)展。這種滯后造成中西藥復方制劑的組方配伍科學性存在問題。
傳統(tǒng)中藥使用都是經(jīng)過經(jīng)驗總結，有一套成熟的劑型與服用方法，即便如此，在現(xiàn)代使用與研究中也不斷發(fā)現(xiàn)其除治病防病之外的其他副作用問題。
隨著現(xiàn)代醫(yī)藥學的不斷發(fā)展，對中藥的分析研究不斷深入，中藥使用過程中以前未曾發(fā)現(xiàn)的問題也不斷顯現(xiàn)。比如發(fā)現(xiàn)的馬兜鈴酸致腎衰的問題[4]、何首烏致肝損傷的問題等等[5]。
何首烏在傳統(tǒng)中藥中是補益肝腎的良藥，但現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)其肝損傷的風險不容忽視，由于中藥成分復雜，國外無人研究中藥的肝毒性，國內(nèi)亦缺乏安全性研究數(shù)據(jù)，這導致在使用中草藥過程中，普通民眾，甚至包括開藥的中、西醫(yī)醫(yī)生在內(nèi)，并不知悉中草藥的肝損傷風險。
3.3中西藥混合組方風險高
發(fā)展中西藥復方制劑就必須是成分明確的化學藥與同樣成分明確的中藥來配伍使用，且相互作用明確，即便如此，也要經(jīng)過臨床試驗證明這種配伍能起到協(xié)同作用，比單純使用化學藥制劑或是中藥制劑能夠發(fā)揮更大的防病治病的社會效益，而現(xiàn)實中這種復方制劑的研制卻并非如此。
單味中藥中不可能每個化學成分都是其有效成分。隨著中藥化學研究的深入，發(fā)現(xiàn)每個單味中藥都含有少則十幾個、多則上百個化學成分，單純的中藥復方制劑是以單味中藥為要素單位組成的系統(tǒng)，然而因為單味藥多為天然產(chǎn)物，受化學成分多而復雜、來源復雜等因素影響，其具體起效的活性成分難以確定，成為中藥質(zhì)量控制、作用機制等研究的障礙。純中藥復方制劑尚且如此，加入化學藥后其成分之間的相互作用就更難把握了。用成分不明確的中藥配伍化學藥由于其相互作用不明確其臨床風險可想而知。
所以中藥成分不明確、成分研究滯后是造成中西藥復方制劑用藥風險高、組方不科學的重要原因。
4.中西藥復方制劑藥效作用點不明確
中西藥復方制劑在治療疾病過程中究竟是中藥在發(fā)揮作用還是化學藥在發(fā)揮作用，或者是協(xié)同作用，這個就不是很明確。
我們知道化學藥都有著明確的作用機理，就維C銀翹片來說，所含藥物成分為：山銀花，連翹，荊芥，淡豆鼓，淡竹葉，牛蒡子，蘆根，桔梗，甘草，馬來酸氯苯那敏，對乙酰氨基酚，維生素C，薄荷素油 。該藥用于治療流行性感冒引起的發(fā)熱、頭痛、咳嗽、口干、咽喉疼痛等。其中馬來酸氯苯那敏，對乙酰氨基酚，維生素C為化學藥。其作為感冒藥被廣泛使用，但這種制劑即使治愈了疾病，發(fā)揮作用的到底是化學藥還是中藥？還是相互協(xié)同發(fā)揮作用？這些都不是很明確。又如治療糖尿病的中成藥消渴丸，其標注的成分為：葛根、地黃、黃芪、天花粉、玉米須、五味子、山藥、格列本脲。這個復方制劑中，西藥成分是降糖藥格列本脲，患者使用了這個藥血糖下來了，那在這個復方制劑中哪個才是真正有效的降血糖成分？同樣很難明確。而單一化學藥如馬來酸氯苯那敏，對乙酰氨基酚，維生素C、格列本脲等作用機理都比較明確，反而和中藥在混合在一起就不知道誰在發(fā)揮作用了。
因此，既然中西藥復方制劑藥效作用點不明確就沒有制成這種復方制劑的必要性。中藥是中藥，西藥是西藥，根據(jù)病情分開服用豈不更好？當然，有人會說這是中西藥聯(lián)合用藥，中西藥不是不能聯(lián)合用藥，但這種聯(lián)合一定要建立在大量臨床試驗數(shù)據(jù)和循證醫(yī)學的基礎之上，不然藥物間的相互作用、不良反應及副作用如何把控?
5.中西藥復方制劑不良反應、副作用警示不完整
5.1中西藥復方制劑不良反應突出
目前，市售中西藥復方制劑多數(shù)歸類為中成藥，這類藥的說明書多數(shù)只是提示中藥組分的功效主治及相關不良反應和副作用，相對簡單；對化藥成分的不良反應和副作用很少提及，容易造成醫(yī)師、患者混淆，誤解為純中藥制劑，導致重復用藥，增加用藥風險。
2010年9月19日國家局第32期《藥品不良反應信息通報》[6]中對中西藥復方制劑提出了警示。建議臨床使用含化學藥成分的中藥制劑時，應仔細閱讀藥品說明書，了解藥物成份，嚴格按照說明書推薦劑量及注意事項等內(nèi)容使用藥物，避免超劑量、超療程以及不合理聯(lián)合用藥等情況；若確因臨床需要與其他化學藥品聯(lián)合使用，建議在醫(yī)師指導下使用，避免超劑量合并使用相同成分的藥品。
2013年3月14日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《2012年藥品不良反應監(jiān)測年度報告》[7]。其中特別關注含有化學藥成份的中西藥復方制劑的用藥安全問題，報告指出：對于此類藥品，有些醫(yī)師和患者不了解其中所含化學藥成分，將其當作“純中藥制劑”使用，成為該類藥物在臨床使用過程中較為突出的潛在風險因素。例如，維C銀翹片不良反應監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)臨床超劑量用藥、含相同成份藥品重復使用等不合理現(xiàn)象。
2015年6月26日食藥總局發(fā)布《食品藥品監(jiān)管總局提醒關注中西藥復方制劑的用藥風險 》[1]，本期通報的是中西藥復方制劑感冒清片（膠囊）致血尿等不良反應風險及腦絡通膠囊過敏反應風險?？偩滞▓笾赋觯褐形魉帍头街苿┲胁糠炙幤吩谂R床應用較為廣泛，但這類制劑成分復雜，除中藥外尚含有一種或多種化藥成分，臨床使用中易忽略其化藥成分的安全性問題。其中包括化藥成分引起的不良反應；或與含有相同成分或功效類似的藥品聯(lián)合使用，易造成組方成分超劑量使用或引起毒性協(xié)同作用，增加了用藥風險。
5.2中西藥復方制劑說明書對副作用和不良反應、藥物間相互作用警示不完整
中西藥復方制劑多數(shù)標示為中成藥，在其說明書中對其成分的標注、副作用與不良反應的警示、藥物間相互作用的研究都不完整和明確，容易誤導患者，造成重復用藥風險。2007年，開灤有限責任公司醫(yī)院副主任藥師白秋江調(diào)查了市售中西藥復方制劑112種，僅有18種含有西藥成分提示，而有西藥成分不良反應提示的為0。白秋江提到：“有些西藥成分的不良反應非常明確，如降壓藥含的氫氯噻嗪，降糖藥中含的格列本脲，止咳藥中含的氯化銨、鹽酸麻黃堿等等。感冒藥中普遍含有對乙酰氨基酚，雖然對乙酰氨基酚比較安全，但也有許多不良反應。重感靈片中含有安乃近成分，安乃近不良反應嚴重，可引起粒細胞減少、再生障礙性貧血，甚至可引起死亡。但112種藥品的說明書中并沒有提到這些不良反應?！盵8]。
近些年監(jiān)管部門根據(jù)中西藥復方制劑使用過程中出現(xiàn)的不良反應，不斷要求相關生產(chǎn)企業(yè)修訂說明書。
2013年3月20日CFDA發(fā)布《國家食品藥品監(jiān)督管理局關于修訂珍菊降壓片說明書的公告》（2013年第20號） 其中修訂內(nèi)容包括增加警示語，“本品為中西藥復方制劑，含有鹽酸克樂定、氫氯噻嗪、蘆丁等化藥成份，請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導下使用。停藥時需在醫(yī)生指導下，在2～4天期間逐漸減少劑量，避免出現(xiàn)血壓急劇升高等鹽酸可樂定撤藥反應。”等內(nèi)容[9]。
2016年9月29日發(fā)布《總局關于修訂新復方大青葉片說明書的公告》（2016年第158號），指出“本品為中西藥復方制劑，含化學藥品組分對乙酰氨基酚、異戊巴比妥、咖啡因、維生素C，請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導下用藥。”等修訂內(nèi)容[10]。
2016年9月30日發(fā)布《總局關于修訂感冒清制劑說明書的公告》（2016年第155號），修訂內(nèi)容包括“警示語應包括：本品為中西藥復方制劑，含化學藥品成份對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、鹽酸嗎啉胍?！钡葍?nèi)容[11]。
盡管如此，目前中西藥復方制劑仍然存在不良反應、副作用不明確，說明書警示示不完整等問題，用藥風險突出。
6.中西藥復方制劑藥物間相互作用不明確
單純的中成藥制劑是根據(jù)中醫(yī)藥的理論體系配伍而成，按照”君臣佐使“的原則組方，這種制劑中單味中藥間的相互作用明確。但如果與化學藥配伍成中西藥復方制劑，這方面的的相互作用研究就不充分，造成藥物臨床使用的極大風險。
西藥制劑成分單一，相互作用也很明確，這方面的研究數(shù)據(jù)比較充分。
中西藥復方制劑成分就很復雜，藥物間相互作用研究不夠。單味中藥尚含有一種或多種化藥成分。單味中藥的成分尚不明確，如果和化學藥配伍制成復方制劑，臨床使用中這種藥物成分的相互作用易被忽略，藥物的安全性存在問題。
中西藥復方制劑的毒副作用既有中藥成分引起的，也有化藥成分引起的；當不良反應發(fā)生時由于對藥物間相互作用的研究不夠，就搞不清是中藥引起還是西藥引起。復方制劑中的中西藥成分之間還有相互作用。
因此中西藥復方制劑中各成分間相互作用不明、研究不深入是造成中西藥復方制劑不良反應頻發(fā)的重要原因。
7.中西藥復方制劑審批上市環(huán)節(jié)不嚴謹
7.1中西藥復方制劑發(fā)展歷史
自西藥傳入中國后就開始了這種復方制劑的嘗試。最早的中西藥復方制劑的試驗者者是清未民初“中西醫(yī)匯通學派泰斗”張錫純(1860年-1933年)，張是中西醫(yī)結合、中藥里加西藥之鼻祖：“石膏之性，又最宜與西藥阿司匹林并用”，張由此研發(fā)出“石膏阿司匹林湯”，治療“溫病周身壯熱證”，即發(fā)燒[12] 。
現(xiàn)在市場上流通的中西藥復方制劑始于20世紀50年代，絕大部分品種產(chǎn)生于上世紀 60~70 年代 [2 ]。由于當時條件所限，以及藥品審批上市環(huán)節(jié)的寬松和不完善，造成中西藥復方制劑在缺乏充分臨床試驗數(shù)據(jù)和論證的情況下低標準批準上市流通。
1985年，《藥品管理法》實施，國家實行了一系列藥品審批制度改革，將原有的地方審批藥品權取消，當時淘汰了一批質(zhì)量、效果不好的中西藥復方制劑。但仍有一部分中西藥復方制劑保留至今。
7.2中西藥復方制劑未來走向
隨著國家藥品審批上市制度的不斷完善，新藥上市標準將趨于嚴格。目前，國家藥監(jiān)部門已停止批準中西藥新品上市。相信這類制劑的新藥將很難再批準流通。國際上，美國藥監(jiān)部門早在1991年發(fā)文告，禁止進口中國含化學藥的中成藥；歐盟植物藥注冊法令也禁止植物藥中添加化學成分。
對于目前市場流通的這類制劑由于當時上市時缺乏充足的臨床試驗，上市標準低，其安全性、合理性、科學性一直爭議不斷，不良反應不斷顯現(xiàn)，用藥安全存在很大問題，相信這類制劑將隨著國家藥品標準的不斷提高與完善會逐步淘汰。
8.中西藥復方制劑上市后研究有缺陷
8.1上市后再研究的現(xiàn)狀
一般藥品上市后，根據(jù)醫(yī)藥學最新進展，對上市后藥品的安全性進行再評價，根據(jù)醫(yī)藥學的最新水平，從藥理學、藥劑學、臨床醫(yī)學、藥物流行病學、藥物經(jīng)濟學及藥物政策等方面，對已經(jīng)批準上市的藥品在社會人群中的療效、不良反應、用藥方案、穩(wěn)定性及費用等是否安全、有效、經(jīng)濟的合理用藥原則作出科學評價。
中西藥復方制劑自上市后的若干年里，對其不良反應、副作用、藥物間相互作用缺乏足夠的研究，導致用藥風險一直存在。由于中西藥制劑本身成分復雜，用藥過程產(chǎn)生的副作用和不良反應分不清楚到底是中藥造成，還是西藥造成，或是由于混合造成。組方的復雜性客觀上造成對這種復方制劑的毒性研究困難。國家藥品再評價機制不完善、生產(chǎn)企業(yè)只追逐利益缺乏主動性、其他研究機構也在這方面的研究很少，導致這類制劑的用藥風險一直存在。
8.2上市后再研究的未來
我國目前尚處在藥品上市后研究與再評價的起步階段，對藥品上市后再評價需要管理部門、企業(yè)、醫(yī)療機構、科研單位等方面的共同努力。這一兩年來對西藥仿制藥的再評價工作才剛剛起步，中西藥復方制劑的再評價工作相信也會提上議事日程，來對這一特殊制劑的安全性、科學性做出權威評價，指導公眾安全、合理用藥，降低用藥風險。
9.結論
通過以上的分析可以得出，中西藥復方制劑理論基礎不同、組方不合理；藥物成分間相互作用不明確；不良反應、副作用標示不清楚、不完善，廣告宣傳時有誤導，容易誤導患者，導致重復用藥；上市審批環(huán)節(jié)把關不嚴、標準低、臨床試驗缺失，藥物安全性存在問題。在產(chǎn)品上市后安全性評價滯后。
這類制劑存在的問題容易導致患者甚至醫(yī)師對中西藥復方制劑的認識不清楚，誤認為中西藥復方制劑是純中藥而隨意增加藥量，特別是其中的非處方藥，患者無需醫(yī)生處方即可購買使用，更容易造成在服用中西藥復方制劑的同時服用含有類似藥理作用的化學藥品，造成主動或被動的超劑量服用，其潛在風險較大。醫(yī)生和藥師容易忽視可能存在的化學藥配伍禁忌問題而造成用藥風險。
因此中西藥復方制劑的科學性嚴重不足，用藥風險高，希望在將來淘汰此類制劑。
參考文獻
[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局《藥品不良反應信息通報》（2015第67期）關注中西藥復方制劑的用藥風險。
[2]翟永松 吳嘉瑞 龔慕辛 李朝霞 馬莉 李靜 王滿元 中西藥復方制劑的風險管理 臨床藥物治療雜志 2013 年 11 月第 11 卷 第 6 期 Clinical Medication Journal,Sept.2013,Vol.11,No.6。
[3]國家食品藥品監(jiān)督管理總局《藥品不良反應信息通報》（2016第71期）關注新復方大青葉片的用藥風險。
[4]孫亞捷. 馬兜鈴酸中藥導致腎病的研究進展[J]. 中國藥師,2006,9(3):264-265。
[5]《藥品不良反應信息通報》（2014第61期）關注口服何首烏及其成方制劑引起的肝損傷風險 。
[6]《藥品不良反應信息通報》（2010第32期） 關注中西藥復方制劑維C銀翹片的安全性問題。
[7]國家食品藥品監(jiān)督管理局《2012年藥品不良反應監(jiān)測年度報告》。
[8]白秋江，鄭敏，趙軍，等.中成藥中所含西藥成分狀況的調(diào)查與思考[J]中成藥，2007,29(5>：741 -743。
[9]《國家食品藥品監(jiān)督管理局關于修訂珍菊降壓片說明書的公告》（2013年第20號）。
[10]《總局關于修訂新復方大青葉片說明書的公告》（2016年第158號）
[11]《總局關于修訂感冒清制劑說明書的公告》（2016年第155號）。
[12] 張錫純《醫(yī)學衷中參西錄》。
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