血管是哺乳動(dòng)物體內(nèi)遍布全身的重要結(jié)構(gòu)，它與心臟共同構(gòu)成了體內(nèi)閉合的循環(huán)管道——心血管系統(tǒng)。血管新生是指一種從已有血管中發(fā)芽伸出新血管的血管生成形式，其起始于內(nèi)皮細(xì)胞，是一項(xiàng)受多條信號(hào)通路共同調(diào)控的復(fù)雜生理過程，在許多疾病及病理生理過程中發(fā)揮重要作用。目前已知血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）以及白細(xì)胞介素-6等細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號(hào)通路，通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移等功能而參與血管新生的調(diào)控。近年來研究提示Hippo/YAP通路同樣在內(nèi)皮細(xì)胞促血管新生的功能中扮演著重要角色，但其在血管新生過程中的作用及機(jī)制尚未完全清楚。
天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院朱毅教授、艾玎教授課題組最近報(bào)道了內(nèi)皮細(xì)胞中Hippo/YAP通路在血管新生的作用和相關(guān)機(jī)制，課題組利用內(nèi)皮細(xì)胞特異性YAP過表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠構(gòu)建的血管新生模型，驗(yàn)證了Hippo通路中重要的效應(yīng)因子YAP蛋白是血管新生中有力的調(diào)控因子。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)YAP 蛋白通過與轉(zhuǎn)錄因子STAT3的相互作用，延長(zhǎng)了STAT3在細(xì)胞核中的積聚，并且增強(qiáng)了對(duì)下游靶基因血管生成因子2（angiopoietin-2， Ang2）的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及成血管功能的增強(qiáng)，最終促進(jìn)了組織中血管新生過程（圖）。這一機(jī)制的研究為探尋血管新生相關(guān)疾病的發(fā)生機(jī)制提供了理論研究基礎(chǔ)，為疾病的治療提供了新的思路和靶點(diǎn)。論文于2018年1月3日在線發(fā)表在《Circulation Research》雜志上。
圖 Hippo/YAP通路在內(nèi)皮細(xì)胞促血管新生功能中的作用及機(jī)制
成人體內(nèi)血管新生不僅在諸如缺血后組織修復(fù)、傷口愈合等病理生理過程中起著重要作用，而且在癌癥發(fā)生發(fā)展、慢性炎癥性疾病、糖尿病視網(wǎng)膜病變和動(dòng)脈粥樣硬化等疾病中扮演關(guān)鍵角色。該項(xiàng)研究為YAP蛋白在血管新生中的作用提供了新的見解，其發(fā)現(xiàn)的VEGF 誘導(dǎo)YAP的激活與 STAT3–Ang2 通路之間的聯(lián)系有著十分重要的意義。由于Ang/Tie 和VEGF/VEGFR系統(tǒng)在血管生成中的作用是互補(bǔ)的，因此 Ang2/VEGF 異性抗體被應(yīng)用于腫瘤治療的策略之中。本研究的發(fā)現(xiàn)使得抑制YAP蛋白和 STAT3 之間相互作用的短肽成為一種可能的手段，通過提高異性抗體的效力，應(yīng)用于抑制血管新生的治療中。
參考文獻(xiàn)
Jinlong He, Qiankun Bao, Yan Zhang, Mingming Liu, Huizhen Lv, Yajin Liu, Liu Yao, Bochuan Li, Chenghu Zhang, Shuang He, Guijin Zhai, Yan Zhu, Xin Liu, Kai Zhang, Xiujie Wang, Ming-Hui Zou, Yi Zhu and Ding Ai. Yes-Associated Protein Promotes Angiogenesis Via Signal Transducer and Activator of Transcription 3 in Endothelial Cells. Circulation Research. 2018;CIRCRESAHA.117.311950, originally published January 3, 2018
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