編者按：
急性心力衰竭院內死亡率較高，是重要的臨床危急重癥。正性肌力藥物是急性心力衰竭的重要治療藥物，但使用不當可增加死亡率。因此，規(guī)范正性肌力藥物的適應證、使用時機、使用方法意義重大。第十五屆東方心臟病學會議上，《鈣增敏劑在心力衰竭中的臨床應用專家建議》正式發(fā)布。來自復旦大學附屬中山醫(yī)院的周京敏教授作了專題講座，詳細闡述了專家建議的制定目的與意義，并全方位解讀了新型正性肌力藥物鈣增敏劑左西孟旦的作用機制及藥代動力學特征，理論結合實例闡述了左西孟旦治療心力衰竭的循證證據(jù)，詳細介紹了如何規(guī)范合理使用左西孟旦及其注意事項。
專家建議制定的目的與意義
急性心力衰竭的主要治療目的是穩(wěn)定血流動力學。正性肌力藥物與利尿劑、血管擴張藥物同為急性心力衰竭治療的三大主要藥物，可通過增加心搏出量、改善重要臟器的灌注改善急性期癥狀。調查顯示，正性肌力藥物在急性心力衰竭患者中使用率約達20%，但正性肌力藥物使用不當增加患者的院內死亡率。既往相關研究證據(jù)顯示正性肌力藥物未能顯著改善心衰的長期預后，可能與其不良反應及臨床使用不合理相關。因此，我們有必要規(guī)范正性肌力藥物的適應證、使用時機及使用方法。此即《鈣增敏劑在心力衰竭中的臨床應用專家建議》制定的目的和意義。
左西孟旦作用機制及藥代動力學特征
與傳統(tǒng)的正性肌力藥物不同，新型正性肌力藥物鈣增敏劑左西孟旦作用機制獨特，可舒張動脈血管及肺血管，其活性代謝產物半衰期可長達80小時，每周僅需應用一次（圖1）。更難能可貴的是，其具有強心、擴血管、保護心肌等多重作用。
圖1. 左西孟旦與傳統(tǒng)正性肌力藥物作用機制對比
首先，有鈣離子增敏作用，可與肌鈣蛋白C（Tnc）結合，增加后者與鈣離子復合物的構象穩(wěn)定性；并促進橫橋與細肌絲的結合，增強心肌收縮力，從而發(fā)揮強心作用。
其次，左西孟旦可開放血管平滑肌KATP通道，增加鉀離子外流，使細胞膜超極化、鈣離子內流減少，從而擴張血管。其擴張大血管，可減輕心臟后負荷；擴張冠脈，可增加冠脈血流量，改善缺血；擴張小血管，有助于降低冠脈循環(huán)阻力，改善器官微循環(huán)。
再次，可通過開放線粒體KATP通道，發(fā)揮缺血預適應的心肌保護作用；能夠改善心肌組織灌注、降低梗死面積、增強心肌細胞耐氧能力、預防缺血再灌注損傷。最后，多項研究顯示，左西孟旦還對其他臟器具有多效性保護作用（圖2）。
圖2. 左西孟旦對臟器具有多效性保護作用
左西孟旦通過外周或中央靜脈輸注給藥，可在體內通過肝腎雙通道完全代謝。原藥半衰期約為1小時，其中54%自尿中排泄，44%自糞便排泄，95%的藥物在一周內可被排泄。其活性代謝產物在停止輸注左西孟旦后48小時可達到峰濃度，半衰期長達75~80小時，藥物效應可持續(xù)一周。在嚴重腎功能不全人群中，其半衰期可延長至1.5倍。
概述而言，該藥有不增加細胞內鈣離子濃度，心律失常發(fā)生率少；不增快心率，不顯著增加心肌耗氧的優(yōu)勢。
左西孟旦在心力衰竭治療中的循證證據(jù)
過去30年中，共計有1500篇左西孟旦臨床研究。其中，200余項臨床研究評價了其在圍術期和急性心力衰竭等不同情況下的應用，得到了一致的有效性和安全性結果。
其中，LIDO研究探討了左西孟旦在低心排急性心衰患者中的應用，結果發(fā)現(xiàn)，與多巴酚丁胺相比，左西孟旦可顯著改善急性期血流動力學和180天生存率（圖3）。
圖3. 左西孟旦可顯著改善急性期血流動力學和180天生存率
RUSSLAN研究表明，左西孟旦在急性心肌梗死伴有左室功能不全患者中同樣具有良好的安全性，與安慰劑相比，不會增加低血壓或心肌缺血事件的發(fā)生率，且會降低14天死亡率，獲益可持續(xù)到180天。另有研究顯示，與米力農相比，左西孟旦可顯著改善左室射血分數(shù)，降低腦鈉肽（BNP），顯著降低3個月聯(lián)合終點事件發(fā)生率。
就給藥方式而言，研究發(fā)現(xiàn)，與單次應用相比，間斷重復應用左西孟旦可更顯著地改善頑固性心力衰竭患者心功能及BNP（圖4）。LION-HEART研究為首個在主要終點（NT-proBNP水平降低）及住院等次要終點均得到陽性結果的多中心、雙盲、隨機、平行組、安慰劑對照研究。其結果顯示，與安慰劑相比，左西孟旦間斷重復治療可顯著降低NT-proBNP，并可同時降低全因死亡率或及心衰住院率。
圖4. 間斷重復應用左西孟旦效果更佳
左西孟旦的合理使用及注意事項
按照干濕冷暖的分類，左西孟旦適用于干冷、濕冷的急性心力衰竭患者。急性心衰患者左西孟旦的使用推薦見圖5。左西孟旦在8類人群中優(yōu)選，包括：長期使用β受體阻滯劑的患者、缺血性心肌病患者（尤其急性冠狀動脈綜合征患者）、合并右心衰竭和/或肺動脈高壓的患者、合并心腎綜合征的患者、膿毒性心肌病患者、心臟外科術后患者、心源性休克患者及晚期心力衰竭患者間斷使用。
圖5. 急性心衰評估干預流程與左西孟旦使用推薦
需要注意的是，在不同類型患者中左西孟旦的使用方法與劑量有所差異（圖6）。特別強調當收縮壓≤100 mmHg、合并嚴重心律失?；蚴状问褂米笪髅系r，進行心電血壓的監(jiān)測；收縮壓≤100 mmHg、晚期心力衰竭、心源性休克的患者，應避免使用負荷劑量以減少低血壓的發(fā)生。此外，應用左西孟旦時應避免聯(lián)合使用血管擴張藥物，要維持血鉀濃度≥4.0 mmol/L以減少惡性心律失常發(fā)生。還需注意的是，若存在最低維持劑量下仍不能糾正的低血壓、出現(xiàn)持續(xù)性室性心動過速，則需停用左西孟旦。若患者伴有嚴重的肝、腎（肌酐清除率<30 ml/ min·1.73 m2）功能損傷，則應避免使用。
圖6. 不同類型患者應用左西孟旦的使用方法與注意事項
結語
FIGHTING
正性肌力藥物是急性心力衰竭治療的重要手段，可有效穩(wěn)定血流動力學狀態(tài)，快速緩解心衰癥狀。
左西孟旦作為鈣增敏劑的代表，作用機制和藥代動力學特征均不同于傳統(tǒng)正性肌力藥物，在改善心衰癥狀、穩(wěn)定血流動力學指標、改善低灌注等方面優(yōu)于傳統(tǒng)正性肌力藥物，并有改善預后的趨勢。
規(guī)范合理使用左西孟旦，將有望為心衰患者的治療帶來新希望。
專家簡介
周京敏教授
主任醫(yī)師，教授；復旦大學附屬中山醫(yī)院心內科副主任。
美國心臟病學fellow（FACC），歐洲心臟病學fellow（FESC)；
中國醫(yī)師協(xié)會心血管內科醫(yī)師分會心力衰竭學組副組長；第九、十屆中華醫(yī)學會心血管病分會心力衰竭學組副組長；上海醫(yī)學會心血管病分會委員兼秘書，心力衰竭協(xié)作組組長；上海市中西醫(yī)結合學會心血管病分會副主任委員；上海市優(yōu)秀學術帶頭人；中國心衰中心執(zhí)行主席。
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