抗生素是微生物學(xué)史上最偉大的成就之一，發(fā)現(xiàn)它們的故事也是其歷史中極具啟發(fā)性的篇章?，F(xiàn)代泌尿外科之父的Hugh Hampton Young休·揚(yáng)是歷史真正意義上的第一泌尿外科醫(yī)生。他開創(chuàng)了泌尿外科的新紀(jì)元。在休·揚(yáng)的時(shí)代，抗生素幾乎不存在，他引進(jìn)了用紅汞代替碘酒，手術(shù)時(shí)消毒皮膚以減少刺激。當(dāng)時(shí)最常用的方法是用汞化合物來擦洗手，這些方法也用在約翰·霍普金斯醫(yī)學(xué)院的外科領(lǐng)域。休·揚(yáng)博士推廣使用紅汞做為防腐劑和和全身抗菌劑。但當(dāng)他的妻子貝西患有草綠色鏈球菌敗血癥時(shí)，他用靜脈注射汞劑，試圖治好她的病，不幸的是，她死于了輸血反應(yīng)。
外科的無菌術(shù)解決了切口的污染問題，但并沒有解決敗血癥的問題。直到青霉素的發(fā)現(xiàn)及臨床應(yīng)用成功，開創(chuàng)了醫(yī)療科學(xué)的新紀(jì)元，被譽(yù)為“奇跡藥物”，被看作為第二次世界大戰(zhàn)中堪與原子彈和雷達(dá)并駕齊驅(qū)的“武器”。青霉素的發(fā)現(xiàn)者是是英國細(xì)菌學(xué)家弗萊明。
1881年8月6日弗萊明出生于蘇格蘭基馬爾諾克附近的一個(gè)小村子里。大學(xué)畢業(yè)后，弗萊明以優(yōu)異的成績留校任教，并在該學(xué)院校長、著名細(xì)菌學(xué)家賴特領(lǐng)導(dǎo)下，致力于廣泛的細(xì)菌學(xué)研究。雖然他和賴特的性格不同，但弗萊明總是謙虛地向?qū)煂W(xué)習(xí)，他們密切合作了40年之久。弗萊明跟隨賴特從事痘苗治療和預(yù)防傳染病的研究，他堅(jiān)持實(shí)踐賴特關(guān)于通過接種疫苗防止細(xì)菌傳染的免疫學(xué)說。弗萊明在其早年的醫(yī)學(xué)科學(xué)生涯中就十分注意血液的天然抑菌作用，并對防腐劑也進(jìn)行了研究。
第一次世界大戰(zhàn)爆發(fā)后，弗萊明以中尉軍銜參加了英國皇家軍醫(yī)部隊(duì)，在賴特上校的領(lǐng)導(dǎo)下，在布洛涅創(chuàng)傷研究實(shí)驗(yàn)室工作。當(dāng)時(shí)，那些用于避免傷口感染的藥物都不符合他的要求，雖然這些藥物外用時(shí)能夠使傷口消毒，但是當(dāng)它一旦進(jìn)入血管，很快就會破壞血細(xì)胞。因此，他希望能找到一種既能幫助身體產(chǎn)生防御作用，但又不會使身體受到損害的物質(zhì)。他發(fā)表了《化學(xué)和生理抗菌劑在膿毒性創(chuàng)傷中的作用》等文。由于他成績顯著，到戰(zhàn)爭快結(jié)束時(shí)，已晉升為上校。戰(zhàn)后，弗萊明回到圣瑪麗醫(yī)學(xué)院，繼續(xù)從事他的醫(yī)學(xué)科學(xué)研究，放棄了到蘇格蘭行醫(yī)的優(yōu)厚待遇，全心致力于研究能殺死使傷口感染發(fā)生危險(xiǎn)的病菌的藥物。1922年，他在動物組織和分泌物中發(fā)現(xiàn)了一種能夠溶菌的物質(zhì)，他把這種淡黃色的、可溶解菌落的粘液命名為“溶菌酶”，寫了題為《關(guān)于在組織和分泌液中發(fā)現(xiàn)一種值得注意的溶解成分》的論文。后來，在實(shí)驗(yàn)室里，他得到了這種溶菌酶的結(jié)晶體。因?yàn)槿芫冈趯δ承└锾m氏陽性菌的細(xì)胞壁具有特異性破壞作用，所以它在細(xì)菌細(xì)胞學(xué)的研究中，很有價(jià)值。然而，由于溶菌酶來源有限，而且對致病病菌沒有抑制作用，所以盡管弗萊明進(jìn)行了多年的研究，始終未能成為實(shí)際應(yīng)用的藥物。于是，弗萊明就暫時(shí)停止了這個(gè)研究課題。但是，在長期研究溶菌酶的過程中，弗萊明建立了一系列測定抑菌特性的技術(shù)。
1928年夏季的一天，在倫敦大學(xué)圣瑪麗醫(yī)學(xué)院的實(shí)驗(yàn)室里，弗萊明像往常一樣，從事著他的課題研究——機(jī)體中防御園子（特別是白細(xì)胞）抵抗葡萄球菌導(dǎo)致病因子的作用機(jī)理。為了研究葡萄球菌，他全身心地?fù)湓趯?shí)驗(yàn)室，常常工作到深夜，仔細(xì)觀察這些細(xì)菌在培養(yǎng)過程中的變化，研究影響這些變化的條件。每次，當(dāng)他打開培養(yǎng)皿的蓋子，取出里面的細(xì)菌，放在玻璃片上，準(zhǔn)備拿到顯微鏡下觀察時(shí)，空氣中飄浮的微生物——細(xì)菌或霉菌，常常“乘機(jī)”飄落到培養(yǎng)皿里。這些外來的微生物在培皿中繁殖，經(jīng)常妨礙正常的實(shí)驗(yàn)，弗萊明很是討厭這些“不速之客”。這天，弗萊明正準(zhǔn)備用顯微鏡觀察從培養(yǎng)皿中取出的葡萄球菌時(shí)，突然發(fā)現(xiàn)了一個(gè)特殊現(xiàn)象：在原來長了很多金黃色葡萄球菌菌落的培養(yǎng)皿里，長出了一種來自空氣中的青綠色的霉菌菌落，并已開始繁殖。更令他驚奇的是，在這個(gè)青綠色霉菌菌落周圍，原來培植的葡萄球菌菌落全被溶解了，而離得較遠(yuǎn)的葡萄球菌則完好無損。弗萊明立即意識到這個(gè)青綠色的霉菌可能分泌了一種能夠裂解葡萄球茵的物質(zhì)，而這種物質(zhì)可能正是他多年來夢寐以求的自然抗菌物質(zhì)。 弗萊明對這種青綠色的霉菌產(chǎn)生了極大的興趣，他對這個(gè)偶然發(fā)現(xiàn)的奇特現(xiàn)象作了詳盡的記錄，小心翼翼地把這些“不速之客”從培養(yǎng)皿中分離出來，培養(yǎng)在液體培養(yǎng)基中，讓它們迅速繁殖。
弗萊明把這種青綠色的霉茵稱作青霉菌，他從青霉菌“吞食”頑固的葡萄球菌這一事實(shí)出發(fā)，推斷青霉菌分泌了一種極強(qiáng)的殺菌物質(zhì)，正是這種可以擴(kuò)散的物質(zhì)，消滅了周圍的葡萄球菌。通過實(shí)驗(yàn)，他作了值得注意的觀察：當(dāng)培養(yǎng)皿整個(gè)平面被葡萄球菌布滿時(shí)，青霉菌周圍仍舊沒有任何細(xì)菌。這就說明：青霉菌阻止了細(xì)菌的蔓延，并且把它們加以消滅。弗萊明想：如果能把青霉菌的分泌物提取出來，該多好?。∷R上動手進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。首先他把青霉菌接種到肉湯培養(yǎng)液中，讓它旺盛地繁殖，然后，把長滿青霉菌的液體小心謹(jǐn)慎地過濾出來，得到一小瓶澄清的濾液。弗萊明將這種濾液滴進(jìn)長滿葡萄球菌的培養(yǎng)皿里。幾個(gè)小時(shí)以后，原來長勢繁茂的葡萄球菌統(tǒng)統(tǒng)被殺死了。
弗萊明的發(fā)現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)使實(shí)驗(yàn)室的同事們都很興奮。弗萊明進(jìn)一步進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，他利用了以前在研究溶菌酶過程中建立起來的測定技術(shù)，將這種濾液用水稀釋，重新做實(shí)驗(yàn)，鑒定了這種培養(yǎng)液對各種致病菌的抑制性狀。結(jié)果表明：1∶1000濃度的培養(yǎng)液仍可抑制葡萄球菌的生長，而當(dāng)時(shí)著名的消毒劑石炭酸在1∶300的濃度時(shí)就失去了抑菌作用。弗萊明又取來兇惡異常的鏈球菌進(jìn)行測試，結(jié)果1∶100的培養(yǎng)液就致它們于死地。弗萊明將這種抗菌物質(zhì)命名為“青霉素”，因?yàn)楫a(chǎn)生這種物質(zhì)的是青霉菌（后來經(jīng)過鑒定，這個(gè)產(chǎn)生菌是特異青霉）。這就是青霉素的發(fā)現(xiàn)。
弗萊明偶然發(fā)現(xiàn)青霉素的故事，眾人皆知。但人們不一定都知道弗萊明的敏銳觀察力和認(rèn)真的思考，以及體會到在科學(xué)管理上允許科學(xué)家以一定的時(shí)間和精力從事科研計(jì)劃之外摸索的必要性。從歷史的觀點(diǎn)來看，弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素并不是他的偶然奇遇，而是由于他嚴(yán)密的科學(xué)工作態(tài)度和前輩學(xué)者們多年累積的經(jīng)驗(yàn)給予他莫大的啟示。那么在當(dāng)時(shí)完全有條件進(jìn)行動物試驗(yàn)，以確定青霉素療效的情況下，為什么弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素后，沒有對其進(jìn)一步探討?有人說因?yàn)樗羌?xì)菌學(xué)家，缺乏化學(xué)家的協(xié)作對青霉素進(jìn)一步純化，但這并不是青霉素故事的真相。其真正原因是受到當(dāng)時(shí)科學(xué)思想的阻礙，即認(rèn)為動物試驗(yàn)結(jié)果不能反映在人體內(nèi)所發(fā)生的情況，或者說以動物試驗(yàn)結(jié)果來指導(dǎo)人的醫(yī)學(xué)實(shí)踐是不可靠的。這個(gè)錯(cuò)誤思想控制著弗萊明所在的研究室，由于這個(gè)框框，青霉素被埋沒了10年。在這10年中青霉素的應(yīng)用僅作為一種選擇培養(yǎng)基來培養(yǎng)百日咳桿菌。
進(jìn)一步推動抗生素發(fā)展的是牛津大學(xué)病理學(xué)教授弗洛里(Florey )。他在1938-1939年對已知的由微生物產(chǎn)生的抗生物質(zhì)進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。弗萊明的青霉素是最引起他注意的物質(zhì)之一。幸運(yùn)的是弗洛里得到了以錢恩(Ernest Chain)為首的一批優(yōu)秀化學(xué)家的幫助，很快就能對青霉菌培養(yǎng)物中的活性物質(zhì)—青霉素進(jìn)行提取和純化，到1940年已經(jīng)制備了純度可滿足人體肌肉注射的制品。在首次臨床試驗(yàn)中，雖然青霉素的用量很少，但療效卻非常驚人。人們再也不懷疑青霉素是空前有效的抗細(xì)菌藥物，它使感染性疾病的治療得以發(fā)生巨大的變革。其時(shí)正值第二次世界大戰(zhàn)期間，青霉素的大規(guī)模生產(chǎn)成為燃眉之急，在英美科學(xué)家的協(xié)作攻關(guān)下，其大規(guī)模生產(chǎn)所存在的技術(shù)問題逐步得以解決。于是在短短一年中青霉素便已商品化，而且產(chǎn)量日益增加。正是這種有神奇療效的抗生素，在第二次世界大戰(zhàn)期間，使成千上萬受死亡威脅的生命得以幸存。青霉素就成為第一個(gè)作為治療藥物應(yīng)用于臨床的抗生素。
1945年，弗萊明同弗洛里、錢恩一起榮獲諾貝爾醫(yī)學(xué)及生理學(xué)獎(jiǎng)。弗萊明成為許多科學(xué)協(xié)會的名譽(yù)成員，18所大學(xué)授予他名譽(yù)博士學(xué)位，他以前工作的地方，現(xiàn)今叫賴特一弗萊明微生物研究所。
青霉素的歷史漫長又曲折，像是一幕由黑暗走向光明，充滿嘆息和驚喜的長劇，它是人類征服自然歷史的具體而微，標(biāo)志著人類正在走出幾百萬年來細(xì)菌一直投射在我們心頭的恐怖陰影?；前返墓适露虝簠s充滿戲劇性。它明快的開端，使人類探索青霉素的歷史顯得更為漫長，它的曲折過程充滿著人類的愚昧和瘋狂，然后，以一個(gè)黯淡的結(jié)局收場?；前坊衔铮?/span>Sulfanilamides）是一類有著相似結(jié)構(gòu)的化合物的總稱。1930年以前，雖然有零星的研究表明有些磺胺化合物能影響某些鏈球菌的生長，很長時(shí)間以來，它都只是作為染料在紡織工業(yè)中廣泛使用。也許因?yàn)榈谝淮问澜绱髴?zhàn)給德國帶來的巨大創(chuàng)傷（一戰(zhàn)德意志帝國死亡士兵數(shù)居首），德國工業(yè)巨頭法本公司（IG.Farben）意識到磺胺化合物可能潛藏的巨大軍事以及經(jīng)濟(jì)價(jià)值，成立了由德國細(xì)菌生理學(xué)家格哈德·多馬克（Gerhard·Domagk）和化學(xué)家約瑟夫·克萊爾（Josef·Klarer）領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室，開始了磺胺的專項(xiàng)研究。
磺胺化合物有很多種，其中具有抗菌性能的其實(shí)并不多。1932年，多馬克將目標(biāo)對準(zhǔn)了百浪多息（Prontosil）。接下來的數(shù)年中，他們發(fā)現(xiàn)百浪多息不僅能控制丹毒等疾病，還能奇跡般地治療一系列曾經(jīng)無法挽救的感染病例，包括葡萄球菌敗血癥——一戰(zhàn)戰(zhàn)場上最兇惡的殺手，也是不久以后害死白求恩醫(yī)生的元兇。而此時(shí)，弗萊明爵士的發(fā)現(xiàn)，還在紙堆里沉睡著。1935年，多馬克公布了他們的研究成果，后續(xù)臨床研究表明磺胺具有廣泛的抗菌范圍，能控制一系列細(xì)菌導(dǎo)致的感染性疾病。百浪多息因此成為人類首次發(fā)現(xiàn)并合成的抗菌藥物。在征服細(xì)菌的戰(zhàn)斗年表上，多馬克的發(fā)現(xiàn)意味著人類的第一波攻擊已經(jīng)開始了。
瓦克斯曼(Waksman1888-1978,1952年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者)是抗生素歷史中另一位重要人物。他和他的學(xué)生Dubos等拋棄了傳統(tǒng)的靠碰巧來分離抗生素的方法，開始通過篩選成千上萬的微生物來有意識、有目的地尋找抗生素。并于1942年，首先給抗生素下了一個(gè)明確的定義:抗生素是微生物在代謝中產(chǎn)生的，具有抑制它種微生物生長和活動甚至殺滅它種微生物的性能的化學(xué)物質(zhì)。在他和他的研究小組對土壤中的微生物區(qū)系研究多年后，1944年發(fā)現(xiàn)了一種新抗生素-鏈霉素，它是由灰色鏈霉菌產(chǎn)生的。在當(dāng)時(shí)看來，它是青霉素一種非常理想的補(bǔ)充。青霉素作用于革蘭氏陽性菌，鏈霉素則作用于革蘭氏陰性菌以及青霉素?zé)o效的分枝桿菌。而且這兩種抗生素之間無交叉抗藥性。因此，在用于治療時(shí)萬一出現(xiàn)了抗藥菌株，兩種抗生素彼此交替使用上述微生物就會成為敏感菌株。鏈霉素發(fā)現(xiàn)的更重要的意義是它改變了結(jié)核病的預(yù)后。采用鏈霉素乃是結(jié)核病治療中的一場革命。它宣告了無特殊治療只能靠臥床靜養(yǎng)和一般支持治療的結(jié)核病治療時(shí)代的結(jié)束。由于已經(jīng)有了青霉素的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和設(shè)備，很快即能大量生產(chǎn)，鏈霉素迅速成為風(fēng)靡一時(shí)的另一類重要的抗生素。同時(shí)也極大地鼓舞了人們研究抗生素的信心。
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