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消失的微生物（九）
《野敗一號和特異青霉》
1970年秋季，湖南安江農(nóng)校的的教師袁隆平帶著兩位青年助手李必湖和尹華奇來到海南島南紅農(nóng)場進(jìn)行野生稻種的探查，袁隆平后來有事先行北上赴京。11月23日上午，農(nóng)場當(dāng)?shù)氐募夹g(shù)員馮克珊經(jīng)過一個鐵路涵洞旁發(fā)現(xiàn)了一處水塘，塘邊有一小片奇特的野草正在抽穗楊花。馮克珊覺得這些野草的性狀很像此前袁隆平講課時提到過的野生稻，于是他趕緊叫來了李必湖。李必湖一看便確認(rèn)這是野生稻，更加幸運(yùn)的是，他很快就在這一小片稻叢中找到了自己夢寐以求的東西：幾個雄花干癟的稻穗。水稻本是雌雄同花的，為了實(shí)現(xiàn)雜交，必須要求雄蕊不能發(fā)育。這是三系法水稻雜交的前提，要想種出雜交稻，必須先找到天然的雄花不育的水稻品種。這種搜尋任務(wù)的困難度不言而喻，簡直就是在茫茫天地間拼人品，撞大運(yùn)。可萬萬沒想到雄性不育株居然真的出現(xiàn)了，這就是后來大名鼎鼎的“野敗一號”，也是今天中國絕大部分雜交水稻的共同祖先。
偶然出現(xiàn)的野生種子改變歷史發(fā)展的軌跡這并不是第一例，在青霉素的發(fā)現(xiàn)過程中，同樣也是兩顆野生的青霉菌菌株扮演了關(guān)鍵性的角色。本期先來說說這第一顆神秘的菌株。
時間回到1928年的倫敦，這一年夏天，倫敦的天氣分外炎熱，霧霾情況時有發(fā)生，圣瑪麗醫(yī)院的萊特研究中心決定給職工放暑假。此時的中心是在萊特教授的帶領(lǐng)下開展工作，在他手下有一位得力助手叫做亞歷山大·弗萊明。這是一個看起來有些木訥，總是專注于工作的蘇格蘭人，所以他被同事們戲稱為“蘇格蘭古董”。
這個老古董確實(shí)跟隨萊特教授很久了。1907年的時候，瑪麗醫(yī)院的萊特教授成立了一個獨(dú)立于醫(yī)院的研究中心，專門研究免疫技術(shù)，這是實(shí)際上的英國第一家私人臨床醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)。弗萊明就是萊特中心成立后招聘的首批員工，堪稱元老。當(dāng)時的整個醫(yī)學(xué)界已經(jīng)基本認(rèn)識到眾多疾病的成因都來自于微生物和病菌，但是對于如何對付這些細(xì)菌卻有著三種截然不同的醫(yī)學(xué)理念。
第一種是所謂魔藥派。近代以前的人類從來沒有搞清楚過什么是疾病。到了20世紀(jì)，醫(yī)學(xué)研究逐漸揭示出所謂微生物致病的本質(zhì)機(jī)理就是一種化學(xué)反應(yīng)。偏趕上那個時候化工技術(shù)正處在飛速發(fā)展的年代，很多人因此相信在不斷新合成出的眾多化合物中，一定能找到一些改變病理化學(xué)過程的合成品，從而治療疾病。這種化學(xué)新品就被稱為魔藥。魔藥派的代表人物是德國的埃爾利希，他合成的坤凡鈉明在治療梅毒方面效果驚人，一下子把人們對魔藥的信念推向了高峰。但可惜的是，在他取得成就高峰之后的二十多年間，其他疾病的相關(guān)魔藥研究再也沒有出現(xiàn)過大的進(jìn)展，這個發(fā)展方向漸漸失寵。
第二種對付病菌的思路是傳統(tǒng)的免疫派，這其中的典型代表就是弗萊明的直接領(lǐng)導(dǎo)，英國的萊特教授。他堅定地認(rèn)為開發(fā)所謂魔藥或者視圖尋找其他能對抗微生物的藥品的努力都是徒勞的。原因很簡單，就算能找到個別細(xì)菌的殺滅方法，還有大量的其他病菌是無法處理的，真正具備通用性的治療手段還得是免疫方法?？墒鞘虑檎娴南袢R特認(rèn)為的一樣簡單嗎？在一戰(zhàn)期間和更早的布爾戰(zhàn)爭期間，萊特教授開發(fā)的傷寒疫苗都曾被軍隊采納，可以在自愿的前提下由士兵選擇使用。然而實(shí)際上，成箱的萊特疫苗運(yùn)到前線后，直接被基層軍官扔進(jìn)了垃圾堆。為什么會出現(xiàn)這種情況？因為傷害疫苗注射過后，有好多天的接種不適期，士兵們的行動能力低下，嚴(yán)重影響作戰(zhàn)效率。其實(shí)即使不是戰(zhàn)爭時期，要想通過普遍性的疫苗注射來防治疾病，在那個時代看起來可行度也并不高。
所以弗萊明接受了第三種思路，這也是當(dāng)時不太被重視的生物性抗菌方法。弗萊明也參加了一戰(zhàn)，在戰(zhàn)爭中他在一線救治傷員，親眼看到大量士兵因為感染而死亡。他很快意識到化學(xué)類的抗感染藥物有不少的嚴(yán)重缺陷，其中最本質(zhì)的一點(diǎn)是，化學(xué)藥品往往會在殺菌的同時也大量殺死免疫系統(tǒng)的白血球，使得病情惡化的速度反而更快。弗萊明相信一定能找到一種對人體無害卻又能殺死微生物的藥品，它應(yīng)該最有可能出自生命的世界，而不是化學(xué)的世界。
1921年11月，回到瑪麗醫(yī)院的弗萊明得了感冒，在做實(shí)驗的時候，他不小心把一滴清水鼻涕滴落到培養(yǎng)皿當(dāng)中。結(jié)果培養(yǎng)皿中大量的無害細(xì)菌突然變得清澈透明起來，好像被什么溶解掉一樣。弗萊明立刻在顯微鏡下觀察這個過程，清楚地看到細(xì)菌在鼻涕作用下先是膨脹、透明，之后消失溶解。他猜測這可能是一種能夠溶解細(xì)菌的酶的作用，就這樣弗萊明在意外中發(fā)現(xiàn)了溶菌酶。溶菌酶是廣泛存在于人類的鼻涕、唾液、眼淚當(dāng)中的一種天然抗菌物質(zhì)，但是它只能溶解無害細(xì)菌，對于致病菌卻無能為力。然而這個重大發(fā)現(xiàn)還是給了弗萊明極大的信心，他更加堅信對人體無害的抗菌物一定存在。
此后的數(shù)年間，弗萊明一直圍繞溶菌酶展開工作，先后發(fā)表了5篇論文，但是一直沒有大的進(jìn)展，直到1928年那個炎熱暑假的到來。弗萊明在這段期間養(yǎng)成了反復(fù)的長時間的觀察細(xì)菌細(xì)微變化的工作習(xí)慣。如果是別人，對這種繁瑣枯燥的工作早就不厭其煩了，弗萊明不僅甘之如飴，而且還為之增加了不少情調(diào)。比如他會找來各種顏色的細(xì)菌，用培養(yǎng)皿做畫板，讓細(xì)菌生長成英國國旗等有趣的圖案。他還總是把培養(yǎng)細(xì)菌的平板保留很長時間不去清洗，而別的同事都是很及時的在做完實(shí)驗后立刻清理實(shí)驗器具以便下次使用。同事埃里森后來回憶說：“弗萊明以前總拿我的潔癖說事兒，因為我每天都要收拾和清潔培養(yǎng)器皿，而他總是把細(xì)菌培養(yǎng)平板攢起來，不舍得扔掉，每天都拿出來看看有什么不同尋常的變化出現(xiàn)。有時候細(xì)菌能存活好幾周，直到四五十個平板都摞滿了為止?，F(xiàn)在想想，如果他真的像我一樣做，也許就無法完成這兩項偉大的發(fā)現(xiàn)?！笨吹搅藛幔客瑯邮峭涎影Y，人家弗萊明就能拖延出諾貝爾獎。
1928年的暑假來臨了，弗萊明決定去法國度假。他照舊在自己的實(shí)驗臺上堆滿了四五十個培養(yǎng)著葡萄球菌的平板?？雌饋恚蛩阕尲?xì)菌們也度過一個悠長的假期。9月3號，結(jié)束了休假的弗萊明返回辦公室，準(zhǔn)備動手清洗實(shí)驗臺的舊板。按照習(xí)慣他要先看看板上的細(xì)菌有沒有什么異常情況。此時，一位同事剛好經(jīng)過身邊，弗萊明想展示給他看看假期前的細(xì)菌，于是順手抄起了摞在最上面的一個皮氏培養(yǎng)皿。神奇的是，這最上方的一個剛好就是后來那個影響人類醫(yī)學(xué)進(jìn)程的培養(yǎng)皿。在這個圓形的小世界中，金黃色的葡萄球菌已經(jīng)密密麻麻長滿了所有的角落，只是在中間有一小塊絲絨狀的藍(lán)綠色菌斑，弗萊明認(rèn)得這是一種真菌，它也是可以在培養(yǎng)皿中生存的。這一切看起來都很平凡，但不不凡的是，菌斑的周圍出現(xiàn)了一圈環(huán)形的透明區(qū)域，葡萄球菌似乎在菌斑的臨近處被溶解了。這正是上期節(jié)目所講的青梅派所畫下的最不平常的一個圓。
這種異常如果不是特別講述出來的話，真的是毫不起眼。但是由于幾年前弗萊明發(fā)現(xiàn)過溶解酶，所以他一看到這種現(xiàn)象就立即被吸引住了。弗萊明后來評論說：“如果不是具有溶菌酶的發(fā)現(xiàn)經(jīng)驗和對自然存在的抗菌物質(zhì)的興趣，我可能會像其他研究人員一樣把這個培養(yǎng)皿直接扔掉。”機(jī)遇總是偏愛有準(zhǔn)備的人。
事情講述到這里，整個發(fā)現(xiàn)故事的拼圖還沒有完整，最神秘的一個謎團(tuán)還沒有解開，那就是培養(yǎng)皿中的青霉菌野種到底是從哪里來的？1928年的倫敦和今天的北京很像，經(jīng)常出現(xiàn)霧霾天氣，而且同樣的，人們對此有很多段子與評價，有些說法讓今天的人聽起來簡直匪夷所思。比如到19世紀(jì)末，還有倫敦人堅定地認(rèn)為煙氣是有益無害的，它可以防止肉類的腐敗，碳和酸能起到消毒作用。還有人認(rèn)為煙霧就是倫敦最特色的文化和象征，比如莫奈就說過“沒有了霧，倫敦就不是一座美麗的城市！”這些段子里有一個流傳很廣的說法是，倫敦的煙霧催生出了霉菌，密集的霉菌形成了霉霧，正是霉霧通過弗萊明工作室打開的窗戶進(jìn)入到室內(nèi)，又恰好有一顆孢子墜入到細(xì)菌的培養(yǎng)皿當(dāng)中。對這種傳說，弗萊明的同事黑爾已經(jīng)進(jìn)行了嚴(yán)密的反駁。首先，弗萊明辦公室的窗戶由于隔著寬大的辦公桌很難輕松的打開。其次，如果打開窗戶，外面的噪聲會傳進(jìn)來，桌上的器具很有可能掉下去，喜好安靜的弗萊明一定不喜歡。還有最重要的一點(diǎn)是，污染是培養(yǎng)細(xì)菌的最大隱患，弗萊明既然喜歡長時間的觀察繁殖細(xì)菌，就絕不會打開窗戶引來可能的污染。
實(shí)際上，弗萊明培養(yǎng)皿中青霉菌的真正來源是樓下的真菌實(shí)驗室，這是一株十分罕見的特異青霉菌，取自某個哮喘病人的家中，真菌實(shí)驗室正在對其進(jìn)行培養(yǎng)。這些霉菌菌株里面的某一個孢子在一個剛剛好的時機(jī)悄悄飄到了樓上，如果它稍早一點(diǎn)到來，弗萊明還沒有放置好培養(yǎng)液；如果它稍晚一點(diǎn)到來，滋生起來的葡萄球菌就會阻止青霉菌孢子的繁殖?？傊谝粋€巧合的時間，一種鮮見的野生青霉菌落進(jìn)了弗萊明的培養(yǎng)皿，而這個培養(yǎng)皿又在弗萊明離開前被剛剛好的放在了所有平板的最上面。
巧合到此還沒有結(jié)束，還記得實(shí)驗室放假的原因嗎？對！炎熱！1928年的氣象記錄顯示，那一年倫敦夏天的熱浪令人難以忍受。這本會阻止青霉菌孢子的生長，但是當(dāng)9月3號那天到來時，當(dāng)弗萊明即將打開培養(yǎng)皿時，天氣卻突然變得涼爽了。難怪弗萊明的傳記作者格溫·麥克法蘭會這樣來描述青霉素的發(fā)現(xiàn)過程，這就像從一個裝滿了賽馬參與者姓名的帽子里連續(xù)七次抽中獲勝者一樣，是一系列不可能事件的組合發(fā)生。
許多的傳記故事到這里關(guān)于弗萊明的部分就該結(jié)束了，結(jié)論是弗萊明成功發(fā)現(xiàn)了青霉素。其實(shí)這是不完整的，后面的結(jié)局才更有意義。
在如此小的概率下，如果不是弗萊明的堅持和細(xì)心，青霉素是絕不會被注意到的。這是他的幸運(yùn)，也是人類的幸運(yùn)。然而，如果只有弗萊明的話，青霉素的真正價值也是肯定不會被發(fā)現(xiàn)的。因為到了后來弗萊明自己都放棄了把青霉素作為抗菌藥物的念頭。這是為什么呢？
弗萊明本身是個微生物學(xué)家，但他的化學(xué)能力很差。當(dāng)他獲得青霉菌溶液后，發(fā)現(xiàn)這些青霉菌的提取物非常不穩(wěn)定，幾個星期后就會分解改變，失去抗菌能力。他不太懂得如何提純和純化這些溶液，也就無法提煉其中的有效成分。此外他還有一個很關(guān)鍵的應(yīng)用疏漏。他只是把這些溶液添加到人的血液中進(jìn)行了測試，發(fā)現(xiàn)沒有什么活性，因而很泄氣，卻沒有想到把青霉素用到梅毒菌或者鏈球菌的感染者身上。如果他這么做了，一定會大受鼓舞，并且取得積極進(jìn)展。
不過歷史不容假設(shè)，發(fā)現(xiàn)青霉素的弗萊明最后對青霉素給出的結(jié)論是：在臨床上沒有太大價值，僅僅可以起到分離微生物的作用。一般人如果到了這份上，肯定會因為失望而完全放棄。偏執(zhí)的弗萊明沒有這么做，他做出了一個意義重大的決定，保留此次發(fā)現(xiàn)的青霉菌菌株。后來我們知道，能夠產(chǎn)生殺菌能力的青霉菌株是極其珍貴的。此后數(shù)年間，弗萊明不斷的在各種各樣的青霉菌里尋找新的具有殺菌效力的菌株，結(jié)果全都失敗。如果不是弗萊明的固執(zhí)保留，青霉素的故事也許就只能成為故事了。
正是這第一顆從樓下實(shí)驗室意外飄來的種子，不僅延續(xù)了自己，也延續(xù)了希望。十年后，巨大的轉(zhuǎn)機(jī)終于因此出現(xiàn)，第二顆神奇的野種也即將走近歷史。
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