慢性疲勞綜合征

Jehan Abdulla博士和B. DJ Torpy。

慢性疲勞綜合征（CFS）是一種常見的神秘醫(yī)療狀況，包括精神和身體疲勞，在排除可能的疾病后，可診斷CFS。最近建議的重新命名為勞累不耐受綜合征（SEID），突出了勞累后疲勞惡化的突出性，診斷為綜合征。沒有臨床試驗可以確認是否存在 CFS。治療為支持性治療，沒有特異性治療顯示為可重復(fù)有效的治療。關(guān)于 CFS 病因有幾種類別的假設(shè)，包括感染、免疫、線粒體、神經(jīng)行為或應(yīng)激系統(tǒng)（HPA 軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)）疾病。最近，疲勞障礙被普遍稱為"腎上腺疲勞"。盡管 CFS 綜合征的相關(guān)的纖維肌痛已被證明具有較低的 HPA 軸功能，特別是皮質(zhì)醇減少，但當(dāng)分析與總體對照組相比時，并且在某些情況下，交感神經(jīng)系統(tǒng)通常過度反應(yīng)，這些發(fā)現(xiàn)與對照組重疊，此類檢測不具有診斷意義。此外，使用糖皮質(zhì)激素增強皮質(zhì)醇水平尚未被證明在臨床上有用。應(yīng)激系統(tǒng)異?？赡艽砑膊∵^程的表象，而不是對癥狀學(xué)重要的致病性異常。最近的研究指出，新的病理關(guān)聯(lián)和小型治療試驗的存在，這些試驗有一些希望，但在實際應(yīng)用之前需要復(fù)制。還需清醒認識的是慢性疲勞綜合征到猝死，離我們有多遠？

臨床定義

疲勞是由精神或體力消耗或疾病引起的極度疲勞狀態(tài)。持續(xù)的疲勞，沒有充分的環(huán)境或醫(yī)學(xué)解釋，已被公認為是頻繁和神秘的臨床綜合征的標(biāo)志。雖然難以精確定義和測量，但原發(fā)性疲勞可能因注意力、記憶力和動機降低而集中表現(xiàn)，或通過外圍表現(xiàn)為輕度疲勞，其中癥狀通常與肌肉有關(guān)。

慢性疲勞綜合征（CFS）是Holmes等人在1988年選擇和定義的一個術(shù)語，用于描述非特異性癥狀的組合，包括嚴(yán)重疲勞，虛弱，不適和認知障礙，顯著缺乏客觀的身體或?qū)嶒炇耶惓?/span>（1）。

這種綜合征以前被稱為肌痛性腦脊髓炎，或慢性愛潑斯坦巴爾病毒感染。術(shù)語 CFS 被廣泛接受，因為它暗示沒有病因或特定的病理過程。CFS的診斷基于特征性癥狀和排除致病性軀體或精神障礙。CFS的幾個定義已經(jīng)發(fā)展，主要是為了使研究標(biāo)準(zhǔn)化（2，3）。所有定義都要求排除潛在的致病性醫(yī)學(xué)或精神疾病。

1994年美國疾病控制和預(yù)防中心（CDC）福田慢性疲勞綜合征標(biāo)準(zhǔn)包括以下內(nèi)容（2）：

1. 經(jīng)臨床評估、不明原因、持續(xù)性或復(fù)發(fā)性疲勞，持續(xù)至少 6 個月。疲勞不是持續(xù)體力消耗的結(jié)果，休息、睡眠或降級活動是非恢復(fù)性的。疲勞導(dǎo)致個人，社會和/或職業(yè)領(lǐng)域的顯著損害，并代表病前活動水平和功能能力的顯著降低。

2. 在 6 個月內(nèi)同時存在以下 8 種癥狀中的至少 4 種：短期記憶或注意力受損、喉嚨痛、淋巴結(jié)/腺體觸痛、肌肉疼痛、多個部位的關(guān)節(jié)疼痛、新發(fā)頭痛、睡眠不清爽以及持續(xù)超過 24 小時的勞累/不適。

加拿大ME/CFS案例標(biāo)準(zhǔn)（2003年）規(guī)定：（4）

1. 勞累后不適必須伴有快速肌肉或認知疲勞，需要 24 小時或更長時間才能恢復(fù)。

2. 必須報告睡眠不清爽、肌痛和關(guān)節(jié)痛。

3. 必須存在兩種或兩種以上的神經(jīng)/認知表現(xiàn)。

4. 必須至少存在一種自主神經(jīng)內(nèi)分泌免疫表現(xiàn)。

最近，一個由研究人員，臨床醫(yī)生和患者倡導(dǎo)者組成的國際小組對慢性疲勞綜合征的狹隘定義提出了挑戰(zhàn)，并建議恢復(fù)肌痛性腦脊髓炎的診斷標(biāo)簽（4）。由此產(chǎn)生的共識標(biāo)準(zhǔn)不再需要診斷前的6個月癥狀期，對疲勞的重視程度較低，并參考了對癥狀集群的更廣泛考慮。建議的肌痛性腦脊髓炎ME/ICC診斷標(biāo)準(zhǔn)是：

1. 勞累后神經(jīng)免疫性疲憊，其特征在于對勞累的反應(yīng)明顯，快速的身體和/或認知疲勞;勞累后癥狀惡化;勞累后疲憊;恢復(fù)期延長;和/或身體和精神疲勞的低閾值導(dǎo)致病前活動水平大幅降低。

2. 神經(jīng)障礙（至少1個癥狀來自以下3個癥狀類別）：（a）神經(jīng)認知障礙（難以處理信息;短期記憶喪失）;（b）疼痛（頭痛;非炎癥性軀體疼痛）;（c） 睡眠障礙（睡眠模式紊亂;睡眠不清爽）;（d）神經(jīng)感覺，知覺和運動障礙（無法集中注意力;感覺防御;肌肉無力）。

3. 免疫，胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)損害（至少來自以下5個癥狀類別的1個癥狀）：（a）反復(fù)發(fā)作或慢性流感樣癥狀，隨著勞累而惡化;（b） 對病毒感染的易感性，恢復(fù)期延長;（c） 胃腸道困難;（d） 泌尿生殖系統(tǒng)問題;（e）對食物，藥物，氣味或化學(xué)品的敏感性。

4. 能量產(chǎn)生/運輸癥狀（至少1種癥狀來自以下癥狀）：（a）心血管不耐受;（b） 呼吸困難;（c） 失去恒溫穩(wěn)定性;（d）對極端溫度的不耐受。

美國醫(yī)學(xué)研究所（IOM）于2015年提出了慢性疲勞綜合征（CFS）/肌痛性腦脊髓炎（ME）的新診斷標(biāo)準(zhǔn)（5）。這些臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)遵循對文獻和專家咨詢的全面分析和咨詢。建議使用術(shù)語"全身性勞累不耐受疾病"（SEID）來替代 CFS/ME。

（SEID） 的診斷基于三種中心癥狀和補充癥狀：

1. 持續(xù)超過 6 個月的職業(yè)、教育、社會或個人活動，參與病前水平的能力顯著降低/受損，伴有疲乏，通常很嚴(yán)重，是新發(fā)的或明確的發(fā)作，不是持續(xù)過度勞累的結(jié)果，并且休息不會大大緩解

2. 勞累后不適

3. 睡眠不清爽。

4. 此外，患者必須至少有以下兩種癥狀之一：

• 認知障礙

• 直立性不耐受。

癥狀必須至少有一半的時間出現(xiàn)，并且具有中等、顯著或嚴(yán)重的強度。

據(jù)認為，SEID命名法有助于克服舊的陳規(guī)定型觀念。該名稱描述了疾病的實際后果（5）。SEID突出了勞累不耐受的獨特特征，以及隨之而來的功能能力受損。SEID標(biāo)準(zhǔn)可以通過增加診斷和意識，引起人們對主要致殘癥狀的關(guān)注，以及通過驗證主要癥狀的真實和衰弱來幫助治療。

術(shù)語肌痛性腦脊髓炎被認為是不合適的，因為缺乏ME / CFS患者腦脊髓炎的證據(jù)，并且肌痛不是該疾病的核心癥狀。

在排除非SEID疾病后，IOM標(biāo)準(zhǔn)未使用患者和對照組的數(shù)據(jù)集進行評估。SEID標(biāo)準(zhǔn)確定了所分析樣本中88%的參與者，這與符合福田標(biāo)準(zhǔn)的92%相當(dāng)（5）。

CFS/ME 的臨床診斷基于勞累后不適和疲勞突出的一系列癥狀。這些在一些定義中有所描述（表1）。必須進行徹底的臨床評估，以排除需要特殊治療的替代性醫(yī)學(xué)和精神科診斷。例如，區(qū)分疲勞和虛弱（提示神經(jīng)肌肉疾?。┖涂旄腥狈Γㄌ崾局囟纫钟舭Y）非常重要。嗜睡和睡眠障礙提示需要排除阻塞性睡眠呼吸暫停，特別是在肥胖等有風(fēng)險的人群中。

有限的實驗室篩查調(diào)查旨在發(fā)現(xiàn)輕微的軀體疾病。沒有實驗室檢查可以驗證 CFS/ME 的診斷。CFS/ME 的多變表現(xiàn)提示多種病因，因此不太可能開發(fā)單一的 CFS/ME 診斷檢測。常規(guī)實驗室檢查包括全血檢查、紅細胞沉降率 （ESR）、鈣、磷酸鹽、鎂、血糖、血清電解質(zhì)、促甲狀腺激素和游離甲狀腺素水平、蛋白質(zhì)電泳篩查、C 反應(yīng)蛋白 （CRP）、鐵蛋白、肌酐、類風(fēng)濕因子、抗核抗體、肌酸激酶和肝功能以及常規(guī)尿液分析。應(yīng)根據(jù)臨床評估和其他疾病的危險因素，根據(jù)個體情況仔細選擇任何其他檢查

最近的一些研究表明，CFS患者的循環(huán)和心肌功能降低（6，7），盡管常規(guī)心臟評估的效用尚未確定。

表1 ME/CFS的臨床工作案例定義 （3，4）

流行病學(xué)

在兩項基于美國社區(qū)的大規(guī)模研究中評估了 CFS 的發(fā)生率，建議患病率為 0.23-0.42%（8，9）。CFS在女性中的發(fā)病率至少是男性的兩倍，在少數(shù)群體以及受教育程度和職業(yè)地位較低的人群中更頻繁地發(fā)生（8）。地理位置尚未顯示影響 CFS 的患病率 （10） 雙胞胎研究表明，遺傳因素起著重要作用 （11）。人口研究還與增加的病前應(yīng)激和兒童創(chuàng)傷，特別是如果并發(fā)精神病理學(xué)，與CFS（的風(fēng)險增加12，13）。

澳大利亞一項社會人口學(xué)橫斷面研究對被初級保健醫(yī)生診斷為CFS的患者進行了2年（2013-2015）（14）。根據(jù)福田標(biāo)準(zhǔn)和國際共識ME / ICC標(biāo)準(zhǔn)對參與者進行分類。CFS最常見于45-55歲之間，發(fā)病高峰期在25-35歲之間，女性患病比例很高（78.6%）?；颊咧饕歉呒铀魅?，受過高等教育。在總共535名患者中，只有30%符合福田標(biāo)準(zhǔn)，32%符合福田和國際共識ME / ICC標(biāo)準(zhǔn)。15%的人不符合標(biāo)準(zhǔn)，23%的人有排他性條件。肥胖或超重（分別為41.3%和43.3%）和失業(yè)或領(lǐng)取殘疾養(yǎng)老金的參與者比例較高。本研究的結(jié)果可能不能代表一般人群中的所有 CFS/ME 患者，因為樣本并非來自研究隊列?；颊呤菑陌拇罄麃喐鞯氐腃FS社區(qū)支持網(wǎng)絡(luò)以及公共廣告中招募的。

慢性疲勞綜合征的病理生理學(xué)

病毒/免疫假說

多年來，CFS一直被懷疑是由對感染的持續(xù)反應(yīng)引起的。癥狀突然發(fā)作和感染后感染后疲勞的存在表明了這一理論。還有報道稱，特異性但不同的感染因子的抗體滴度頻率很高（15）。EB 病毒、人類皰疹病毒 6、B 組柯薩奇病毒、人 T 細胞淋巴細胞病毒 II、丙型肝炎、腸道病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒均被提議作為 CFS 的病因（16）。然而，迄今為止，尚無一致的證據(jù)表明 CFS 是由特定感染引起的 （17）。此外，有數(shù)據(jù)表明，在慢性應(yīng)激狀態(tài)下，體液免疫反應(yīng)的全球增加，神經(jīng)激素變化可能是這些和其他免疫畸變的原因（15，18）。

最近的研究已經(jīng)檢查了CFS患者細胞功能和受體的特征（19）。使用福田標(biāo)準(zhǔn)招募了20至65歲的參與者?；颊叻譃橹卸龋ㄒ苿樱┗驀?yán)重影響（居家）。在上午8點至11點之間從所有參與者收集血液，并送去進行裂解蛋白分析，細胞活性分析，呼吸爆發(fā)分析和自然殺傷細胞受體分析。該研究表明，CFS患者的自然殺傷細胞細胞毒性活性顯著降低，并且低自然殺傷細胞細胞毒性活性與CFS疾病的嚴(yán)重程度之間存在相關(guān)性。CFS 患者自然殺傷受體、粘附標(biāo)志物和 CD4 和 CD8 受體發(fā)生改變。

在2005-2007年期間招募了42，558名特應(yīng)性患者和170，232名無特應(yīng)性對照組的前瞻性人群隊列，隨訪至2011年。這兩組在性別和年齡分布上相似，平均年齡為47歲。研究結(jié)果顯示，特應(yīng)性可能與 CFS/SEID 風(fēng)險增加有關(guān)。特應(yīng)性隊列中CFS的總體發(fā)病率（每1000人年1.37例）高于非特應(yīng)性隊列（每1000人年0.87例（20）。

線粒體假說

由于線粒體提供細胞能量，因此線粒體功能受損的假設(shè)被認為是 CFS 的基礎(chǔ)。早期研究表明線粒體蛋白與CFS之間存在一些關(guān)聯(lián)，但這些需要確認（21）。

神經(jīng)精神假設(shè)

慢性疲勞綜合征被懷疑是一種神經(jīng)精神疾病，或抑郁癥的一種（22）。雖然抑郁癥在 CFS 中很常見，但大多數(shù)患者沒有內(nèi)源性抑郁癥的特征性自責(zé)或生物學(xué)特征。CFS 中常見的抑郁表現(xiàn)為反應(yīng)性抑郁，并伴有明顯的挫敗感。然而，抑郁癥的癥狀可能與 CFS 的癥狀重疊。與抑郁癥患者相比，CFS 患者更常報告嚴(yán)重疲勞（22）。CFS的認知行為模型強調(diào)了認知，行為和生物學(xué)變量之間相互作用的重要性，試圖解釋CFS的起源和維持。雖然器質(zhì)性因素可能誘發(fā) CFS，但認知行為因素可能使疾病永久化 （23）.具體而言，當(dāng)個體在急性疾病后恢復(fù)正?；顒铀綍r，通常會出現(xiàn)身體失調(diào)的癥狀。如果個體將這些癥狀歸因于持續(xù)性疾病的跡象而不是體能失調(diào)，他們可能會訴諸休息和不活動來試圖"治愈"癥狀?；乇芎桶Y狀體驗的循環(huán)發(fā)展，這可能導(dǎo)致失控，士氣低落以及可能的抑郁和焦慮。這些心理狀態(tài)可以通過產(chǎn)生更多的癥狀來進一步使疾病永久化。

認知行為模型已經(jīng)擴展到包括人格作為誘發(fā)因素（24）。該模型提出，易感人群是高度以成就為導(dǎo)向的完美主義者，并將他們的自尊和他人的尊重建立在他們達到某些高標(biāo)準(zhǔn)的能力之上（24）。當(dāng)這些人面臨影響其表現(xiàn)能力的因素時，例如過度壓力和急性疾病的組合，他們的第一反應(yīng)是堅持并試圖維持通常的應(yīng)對策略。此行為會導(dǎo)致疲憊。在理解情況時，對疲憊的身體歸因，通過避免暗示他們無法應(yīng)對是個人弱點的標(biāo)志來保護個人的自尊心。這種偏見可能導(dǎo)致人們關(guān)注疾病的軀體而不是情感方面，并且傾向于身體而不是心理解釋。然而，該模型仍有待全面評估，并且與CFS的生理方面整合不良。關(guān)于人格與CFS之間關(guān)系的系統(tǒng)研究很少（23）。然而，在對CFS患者的訪談中，報告了以"完美主義，高標(biāo)準(zhǔn)工作績效，責(zé)任和個人行為以及顯著的成就取向"為特征的人格特征（25）。受訪者提到對成就和成功的渴望，旨在達到完美。這些欲望與"未能達到這些標(biāo)準(zhǔn)將表明作為一個人的失敗，或?qū)λ瞬豢山邮?的信念有關(guān)（25）。

神經(jīng)學(xué)假說

CFS 作為一種原發(fā)性腦部疾病已被神經(jīng)影像學(xué)研究，包括磁共振成像 MRI、單光子發(fā)射計算機斷層掃描 （SPECT）、腦電圖 （EEG）、定量腦電圖 （qEEG） 和正電子發(fā)射斷層掃描 （PET） （27-31， 34-36）。已報告出現(xiàn)與 CFS 相關(guān)的各種異常，但這些發(fā)現(xiàn)的診斷或潛在致病意義尚不清楚。

神經(jīng)內(nèi)分泌假說

近年來，有許多報告表明神經(jīng)內(nèi)分泌功能減退，可能起源于下丘腦，處于慢性疲勞狀態(tài)。在 CFS 患者中已發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇減退癥的傾向，盡管不一致。相對皮質(zhì)醇減退癥可能反映許多 CFS 患者的主要異常，例如應(yīng)激系統(tǒng)的大腦調(diào)節(jié)障礙或外周要素。此外，皮質(zhì)醇減少癥可能有助于 CFS 癥狀學(xué)檢查。

然而，CFS 中的神經(jīng)內(nèi)分泌研究經(jīng)常導(dǎo)致相互矛盾的結(jié)果。較小的研究可能會因 CFS 患者亞組之間的差異而混淆，例如疲勞持續(xù)時間、伴隨低血壓和/或直立性低血壓的存在、抑郁的存在、家族性發(fā)生和其他因素。雖然憂郁性重性抑郁與輕度皮質(zhì)醇增多癥有關(guān)，但CFS的皮質(zhì)醇減退癥似乎至少在一些合并癥抑郁癥患者中持續(xù)存在（23）。此外，皮質(zhì)醇減退癥是與許多其他慢性特發(fā)性疾病共享的特征，包括創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，纖維肌痛和炎癥性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和哮喘（13）。Wyller等人研究了120名CFS患者和68名健康對照組，年齡在12-18歲之間。CFS患者的血漿去甲腎上腺素、血漿腎上腺素和FT4水平較高，尿皮質(zhì)醇/肌酐比值較低（37）。這與先前關(guān)于 CFS 中皮質(zhì)醇分泌減弱和交感神經(jīng)系統(tǒng)活動增強的研究一致。

應(yīng)力系統(tǒng)和 CFS/SEID

壓力被定義為對體內(nèi)平衡的威脅。人們普遍認為，這些過程是適應(yīng)性的，旨在重建體內(nèi)平衡。然而，壓力系統(tǒng)的過度和/或長時間激活會擾亂正常的生理學(xué)。應(yīng)激系統(tǒng)包括下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，其中皮質(zhì)醇是其主要介質(zhì)，以及產(chǎn)生兒茶酚胺腎上腺素的交感神經(jīng)腎上腺系統(tǒng)和產(chǎn)生去甲腎上腺素的交感神經(jīng)系統(tǒng)。糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺都廣泛地介導(dǎo)應(yīng)激反應(yīng)。

應(yīng)激導(dǎo)致下丘腦室旁核（PVN）的細小細胞神經(jīng)元受到刺激，并將神經(jīng)肽促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）和精氨酸血管加壓素（AVP）釋放到垂體門靜脈血液系統(tǒng)中（圖1）。CRH和AVP對垂體前皮質(zhì)激素的聯(lián)合作用刺激促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的分泌。循環(huán) ACTH 作用于腎上腺皮質(zhì)的束帶，以刺激皮質(zhì)醇合成?；祝o應(yīng)激）皮質(zhì)醇通過增強兒茶酚胺的作用來預(yù)防動脈低血壓，并通過胰島素反調(diào)節(jié)維持正常血糖。

ACTH 分泌受壓力、輕度夾帶的晝夜節(jié)律和下丘腦的負反饋的影響。在急性應(yīng)激期間，垂體門系統(tǒng)中CRH和AVP脈動的振幅和同步顯著增加，導(dǎo)致ACTH和皮質(zhì)醇分泌發(fā)作增加（38）。應(yīng)激誘導(dǎo)的皮質(zhì)醇分泌激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)，增加血壓，升高血糖并抑制炎癥/免疫反應(yīng)以防止組織損傷（39）。

皮質(zhì)醇作用由無處不在的胞質(zhì)糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)（40）。游離皮質(zhì)醇，未結(jié)合皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白（3-10%），通過細胞膜擴散并結(jié)合到胞質(zhì)糖皮質(zhì)激素受體的羧基末端。在皮質(zhì)醇結(jié)合上，配體 - 受體復(fù)合物易位到細胞核中，在那里它與DNA中的特定糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件（GREs）相互作用以激活基因轉(zhuǎn)錄（40）。激活的受體還抑制其他轉(zhuǎn)錄因子，如c-jun / c-fos和NF-kB，它們是參與免疫和其他細胞的激活和生長的基因轉(zhuǎn)錄的陽性調(diào)節(jié)因子（41）。

圖 1.壓力系統(tǒng)。

幾組補充研究檢查了 CFS 患者的基礎(chǔ)和刺激垂體-腎上腺功能。

已經(jīng)描述了該軸的兩種不同類型的遺傳性疾病，其中疲勞是主要癥狀。這些包括糖皮質(zhì)激素受體異常引起的糖皮質(zhì)激素耐藥性，以及皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白基因（主要皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)運蛋白）的突變。這些疾病可能很少見，但強化了原發(fā)性垂體-腎上腺異常可能導(dǎo)致慢性疲勞的概念。在更廣泛的 CFS 患者組中，研究通常檢測到相對皮質(zhì)醇減退癥和動態(tài)反應(yīng)改變，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)對垂體-腎上腺功能刺激不足提供了間接證據(jù)。

家族性糖皮質(zhì)激素耐藥是一種罕見的綜合征，其特征在于糖皮質(zhì)激素受體缺陷導(dǎo)致皮質(zhì)醇的組織作用減弱。糖皮質(zhì)激素耐藥性通常是由于糖皮質(zhì)激素受體基因的功能喪失突變，盡管遺傳缺陷尚未在所有病例中確定。對皮質(zhì)醇的敏感性降低導(dǎo)致 HPA 軸激活，同時 ACTH 和皮質(zhì)醇水平升高。在大多數(shù)情況下，皮質(zhì)醇水平升高足以補償以克服激素抵抗，因此這些患者在臨床上沒有表現(xiàn)出皮質(zhì)醇過量或缺乏。ACTH分泌增加也導(dǎo)致鹽皮質(zhì)激素和雄激素水平升高，導(dǎo)致高血壓和多毛癥（42）。然而，疲勞作為一種孤立的癥狀已經(jīng)在一名55歲的糖皮質(zhì)激素耐藥女性中描述（43）。該患者的疲勞是間歇性的，但血壓始終處于低正常范圍內(nèi)，沒有姿勢性低血壓。疲勞足以禁止全職工作。尿皮質(zhì)醇升高（400-800nmol/24h;范圍<300nmol/24h），血漿皮質(zhì)醇水平也是如此。注意到熱不穩(wěn)定糖皮質(zhì)激素受體，特別是溫度誘導(dǎo)的地塞米松結(jié)合減少，盡管沒有報道特定的糖皮質(zhì)激素受體突變。有人提出，在這種情況下，疲勞是皮質(zhì)醇過量產(chǎn)生不足的結(jié)果（44）。

此外，最近對糖皮質(zhì)激素受體多態(tài)性的研究發(fā)現(xiàn)某些單倍型與CFS之間存在關(guān)聯(lián)（45）。雖然推測性，但多態(tài)性可能導(dǎo)致受體對皮質(zhì)醇的敏感性改變，從而導(dǎo)致皮質(zhì)醇的組織效應(yīng)受損，導(dǎo)致相對皮質(zhì)醇減退癥。

皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白異常和慢性疲勞

皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白（CBG），也稱為經(jīng)皮質(zhì)素，是皮質(zhì)醇的高親和力血漿轉(zhuǎn)運糖蛋白（46）。它作為383-氨基酸多肽由肝細胞分泌，經(jīng)過22-氨基酸信號肽的裂解。每個CBG分子含有一個高親和力類固醇結(jié)合位點（46）。在晝夜節(jié)律條件下，80%的循環(huán)皮質(zhì)醇與CBG結(jié)合，10-15%與低親和力白蛋白結(jié)合，5-8%的循環(huán)皮質(zhì)醇未結(jié)合或游離（46）。目前，只有游離部分被認為是生物活性的。CBG水平通常穩(wěn)定。傳統(tǒng)上認為CBG主要作為皮質(zhì)醇的載體分子起作用，但它也可以分別在分泌激增期間或皮質(zhì)醇分泌減少期間作為緩沖液和儲存庫。CBG也可能具有特異性組織皮質(zhì)醇遞送作用，特別是使皮質(zhì)醇能夠以免疫調(diào)節(jié)能力起作用（47）。高親和力皮質(zhì)醇結(jié)合飽和超過皮質(zhì)醇水平500nmol / L，因此游離皮質(zhì)醇水平在高皮質(zhì)醇濃度下呈指數(shù)級上升（48）。在壓力條件下，升高的皮質(zhì)醇水平使可用的CBG飽和，并將游離皮質(zhì)醇增加到20%以上（48）。

CBG參與應(yīng)激反應(yīng)。免疫激活釋放白細胞介素-6（IL-6），通過兩種機制增加循環(huán)游離皮質(zhì)醇水平。IL-6通過激活下丘腦CRH神經(jīng)元刺激皮質(zhì)醇分泌，并且還抑制CBG基因轉(zhuǎn)錄，從而增加游離皮質(zhì)醇分?jǐn)?shù)，從而循環(huán)糖皮質(zhì)激素活性（49，50）。在體內(nèi)，外源性IL-6導(dǎo)致人類CBG水平降低50%。嚴(yán)重疾病，如膿毒癥和燒傷，與CBG水平的相似降低有關(guān)，同時內(nèi)源性IL-6的類似升高（51，52）。循環(huán)CBG濃度的應(yīng)激誘導(dǎo)下降也可能與皮質(zhì)醇升高有關(guān)，因為在庫欣綜合征或抗炎性糖皮質(zhì)激素劑量后可見CBG水平低（52）。這種效應(yīng)可能是通過糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的，因為糖皮質(zhì)激素受體敲除小鼠表現(xiàn)出增加的肝臟CBG表達和50%的血漿CBG水平升高（53）。

CBG Lyon指的是一種CBG基因突變，該突變首先在一名43歲的摩洛哥女性中描述，表現(xiàn)為慢性疲勞，情緒低落和低血壓，提示腎上腺皮質(zhì)功能不全（54）。她的血漿皮質(zhì)醇水平非常低，但ACTH水平正常。她被發(fā)現(xiàn)是外顯子5中點突變的純合子，導(dǎo)致Asp-Asn取代，CBG-皮質(zhì)醇結(jié)合親和力降低4倍。免疫反應(yīng)性CBG水平是正常下限的50%，表明突變影響CBG分泌或降解。該先證者的四個孩子因突變而雜合。還描述了具有相同基因突變和CBG結(jié)合親和力降低的10個成員巴西人，這是在先證者（純合子）中檢測到低皮質(zhì)醇水平后發(fā)現(xiàn)的，該先導(dǎo)體表現(xiàn)為疲勞（55）。另一個同類成員是純合子，其余的是雜合子，都是正常血壓，沒有經(jīng)歷過疲勞。

2001年，Torpy等人報道了一個由39名成員組成的意大利-澳大利亞家族，包括21個雜合子和3個純合子，它們具有涉及外顯子2的新型完全功能喪失（空）CBG基因突變（56）。空突變是導(dǎo)致與前CBG分子的殘基-12（色氨酸）相對應(yīng)的過早停止密碼子的點突變。它分別導(dǎo)致雜合子或純合子中的CBG水平降低或檢測不到50%。由于不明原因的疲勞和低血壓，提示糖皮質(zhì)激素缺乏，以及發(fā)現(xiàn)血漿低但正常的尿皮質(zhì)醇水平，提示CBG缺乏，因此對先證者進行了調(diào)查。在突變的純合子或雜合子的同類成員中，慢性疲勞和低血壓的患病率很高。令人驚訝的是，有五名成員具有先前報道的CBG里昂突變。

因此，CBG基因突變與疲勞有關(guān)，盡管不一致。在CFS患者中，尚未檢測到里昂和Null突變（57，58，59）。

迄今為止，在對慢性疲勞等各種疾病中血漿皮質(zhì)醇低的患者進行調(diào)查后，發(fā)現(xiàn)了幾種CBG突變（表2）（60）。

慢性疲勞綜合征中的垂體-腎上腺激素異常

最近對 HPA 軸在 CFS 中的作用的興趣源于以下觀察結(jié)果：低循環(huán)皮質(zhì)醇的病癥以衰弱性疲勞為特征。Addison病，糖皮質(zhì)激素戒斷和雙側(cè)腎上腺切除術(shù)都與疲勞以及CFS中也出現(xiàn)的其他癥狀有關(guān)，包括關(guān)節(jié)痛，肌痛，睡眠和情緒紊亂（61）。文獻包括許多研究，這些研究提供了關(guān)于 CFS 患者 HPA 軸功能的不一致數(shù)據(jù)，部分原因是方法學(xué)差異，但也可能反映了 HPA 軸活性的個體差異。

CFS患者的無尿皮質(zhì)醇水平已發(fā)現(xiàn)顯著降低或與對照組沒有不同（62，63，64，65）。CFS/SEID 中早晚血漿皮質(zhì)醇已被證明可減少，但這一發(fā)現(xiàn)并未持續(xù)重復(fù)，尤其是當(dāng)頻繁進行血漿皮質(zhì)醇采樣時 （63，65）。唾液皮質(zhì)醇已成為檢測皮質(zhì)醇增多癥的有用測試，因為它具有非侵入性且與游離血液皮質(zhì)醇水平相關(guān)。在 CFS 中，與對照組相比，唾液皮質(zhì)醇日間曲線變鈍，夜間唾液皮質(zhì)醇水平較低，并且唾液皮質(zhì)醇升高響應(yīng)于覺醒 （66，67，68，69）。DHEA及其長半衰期硫酸化代謝物DHEA-S在質(zhì)量方面代表了主要的腎上腺產(chǎn)物。它們是傳播雄激素活動的重要貢獻者，特別是在婦女中。與11名對照組相比，15名CFS患者的DHEA和DHEA-S水平較低;此外，CFS患者在ACTH刺激下沒有表現(xiàn)出DHEA：皮質(zhì)醇比的通常降低（70）。一項針對 8 名選定 CFS 患者的初步研究顯示，CT 掃描顯示，CT 掃描顯示，1μg ACTH 刺激試驗的腎上腺體積減少了 50%（71）。這一發(fā)現(xiàn)可能表明 CFS 的皮質(zhì)醇減退癥是由于缺乏 ACTH 刺激或原發(fā)性腎上腺異常。然而，在最近的一項研究中，CFS患者的DHEA水平較高，并且與較高的殘疾評分相關(guān)（72）。

為了進一步檢查內(nèi)分泌軸，刺激測試是一種經(jīng)典的內(nèi)分泌范式，其中通過施用刺激激素或神經(jīng)活性劑，微妙的功能減退可能會變得更加明顯。然而，由于下丘腦-垂體循環(huán)缺乏可及性，無法直接評估內(nèi)分泌軸的中央控制，因此對發(fā)現(xiàn)的解釋往往是間接的。通常有必要牽連潛在的受體上調(diào)或下調(diào)或繼發(fā)性腎上腺萎縮。此外，神經(jīng)活性物質(zhì)通常具有不完全的特異性，并且正在研究的中樞神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)實際上可能不經(jīng)過專門測試。

CFS / SEID患者中用人CRH（垂體刺激）進行動態(tài)內(nèi)分泌測試顯示皮質(zhì)醇反應(yīng)降低的趨勢 - 如果將ACTH反應(yīng)作為協(xié)變量進行分析，則具有統(tǒng)計學(xué)意義（73）。在 CFS 中，對 CRH 的 ACTH 反應(yīng)也可能減弱 （74）。其他研究發(fā)現(xiàn)，CFS 患者的 ACTH 和皮質(zhì)醇升高至 CRH 正常，這與該假設(shè)和先前的數(shù)據(jù)相矛盾，表明 CFS 與 HPA 軸鈍化有關(guān)（75）。

胰島素低血糖是 ACTH 和皮質(zhì)醇釋放的深層刺激，因為它可能誘導(dǎo)許多下丘腦 ACTH 促分泌劑的釋放。CFS的研究顯示，胰島素低血糖后ACTH增加，但皮質(zhì)醇反應(yīng)正常（76）。這可解釋為提示 CRH 張力低，盡管 CRH 神經(jīng)元完整，但慢性 CRH 分泌不足，繼發(fā)性腎上腺萎縮。

納洛酮被認為通過阻斷CRH神經(jīng)元的強直性阿片類藥物抑制來刺激ACTH和皮質(zhì)醇的分泌。在 CFS 中，納洛酮介導(dǎo)的激活可能變鈍，提示 CRH 神經(jīng)元或該神經(jīng)元通路抑制導(dǎo)致 CFS 患者的 HPA 軸功能減退，而不是阿片類能張力增加 （77）。CFS患者的其他研究表明，ACTH和皮質(zhì)醇對納洛酮的反應(yīng)正常（75）。

清醒后皮質(zhì)醇反應(yīng)，即醒來后皮質(zhì)醇水平比醒來時立即升高30-50%，在慢性疲勞綜合征中由于較高的清醒和較低的30分鐘唾液皮質(zhì)醇水平而減弱，如75 CFS患者與對照組（78）所記錄的那樣。

CFS 皮質(zhì)醇減退的另一種解釋是糖皮質(zhì)激素敏感性增加，特別是與參與糖皮質(zhì)激素反饋的大腦結(jié)構(gòu)（例如下丘腦-心室旁核、CRH 神經(jīng)元部位以及垂體前葉和海馬體）有關(guān)。在其他應(yīng)激相關(guān)的低皮質(zhì)瘤?。ɡ鐒?chuàng)傷后應(yīng)激障礙）中，糖皮質(zhì)激素敏感性升高已有描述，最近在一項針對 CFS 患者的小型研究中也有報道（79）。

最后，尚不清楚 CFS 的皮質(zhì)醇減退癥是否是對慢性失調(diào)的反應(yīng)，因為運動是 HPA 軸功能的有效刺激劑。實驗性急性運動剝奪導(dǎo)致一些與疼痛，疲勞和情緒相關(guān)的癥狀，以及健康個體中皮質(zhì)醇降低（80）。

CFS 與自主神經(jīng)失調(diào)的突出特征相關(guān)，例如姿勢性低血壓、體溫調(diào)節(jié)障礙和皮膚微循環(huán)改變。應(yīng)激系統(tǒng)的另一個分支，交感神經(jīng)系統(tǒng)及其流出成分，交感神經(jīng)和交感神經(jīng)腎上腺四肢的研究少于CFS中的皮質(zhì)醇。然而，對去甲腎上腺素水平和各種自主神經(jīng)功能檢查的研究表明SNS多動，可能是對HPA軸反應(yīng)不足的反應(yīng)（81，82）。

數(shù)據(jù)表明 CFS 患者的皮質(zhì)醇減少癥，以及 Addison 病和 CFS 中疲勞、低血壓和情緒改變的共存，已導(dǎo)致在 CFS 中進行氫化可的松治療試驗。一項針對 32 名 CFS 患者的隨機交叉試驗顯示，與安慰劑相比，低劑量氫化可的松（5mg 或 10mg）治療顯示，治療 1 個月后自我報告的疲勞評分降低（83）。在服用氫化可的松的28%的患者中，疲勞評分達到了與正常人群評分相似的預(yù)定義臨界值。只有9%服用安慰劑的患者實現(xiàn)了疲勞評分的降低。兩項較大的氫化可的松治療 CFS 試驗隨后顯示治療沒有真正的益處。第一項試驗包括70名患者，用氫化可的松（16mg / m2每日2次分次給藥）治療3個月，報告癥狀量表有所改善（84）。有趣的是，那些皮質(zhì)醇水平和腎上腺儲備最低的人并不是癥狀最強的人，他們也不太可能對氫化可的松治療有反應(yīng)。包括體重增加，食欲增加和睡眠不安在內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生在服用氫化可的松的人身上。氫化可的松治療也與12例患者的基礎(chǔ)和ACTH刺激的皮質(zhì)醇水平的顯著腎上腺抑制有關(guān)。作者的結(jié)論是，腎上腺危象的風(fēng)險超過了治療的任何感知益處，因此不應(yīng)將全身性皮質(zhì)類固醇用于CFS的治療（84）。

氟氫可的松（0.1-0.2mg）在安慰劑對照，雙盲交叉試驗中進行測試。在完成試驗的20名CFS患者中，癥狀，跑步機運動表現(xiàn)或反應(yīng)時間沒有改善（85）。

Blockmans等人報告了對符合CDC CFS標(biāo)準(zhǔn)的100名患者的氫化可的松（5mg /天）和氟氫可的松進行為期六個月的隨機，安慰劑對照，雙盲，交叉研究（86）。治療對自我報告的疲勞或幸福感沒有益處。

現(xiàn)有的科學(xué)數(shù)據(jù)表明，氫化可的松或氟氫可的松替代治療所獲得的癥狀益處充其量是微不足道的，重要的是，可能與臨床上顯著的不良反應(yīng)有關(guān)，包括腎上腺抑制或糖皮質(zhì)激素過量的特征。這些不良反應(yīng)超過了任何可感知的治療益處。因此，CFS 患者的氫化可的松和氟氫可的松治療是不合理的。此外，ACTH刺激試驗在CFS患者的常規(guī)評估中沒有實際意義，不應(yīng)用于制定管理決策。

雖然低皮質(zhì)醇可能不是 CFS 中殘疾的主要來源，但它可能是具有治療意義的標(biāo)志物。例如，在尿游離皮質(zhì)醇較低或晝夜節(jié)律減弱的患者中，對認知行為治療的反應(yīng)降低（87）。

管理

目前尚無針對 CFS/SEID 的特異性治療成功。然而，診斷可以通過為預(yù)后建議提供基礎(chǔ)并驗證他們在個人生活和工作中對幫助的需求來幫助患者。由于許多患者最終康復(fù)，因此放心是合理的 （16）

認知行為療法包括提供信息和咨詢，以減少康復(fù)的心理障礙，以及鼓勵患者參與適當(dāng)級別的社會和職業(yè)活動。在比較CBT與對照條件的隨機對照試驗中，該干預(yù)已被證明具有積極的總體效果（16）。分級運動療法也可能有益（17）。

在長期疲勞的情況下，自發(fā)恢復(fù)率很高。對所有已發(fā)表的研究進行了文獻檢索，其中包括對慢性疲勞綜合征或慢性疲勞患者的隨訪。在確定的26項研究中，有四項研究了兒童疲勞，發(fā)現(xiàn)54-94%的兒童在隨訪期間康復(fù)。另外五項研究在操作上定義了成人的慢性疲勞綜合征，發(fā)現(xiàn)<10%的受試者恢復(fù)到病前的功能水平（16）。在傳染性單核細胞增多癥（88）之后，41%的患者在急性疾病期間報告了明顯的疲勞，其中71%的患者在一個月后長期疲勞，43%在兩個月時，9%在六個月時。兒童長期疲勞或CFS的預(yù)后可能比成人更好（16）。慢性疲勞綜合征被認為與總體死亡率增加或自殺率增加無關(guān)（18）。

對癥治療，例如非甾體抗炎藥或非阿片類鎮(zhèn)痛藥治療疼痛，以及咨詢或抗抑郁藥治療重度抑郁癥，在 CFS 中常用，盡管它們在病情方面的值尚未成為長期試驗的主題。

沒有藥理學(xué)藥物被可重復(fù)地證明對慢性疲勞綜合征的治療有效。最近的兩項研究顯示了治療的一些希望。

林他托莫德是一種抗病毒、受限的Toll樣受體3（TLR3）激動劑，缺乏先天免疫的其他主要細胞誘導(dǎo)劑的激活。它還激活干擾素誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)。林塔莫德與顯著改善相關(guān)（89）。最近的一項研究在隨機I期和II期雙盲安慰劑對照多站點臨床試驗中測試了林他托莫德治療CFS / SEID的療效。林塔托莫德每兩周給藥一次，長達四十周。大約30-40%的腦脊液患者可以預(yù)期對林塔莫德有有益的反應(yīng)（Mitchell et.al 2016）。林達托莫德已被批準(zhǔn)在歐洲和加拿大使用。一些權(quán)威人士建議，在有確證研究可用之前，應(yīng)將林他莫德視為一種實驗性藥物（27）。

輔酶Q10和NADH是抗氧化劑，可以改善線粒體功能。一項研究招募了113名CFS患者，根據(jù)福田標(biāo)準(zhǔn)在一項為期8周的CoQ10和NADH隨機雙盲安慰劑對照試驗中進行診斷（90）。33名患者因不符合標(biāo)準(zhǔn)而被排除在外，73名患者有資格參加研究，隨機分配到CoQ10加NADH補充組或安慰劑組。該試驗顯示，接受CoQ10加NADH補充劑的CFS患者有顯著改善，這可能對CFS患者的疲勞和生化標(biāo)志物產(chǎn)生潛在的治療益處（90）。這是一個需要進一步研究的領(lǐng)域。

結(jié)論

CFS/SEID 存在許多診斷標(biāo)準(zhǔn)，但強調(diào)運動不耐受被認為具有顯著的特異性，盡管繼發(fā)性特征也是典型的。應(yīng)激系統(tǒng)已被證明表現(xiàn)出相當(dāng)一致的表型模式，包括相對較低的皮質(zhì)醇和升高的交感神經(jīng)功能，特別是交感神經(jīng)功能。CFS/SEID 的病因尚不清楚，應(yīng)激系統(tǒng)功能改變的機制尚不確定。還提出了其他幾種致病機制。最近，一些治療試驗一直很有希望，正在等待其效果的確認。