前兩天的文章，我們和大家分享了美國科學(xué)家研究的新的治療阿爾茨海默的方法—-利用抗生素（《新發(fā)現(xiàn)：抗生素可以治療阿爾茨海默病》文末有鏈接地址）。其實抗生素作用的對象主要是人體內(nèi)的腸道菌群，而腸道菌群對于大腦健康的影響也是21世紀以年來醫(yī)學(xué)界非常熱門的領(lǐng)域。今天我們就和大家著重分析一下，腸道微生物和大腦認知功能之間的關(guān)系，并把國際上最前沿的一些相關(guān)領(lǐng)域的研究分享給大家。
令人驚訝的是，我們所有人都生活在數(shù)萬億的微生物中，腸道菌群有多少呢？大約是1后面14個零。 絕大多數(shù)這些小東西都棲息在我們的腸道內(nèi)，而這些細菌、真菌和病毒的混合卻因人而異。在過去的幾十年中，科學(xué)們不斷發(fā)現(xiàn)這些生物在保持我們身體運動方面發(fā)揮了重大的作用，而DNA測序技術(shù)的進步也使得研究人員能夠更好地研究生活在我們體內(nèi)的物種的多樣性。腸道細菌在保持我們身體健康的同時，也通過微生物組研究開辟了改善各種疾病的新方法。其中就包含我們最關(guān)心的疾病——阿爾茨海默。
2016年芝加哥大學(xué)分子神經(jīng)生物學(xué)中心主任Sangram S. Sisodia教授（也是我們之前文章中的主要研究人員）就率先開展了這一領(lǐng)域研究。發(fā)現(xiàn)腸道微生物在控制宿主免疫和腦功能方面發(fā)揮了重要作用，腸道微生物菌群的不同組成在調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，而神經(jīng)炎癥又影響Aβ沉積。
我們知道，沉積于細胞外的淀粉樣蛋白-β（Aβ）和細胞內(nèi)沉積的過度磷酸化tau蛋白及神經(jīng)原纖維纏結(jié)是阿爾茨海默?。ˋD）最主要的病理學(xué)特征。在這一病理過成中，大腦中的星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞會出現(xiàn)各種炎癥應(yīng)，也就是我們常說的神經(jīng)炎癥。神經(jīng)炎癥也是AD的病理特征?，F(xiàn)在的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)性炎癥的進展和認知功能的下降之間的強相關(guān)性。而且神經(jīng)炎癥的嚴重程度在很大程度上決定了認知衰退的進展。這里大家不禁會有疑問，什么是神經(jīng)炎癥，它和我們身體普通的炎癥一樣嗎？這里我們先和大家著重介紹一下神經(jīng)炎癥：
神經(jīng)炎癥（ neuroinflammatory）
神經(jīng)炎癥是神經(jīng)組織的炎癥反應(yīng)。它可能是某些原因所引起的，包括感染、創(chuàng)傷性腦損傷、毒性代謝產(chǎn)物或自身免疫所引起的。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）包括腦和脊髓，存在著天然的免疫細胞----小膠質(zhì)細胞，它們會被上述的炎癥刺激而激活。CNS通常是免疫特權(quán)部位，所謂免疫特權(quán)是指由于存在由星形膠質(zhì)細胞和內(nèi)皮細胞組成的血腦屏障（BBB），因而外周免疫細胞通常被阻斷。然而，外周循環(huán)的免疫細胞可能穿透受損的血腦屏障，并遇到表達組織相容性復(fù)合物（histocompatibility complex）分子的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，從而使免疫反應(yīng)持續(xù)存在。雖然炎癥反應(yīng)發(fā)生的初衷是保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受感染物，但是最終可能導(dǎo)致有毒的炎癥物質(zhì)以及白細胞的進一步遷移，穿過血腦屏障。
神經(jīng)炎癥通常被認為是慢性反應(yīng)，與大腦的急性炎癥反應(yīng)不同（下文我們會介紹急性炎癥的反應(yīng)特點），慢性炎癥主要反映為神經(jīng)膠質(zhì)細胞的持續(xù)激活和其他免疫細胞向大腦的聚集。慢性神經(jīng)炎癥的常見原因包括：有毒代謝物、自身免疫反應(yīng)、衰老、病毒和微生物作用、腦或脊髓損傷、脊髓損傷、空氣污染或被動吸煙等。
神經(jīng)炎癥的免疫反應(yīng)主要體現(xiàn)在大腦的膠質(zhì)細胞和細胞因子的作用。
在大腦的膠質(zhì)細胞家族中，小膠質(zhì)細胞被認為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細胞。小膠質(zhì)細胞發(fā)現(xiàn)神經(jīng)損傷后會改變其細胞形態(tài)。大腦中發(fā)生急性炎癥的時候，小膠質(zhì)細胞會快速活化，同時會出現(xiàn)炎癥因子、內(nèi)皮細胞活化、血小板沉積和組織水腫，但是此時并不會出現(xiàn)外周免疫反應(yīng)。隨著時間的推移，急性炎癥轉(zhuǎn)為慢性炎癥，慢性炎癥會破壞組織和血腦屏障。此時，小膠質(zhì)細胞會產(chǎn)生活性物質(zhì)，并釋放到外周組織，引起外周免疫細胞的炎癥反應(yīng)。
大腦的膠質(zhì)細胞家族中的另外一個成員星形膠質(zhì)細胞，它是廣泛存在于大腦組織中，參與神經(jīng)元的維持和支持，并且它是構(gòu)成血腦屏障的重要組成部分。在大腦出現(xiàn)炎癥反應(yīng)后，星形膠質(zhì)細胞會被受損神經(jīng)元或活化的小膠質(zhì)細胞釋放的信號而激活，一旦被激活，星形膠質(zhì)細胞可釋放各種生長因子并發(fā)生形態(tài)學(xué)變化。例如在損傷后，星形膠質(zhì)細胞可以形成由蛋白多糖組成的神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕，阻礙軸突再生。
而細胞因子是一大類可以調(diào)節(jié)炎癥、細胞信號傳導(dǎo)和細胞生長過程的蛋白質(zhì)。趨化因子是其中個子集，用于調(diào)節(jié)細胞遷移，可以將免疫細胞吸引到感染或損傷部位。大腦中的很多細胞類型可能產(chǎn)生細胞因子和趨化因子，如小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞，內(nèi)皮細胞和其他神經(jīng)膠質(zhì)細胞。在健康的大腦中，局部炎癥的細胞分泌細胞因子以，以召集小膠質(zhì)細胞清除感染或損傷。然而在神經(jīng)炎癥中，細胞可能持續(xù)釋放細胞因子和趨化因子，從而損害血腦屏障。外周免疫細胞通過這些細胞因子被召集穿透受損的血腦屏障而達到損傷部位。這些常見細胞因子包括：在星形膠質(zhì)細胞增生期間產(chǎn)生的白細胞介素-6（IL-6），白細胞介素 -1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子α（TNF-α），它們可誘導(dǎo)神經(jīng)元毒性。不過這些細胞因子雖然會導(dǎo)致細胞死亡和繼發(fā)性組織損傷，但它們同時也是修復(fù)受損組織所必需的。例如，TNF-α 在神經(jīng)炎癥的早期階段引起神經(jīng)毒性，但在炎癥的后期卻有助于組織生長。
再來看看我們最關(guān)心的阿爾茨海默病（AD）和神經(jīng)炎癥的關(guān)系。傳統(tǒng)認為，阿爾茨海默病具有兩個主要特征：神經(jīng)原纖維纏結(jié)和淀粉樣蛋白β斑塊。神經(jīng)原纖維纏結(jié)是以細胞內(nèi)過度磷酸化的不溶性tau蛋白的聚集而成，淀粉樣蛋白β斑塊是淀粉樣蛋白-β在細胞外的沉積物。而現(xiàn)在科學(xué)新的觀點認為阿爾茨海默氏癥中很大一部分神經(jīng)變性是由神經(jīng)炎癥引起的，由于神經(jīng)炎癥導(dǎo)致活化的小膠質(zhì)細胞無法吞噬淀粉樣蛋白β，最終導(dǎo)致斑塊的沉積，而這些過度激活的小膠質(zhì)細胞降低了海馬體中的神經(jīng)元長時程增強（LTP）的能力，從而降低了形成記憶的能力。此外，炎性的細胞因子IL-1β在AD中升高，也會導(dǎo)致突觸受損。
同時，神經(jīng)炎癥還與其他神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病有關(guān)，包括帕金森和多發(fā)性硬化。不過令人欣喜的是，醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)運動是預(yù)防和治療神經(jīng)炎癥為特征的各種疾病的希望。 有氧運動可以廣泛用于減少外周炎癥，同時運動也已被證明可以減少大腦中小膠質(zhì)細胞的增殖，減少免疫相關(guān)基因的表達，減少炎性細胞因子如TNF-α的表達。
回到我們的科學(xué)研究。2016年的這項科學(xué)已經(jīng)證實，腸道微生物通過穩(wěn)態(tài)控制人體的先天免疫反應(yīng)，從而在腦功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在通過一定時期的廣譜組合抗生素治療方案會引起腸道微生物組成和多樣性的變化，同時會導(dǎo)致血清中血清中CCL11水平的升高，而含有CCL11的趨化因子穿過血腦屏障導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞激活A(yù)β沉積物的吞噬作用?？扇苄訟β（Aβ1-40和Aβ1-42）水平升高，減少了Aβ斑塊沉積。進一步抗炎性IL-10的基因使得小膠質(zhì)細胞的先天免疫的重新平衡而不至于出現(xiàn)過度的炎癥反應(yīng)。
在接下來的一年后，2017年威斯康星大學(xué)醫(yī)學(xué)院和公共衛(wèi)生學(xué)院的研究人員通過DNA測序來獲取腸道細菌成分的方法再次證實，癡呆癥患者的腸道微生物組微生物豐富度和多樣性與非癡呆癥的人相比均有所降低。同時研究人員也表示，通過服用益生菌的方式改變腸道菌群，有可能成為一種大腦功能改善的干預(yù)方式。
科學(xué)家在探索腸道微生物菌群對于腦功能的影響的腳步一直沒有停歇，就在本月由愛爾蘭科克大學(xué)（ University College Cork）的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一項新研究旨在探索中年人的腸道微生物組的變化如何影響腦免疫細胞功能，以及飲食改變?nèi)绾文軌蚓徑膺@些與年齡相關(guān)的變化。該研究發(fā)表在《分子精神病學(xué) 》（Molecular Psychiatry）雜志上
“腸道中的微生物群落隨著機體衰老而發(fā)生變化，”該項目的首席研究員、來自科克大學(xué)消化道藥物和微生物中心的John Cryan研究院說，“許多關(guān)于衰老的研究都集中在非常老的動物身上，這可能為時已晚，無法扭轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)的衰退。我們選擇中年，希望更加能夠促進健康?！?/span>
該研究不是用益生菌直接調(diào)節(jié)腸道細菌，而是專注于益生元（食物中不易消化的化合物），刺激有益細菌的生長。這項研究中的益生元稱為菊粉（inulin，據(jù)說現(xiàn)在也很容易買到），一種纖維狀碳水化合物，存在于數(shù)千種不同的植物中，包括大蒜，小麥，菊苣和香蕉。因為菊粉不會在胃中分解而正常消化，所以可以用于刺激大腸中的細菌增長，已知它可以刺激腸道雙歧桿菌的生長。
該研究比較了兩組小鼠，一組年輕小鼠（8周齡）和一組中年小鼠（10個月大）。在14周的時間里，動物的飲食富含低聚果糖的菊粉。結(jié)果揭示了中年和幼年小鼠的微生物組中益生元的顯著變化。而且該飲食方案使得中年小鼠腸道菌群的增加達到與年輕小鼠相似的水平。
更有趣的是與正常飲食的同樣年齡的對照組小鼠相比，中年小鼠在認知測試和焦慮樣行為方面都表現(xiàn)出改善。不過研究人員也指出，單純使用益生菌混合物的研究尚未發(fā)現(xiàn)類似的焦慮行為改善。這表明益生元或飲食干預(yù)可以更有效地改變微生物組以改善行為。
“我們的研究表明，補充益生元的飲食會使中年小鼠腦中的小膠質(zhì)細胞活化并逆轉(zhuǎn)到年輕小鼠的水平，”該研究的第一作者Marcus Boheme說?！按送?，這種逆轉(zhuǎn)效應(yīng)是在大腦的一個關(guān)鍵區(qū)域觀察到的，這個關(guān)鍵區(qū)域就是調(diào)節(jié)了學(xué)習(xí)和記憶的海馬體。
這項特殊研究的一個有意義的地方是暗示啦中年的飲食模式對于為良好的大腦健康的維持的重要性，需要用特殊食物來幫助維持腸道健康的大腦，延緩其衰老。
這些年其他領(lǐng)域的科學(xué)家們還不斷的研究了腸道菌群和自閉癥、1型糖尿病、結(jié)腸癌、自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡）、肥胖相關(guān)的抑郁和焦慮等等疾病的相關(guān)性。相信在不久的將來，我們會有更多的利用益生菌治療身體疾病的方法，讓我們拭目以待。
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