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作者：王繼紅 北京積水潭醫(yī)院

點(diǎn)評(píng)：劉彤 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院

過(guò)去30年間，因?yàn)樗幬镏委煹倪M(jìn)展和ICD的使用，HFrEF患者室性心律失常和猝死的發(fā)生率有所下降，但仍然是導(dǎo)致此類(lèi)患者死亡的重要原因，故尋找新的治療方法以減低HFrEF患者室性心律失常和猝死的發(fā)生至關(guān)重要。既往的研究證實(shí)了在心衰標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，加用SGLT-2能顯著降低心血管死亡或心衰惡化，而SGLT-2一些潛在的抗心律失常的機(jī)制，可能會(huì)降低HFrEF患者室性心律失常的發(fā)生，基于這樣的假設(shè)，針對(duì)DAPA-HF研究中在達(dá)格列凈組和安慰劑組之間室性心律失常、心臟驟停復(fù)蘇后或猝死不同的發(fā)生情況，進(jìn)行了一項(xiàng)事后分析。

DAPA-HF研究是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)估在HFrEF患者中標(biāo)準(zhǔn)療法基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈（10mg/d）對(duì)比安慰劑的療效和安全性差異。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，心功能NYHA Ⅱ-Ⅳ級(jí)并已優(yōu)化了包括藥物和器械的抗HF治療方案后仍然存在LVEF≤40%的HF患者，同時(shí)滿(mǎn)足伴有NT-proBNP水平的升高。

排除標(biāo)準(zhǔn)：存在癥狀性低血壓或者收縮壓＜95mmHg，估算eGFR＜30 mL/min/1.73m² ，1型糖尿病及其他不可抗或限制預(yù)期壽命的因素。

患者簽署知情同意后依據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行2周的篩選，符合研究條件者納入本研究，隨機(jī)分組后會(huì)在14天、60天、120天、240天和360天分別進(jìn)行隨訪。

本次事后分析的主要復(fù)合終點(diǎn)是首次發(fā)生任何“嚴(yán)重”室性心律失常、心臟驟停復(fù)蘇后或者猝死。其中“嚴(yán)重”室性心律失常定義為研究中以嚴(yán)重不良事件報(bào)告為任何室性心律失常的事件，包括室速、室顫、尖端扭轉(zhuǎn)型室速、室性快速心律失常和室性心律失常。

DAPA研究中4474例患者共報(bào)告了115（2.4%）例嚴(yán)重心律失常，其中室速87例，室顫16例，尖端扭轉(zhuǎn)型室速2例，“室性快速性心律失常”1例，“室性心律失?！?3例。550例心血管死亡病例中判定為猝死，主要復(fù)合終點(diǎn)事件共315例，其中104例以嚴(yán)重室性心律失常為首發(fā)事件，8例以心臟驟停復(fù)蘇后為首發(fā)事件，203例以猝死為首發(fā)事件。

1. 基線特征

該研究比較了發(fā)生主要不良復(fù)合終點(diǎn)事件（嚴(yán)重室性心律失常、心臟驟停復(fù)蘇后或者猝死）組與未發(fā)生主要不良復(fù)合終點(diǎn)事件組的基線特征，發(fā)現(xiàn)發(fā)生主要不良復(fù)合終點(diǎn)事件這一組男性（83.8% vs 76.1%，P=0.002）、有缺血性心臟病（62.5% vs 55.9%，P=0.022）和既往室性心律失常病史（19.0% vs 10.4%，P<0.001）比率更高；有更低的LVEF值（30% vs 32%，P<0.001）；更高的NT-proBNP水平（pg/ml）（未合并房顫者：2066 vs 1238，P<0.001；合并房顫者：2134 p='0.008）；心力衰竭持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)（'>5年：49.5% vs 38.4%，P<0.001）；腎功能更差（eGFR<60ml/min/1.73m2: 46.3% vs 40.2%，P=0.032）；存在更寬QRS和更大的癥狀負(fù)擔(dān)（由NYHA功能分級(jí)和KCCQ總癥狀評(píng)分評(píng)估）。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，發(fā)生主要不良復(fù)合終點(diǎn)事件組基線時(shí)接受MRA和ICD治療比例更高率。兩組患者都有較高的β受體阻滯劑使用率，在發(fā)生主要不良復(fù)合終點(diǎn)事件組略低（93.7% vs 96.3%，P=0.022）

2. 嚴(yán)重室性心律失常、心臟驟停復(fù)蘇后或猝死的預(yù)測(cè)因子

主要復(fù)合終點(diǎn)事件的預(yù)測(cè)因子包括：對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的NT-proBNP值、室性心律失常史、LVEF、收縮壓、心肌梗死史、男性、體重指數(shù)、血清鈉濃度、非白人、達(dá)格列凈治療和CRT。（見(jiàn)表2）

較高的NT-proBNP與發(fā)生主要復(fù)合終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，基線值低于中位數(shù)者發(fā)生主要復(fù)合終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)較低?；€LVEF值與發(fā)生主要復(fù)合終點(diǎn)事件之間呈反比關(guān)系。

3. 隨機(jī)治療對(duì)嚴(yán)重室性心律失常、心臟驟停復(fù)蘇后或猝死發(fā)生率的影響

與安慰劑相比，達(dá)格列凈治療組嚴(yán)重室性心律失常、心臟驟停復(fù)蘇后或猝死的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率較低[HR0.79（95%可信區(qū)間0.63–0.99），P=0.037]（圖1）。剔除了報(bào)告為“室性快速心律失?！焙汀笆倚孕穆墒С！钡氖录?，復(fù)合終點(diǎn)事件中的室性心律失常僅包括VT、VF和尖端扭轉(zhuǎn)型室速，對(duì)其進(jìn)行了敏感性分析，結(jié)果是：與安慰劑組相比，達(dá)格列凈組VT、VF、尖端扭轉(zhuǎn)性心動(dòng)過(guò)速、心臟驟停復(fù)蘇后或猝死的發(fā)生率也較低[HR0.77（95%可信區(qū)間0.62–0.97），P=0.025]。達(dá)格列凈與安慰劑相比對(duì)任何“嚴(yán)重”室性心律失常發(fā)生率的影響[HR0.76（95%可信區(qū)間0.53-1.10）]；室速、室速或尖端扭轉(zhuǎn)室速[HR0.72（95%可信區(qū)間0.49-1.07）]；猝死[HR0.81（95%CI 0.62–1.07）]與主要復(fù)合終點(diǎn)的結(jié)果一致。在進(jìn)一步的敏感性分析中，在所有的分析中剔除非持續(xù)性室速，分析的結(jié)果與上述結(jié)果一致（表3）。盡管達(dá)格列凈治療組的心臟驟停復(fù)蘇后數(shù)量較多（安慰劑組為5例，安慰劑組為3例），但總體事件數(shù)量較少。

4. 達(dá)格列凈對(duì)任何嚴(yán)重室性心律失常、心臟驟停復(fù)蘇后或猝死的影響在主要亞組分析結(jié)果

雖然大多數(shù)亞組均未顯示治療效果的異質(zhì)性，但有兩個(gè)值得表述。在基線時(shí)植入除顫裝置（ICD或CRT-D）的1242名患者中，102名（8.2%）至少出現(xiàn)一次室性心律失常。在3502名沒(méi)有除顫裝置的參與者中，213名（6.1%）出現(xiàn)了嚴(yán)重的室性心律失常、心臟驟停或猝死。無(wú)論是否植入ICD/CRT-D，與安慰劑相比，達(dá)格列凈對(duì)主要復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生沒(méi)有影響[HR 0.99（95%可信區(qū)間0.67–1.45） vs HR 0.71（95%可信區(qū)間0.54–0.93，P=0.174）]。

在2372例基線NT-proBNP處于或低于中位數(shù)的患者中，121名（5.1%）發(fā)生了主要復(fù)合終點(diǎn)事件，2370例（8.2%）基線NT-proBNP高于中位數(shù)的患者中，共有194例（8.2%）發(fā)生了其中一個(gè)主要復(fù)合終點(diǎn)事件。與安慰劑相比，不同NT-proBNP亞組中，達(dá)格列凈對(duì)NT-proBNP高于中位數(shù)的患者能減少主要復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生[HR0.96（0.72-1.27）vs HR 0.58（0.40-0.84）, P=0.032]。當(dāng)使用NT-proBNP作為連續(xù)變量建模檢驗(yàn)相互作用時(shí)，其P值為0.056。

5. NT-proBNP的變化與任何嚴(yán)重室性心律失常、心臟驟停復(fù)蘇后或猝死的發(fā)生之間的關(guān)系

對(duì)4222名患者（89.0%）在基線檢查和8個(gè)月之間NT-proBNP的變化進(jìn)行了分析。根據(jù)基線值校準(zhǔn)后，NT-proBNP的增加與任何嚴(yán)重室性心律失常、心臟驟?；蜮赖母唢L(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[NT-proBNP每增加一倍，HR1.55（95%可信區(qū)間1.33–1.81）]，而NT-proBNP的減少與低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[NT-proBNP每減半HR0.65（95%可信區(qū)間0.55-0.75）]。

6. 報(bào)告嚴(yán)重室性心律失常與死亡率之間的關(guān)系

當(dāng)嚴(yán)重室性心律失常的發(fā)生被建模為時(shí)變協(xié)變量時(shí)，與死亡率有很強(qiáng)的相關(guān)性。對(duì)于嚴(yán)重室性心律失常，任何原因?qū)е碌暮罄m(xù)死亡的未調(diào)整HR為2.16（95%可信區(qū)間1.31–3.56）（P=0.002）。相應(yīng)的調(diào)整后HR為2.09（95%可信區(qū)間1.26–3.45）（P=0.004）。

達(dá)格列凈能降低HFrEF患者任何嚴(yán)重室性心律失常、心臟驟?；蛘哜赖陌l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

雖然在兔子的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，恩格列凈被證實(shí)能夠減低因缺血/再灌注損傷引起的室顫的發(fā)生率，但既往的研究并沒(méi)有證實(shí)在HFrEF患者中SGLT-2抑制劑能減少室性心律失常的發(fā)生。

而此項(xiàng)分析主要是發(fā)現(xiàn)是達(dá)格列凈能夠降低HFrEF患者研究者報(bào)告的嚴(yán)重室性心律失常、心臟驟停或者猝死的復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在應(yīng)用已被證實(shí)能降低室性心律失常、猝死治療（包括β受體阻滯劑、MRAs和沙庫(kù)巴曲纈沙坦）的基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈，可以降低HFrEF患者室性心律失常、心臟驟停復(fù)蘇后或者猝死21%的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為SGLT-2抑制劑的心血管獲益又增添了新的證據(jù)。

SGLT-2抑制劑減少室性心律失常發(fā)生潛在的機(jī)制可能包括：1.其對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和左室重構(gòu)的改善可間接影響心腔擴(kuò)大和心肌細(xì)胞張力，而此兩項(xiàng)因素與心律失常的發(fā)生密切相關(guān)；2. SGLT-2抑制劑能夠改善自主神經(jīng)系統(tǒng)功能；3. SGLT-2抑制劑能夠抑制心臟鈉通道電流；4. SGLT-2抑制劑可能還能夠抑制心肌Na? /?H 交換，降低心肌細(xì)胞中鈉濃度和鈣濃度，增加線粒體中鈣濃度，優(yōu)化心臟線粒體功能和能量代謝?。

 當(dāng)然我們也應(yīng)當(dāng)看到本研究的局限性，本研究的非預(yù)先設(shè)定的，而是根據(jù)科學(xué)假設(shè)驅(qū)動(dòng)的研究，是事后分析，嚴(yán)重室性心律失常事件是由研究者以嚴(yán)重不良事件報(bào)告的，并沒(méi)有進(jìn)行系統(tǒng)的連續(xù)的監(jiān)測(cè)，更注重的是臨床意義，可能低估了室性心律失常的發(fā)生率。

總之，在此項(xiàng)事后分析中，與安慰劑相比，HFrEF患者在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上，加用達(dá)格列凈，能夠減低研究者報(bào)告的室性心律失常的發(fā)生率，能夠降低嚴(yán)重室性心律失常、心臟驟?；蛘哜赖膹?fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。