在近日剛剛結(jié)束的美國(guó)腎臟病年會(huì)（2020ASN）上，新公布了一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果：與ACEI/ARB相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦延緩腎功能下降風(fēng)險(xiǎn)，顯著降低心衰患者血清肌酐升高風(fēng)險(xiǎn)和高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)[1]。這個(gè)新證據(jù)使血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）的腎臟保護(hù)作用成為熱議的焦點(diǎn)。
回顧近年來(lái)，ARNI不僅在心衰領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展，在慢性腎臟?。–KD）治療方面也開始嶄露頭角。沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為全球首個(gè)ARNI藥物，除心血管獲益之外，已被眾多RCT及真實(shí)世界研究一致證實(shí)兼具明確的腎臟保護(hù)作用，可滿足腎臟事件鏈從高血壓等危險(xiǎn)因素到心腎終點(diǎn)事件的全程治療。這究竟是如何做到的？本刊特邀華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院徐鋼教授從腎內(nèi)科專家的角度，為大家梳理一下ARNI腎臟獲益的關(guān)鍵信息。
要點(diǎn)概述
2020ASN新證據(jù)：薈萃分析顯示，與ACEI/ARB相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦延緩腎功能下降風(fēng)險(xiǎn)25%，顯著降低心衰患者血清肌酐水平升高風(fēng)險(xiǎn)14%，顯著降低高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)10%；
腎臟事件鏈全程干預(yù)：大量研究證實(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可滿足腎臟事件鏈各個(gè)環(huán)節(jié)的治療需求，包括：強(qiáng)效降壓，提高達(dá)標(biāo)率→保護(hù)足細(xì)胞，減少蛋白尿→延緩腎功能減退→降低心腎終點(diǎn)事件。
一、2020ASN新證據(jù)：薈萃分析證實(shí)ARNI較ACEI/ARB療效和安全性更好
一項(xiàng)薈萃分析比較了沙庫(kù)巴曲纈沙坦較ACEI/ARB對(duì)心衰患者腎臟結(jié)局的影響，共納入4項(xiàng)RCT研究14 377例患者，其中2項(xiàng)研究對(duì)照藥物為依那普利，另2項(xiàng)研究對(duì)照藥物為纈沙坦。結(jié)果顯示，與ACEI/ARB相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能夠延緩腎功能下降風(fēng)險(xiǎn)25%（RR 0.75，95%CI：0.55~1.02），顯著降低心衰患者血清肌酐水平升高風(fēng)險(xiǎn)14%（RR 0.86，95%CI：0.78~0.95，P=0.002），并顯著降低高鉀血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)10%（RR 0.90，95%CI：0.84~0.96，P=0.001)（圖1）[1]。這體現(xiàn)出ARNI相比ACEI/ARB具有更好的療效和安全性，為其腎臟保護(hù)作用提供了新證據(jù)。
圖1. 薈萃分析：沙庫(kù)巴曲纈沙坦顯著降低血清肌酐升高和高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)
二、獨(dú)特機(jī)制：ARNI兼具增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)的作用，帶來(lái)心腎全面靶器官保護(hù)
沙庫(kù)巴曲纈沙坦是由兩種成分結(jié)合而成的新型單一共晶體，能同時(shí)抑制腦啡肽酶和阻斷AT1受體，不僅抑制腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)（RAAS），還通過(guò)抑制腦啡肽酶來(lái)升高利鈉肽水平。利鈉肽可通過(guò)腎性機(jī)制、血管機(jī)制和神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制三重機(jī)制，發(fā)揮擴(kuò)血管、利尿、抑制RAAS系統(tǒng)和交感系統(tǒng)等多靶點(diǎn)的降壓作用。此外，利鈉肽還具有獨(dú)立于降壓作用之外的全面靶器官保護(hù)作用（圖2）：①心臟保護(hù)：逆轉(zhuǎn)重構(gòu)、抗心肌纖維化、舒張心??；②腎臟保護(hù)：增加腎血流和改善腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR），保護(hù)足細(xì)胞、抑制腎臟纖維化，延緩腎病進(jìn)展；③血管保護(hù)：抗血管纖維化、抗血管增生作用、抗動(dòng)脈粥樣硬化、降低脈壓差。
圖2. 利鈉肽具有全面的靶器官保護(hù)作用
三、全程干預(yù)：ARNI可滿足整個(gè)腎臟事件鏈的各個(gè)治療環(huán)節(jié)
CKD是個(gè)慢性進(jìn)展性疾病，大量研究證實(shí)，ARNI可滿足腎臟事件鏈的全程治療，包括從高血壓危險(xiǎn)因素到心腎終點(diǎn)事件的各個(gè)環(huán)節(jié)（圖3）。
圖3. ARNI可滿足腎臟事件鏈全程治療
高血壓是心腎疾病的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素，控制血壓是遏制心腎事件鏈的重要手段。充分循證證實(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療包括中國(guó)在內(nèi)的亞洲高血壓患者安全有效，可快速、強(qiáng)效降壓，提高達(dá)標(biāo)率。
輕中度高血壓：
沙庫(kù)巴曲纈沙坦在亞洲的高血壓Ⅲ期臨床研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性對(duì)照、平行組研究，納入1438例輕中度高血壓患者（中國(guó)患者占85%）。結(jié)果證實(shí)，與奧美沙坦20 mg/d相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦200 mg/d或400 mg/d均可更顯著降低平均坐位血壓（msBP），尤其是夜間血壓，且治療過(guò)程耐受性良好；治療8周后，沙庫(kù)巴曲纈沙坦400 mg/d顯著改善血壓達(dá)標(biāo)率（圖4）[2]。
圖4. 沙庫(kù)巴曲纈沙坦較奧美沙坦更有效降壓
CKD合并高血壓：
一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽研究評(píng)估了沙庫(kù)巴曲纈沙坦在伴中重度CKD的日本高血壓患者中的療效和安全性，其中CKD Ⅲ期和Ⅳ期患者分別占78.1%和21.9%。結(jié)果顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療1周即可降低平均坐位收縮壓（msSBP）和平均坐位舒張壓（msDBP）分別達(dá)14.9 mmHg和4.9 mmHg，且治療效果持續(xù)，第8周時(shí)降幅更明顯（圖5）。治療后，腎臟相關(guān)指標(biāo)無(wú)不良變化，沙庫(kù)巴曲纈沙坦總體安全性和耐受性良好[3]。
圖5. 沙庫(kù)巴曲纈沙坦有效降低CKD合并高血壓患者的血壓
重度高血壓：
一項(xiàng)日本研究對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦在重度高血壓（基線血壓為173.4/112.4 mmHg）患者中的首次臨床應(yīng)用效果進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療1周即可降低診室收縮壓、舒張壓和脈壓，且治療效果持續(xù)，第8周時(shí)降幅更明顯（圖6）[4]。
圖6. 沙庫(kù)巴曲纈沙坦有效降低重度高血壓患者的血壓
足細(xì)胞在維持正常腎小球?yàn)V過(guò)功能中發(fā)揮重要作用。動(dòng)物研究顯示，ARNI有獨(dú)立于降壓的腎臟保護(hù)作用。與纈沙坦相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可：①顯著降低蛋白尿；②通過(guò)抑制瞬時(shí)受體電位通道蛋白6（TRPC6）表達(dá)，減少足細(xì)胞損傷、保護(hù)足細(xì)胞完整性（TRPC6通道的過(guò)度激活已被證實(shí)在介導(dǎo)足細(xì)胞損傷和蛋白尿的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用）[5]。
UK HARP-Ⅲ研究比較了沙庫(kù)巴曲纈沙坦與厄貝沙坦對(duì)CKD患者（eGFR 20~60 ml/min/1.73m2）腎功能的影響。結(jié)果證實(shí)，治療12個(gè)月后，與厄貝沙坦組相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組患者平均尿白蛋白/肌酐比（UACR）降低9%（圖7），收縮壓和舒張壓均顯著下降，兩組間eGFR無(wú)明顯差異[6]。該結(jié)果提示，與目前治療CKD的標(biāo)準(zhǔn)藥物ARB相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)腎功能和蛋白尿的改善作用相當(dāng)，且降壓效果更顯著。
圖7. 沙庫(kù)巴曲纈沙坦有效降低CKD患者尿白蛋白/肌酐比
多項(xiàng)大規(guī)模臨床研究一致證實(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可延緩心衰合并CKD患者的eGFR下降速度。
PARADIGM-HF研究（EF≤40%）：
腎病亞組分析結(jié)果顯示，治療48個(gè)月后，與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可顯著延緩eGFR下降速度達(dá)23.5% [7]。
PARAGON-HF研究（EF≥45%）：
一病亞組分析結(jié)果顯示，治療192周后，無(wú)論基線eGFR如何，與纈沙坦相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦均可顯著改善患者腎功能，延緩eGFR下降速度[8]。
PARALLAX研究（EF>40%）：
治療6個(gè)月后，與對(duì)照組（包括ACEI、ARB、安慰劑）相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可顯著延緩eGFR下降速度，在6個(gè)月內(nèi)eGFR下降減少了1.10 ml/min/1.73m2（圖8）[9]。
圖8. 沙庫(kù)巴曲纈沙坦顯著延緩eGFR下降速度
無(wú)論RCT研究還是真實(shí)世界研究，其結(jié)果均一致證實(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦可顯著降低心腎終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)（表1）。
表1. 沙庫(kù)巴曲纈沙坦顯著降低心腎終點(diǎn)事件
四、結(jié)語(yǔ)
綜上，沙庫(kù)巴曲纈沙坦具有全新獨(dú)特機(jī)制，兼具抑制RAAS系統(tǒng)和增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)雙重作用，可強(qiáng)效降壓，帶來(lái)心臟、腎臟及血管等全面靶器官保護(hù)。2020ASN上公布的最新薈萃分析顯示，相比ACEI/ARB，沙庫(kù)巴曲纈沙坦有更好的安全性。從基礎(chǔ)研究、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)到真實(shí)世界研究，沙庫(kù)巴曲纈沙坦經(jīng)過(guò)了嚴(yán)格、全面、多角度、多層次的循證檢驗(yàn)，是心衰治療的全新基石。更重要的是，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可滿足腎臟事件鏈的全程干預(yù)，涉及控制高血壓的危險(xiǎn)因素干預(yù)、減少蛋白尿、延緩腎病進(jìn)展及降低心腎終點(diǎn)事件等各個(gè)環(huán)節(jié)。隨著證據(jù)積累越來(lái)越多，相信沙庫(kù)巴曲纈沙坦在腎臟治療領(lǐng)域必定會(huì)占據(jù)重要地位。
注：中國(guó)已獲批的沙庫(kù)巴曲纈沙坦適應(yīng)癥為用于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭（NYHA Ⅱ~Ⅳ級(jí)，LVEF≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)。
專家簡(jiǎn)介
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（來(lái)源：《國(guó)際循環(huán)》編輯部）
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