文/陳根
我們常聽聞細菌的耐藥性，許多天然 / 人工合成的抗生素被投放入“戰(zhàn)場”猴，細菌總會相應(yīng)地尋找到對策來削弱抗生素的殺傷力。青霉素剛出現(xiàn)時，幾十單位就可以救命，而現(xiàn)在可能幾百萬單位也很難產(chǎn)生效果。這就是細菌的耐藥性。
事實上，令我們談癌色變的癌細胞，也會對靶向療法產(chǎn)生耐藥性。靶向療法通過干擾腫瘤生長所需的分子，抑制癌細胞生長，盡管靶向療法十分先進，但科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，癌細胞會積累基因突變，避開靶向療法，造成癌癥進展和治療失敗。
近日，在國際期刊《科學(xué)》雜志上的一項新研究針對于癌細胞的耐藥性開辟新的抗癌策略。為了揭示影響癌癥耐藥性的潛在因素，澳大利亞加文醫(yī)學(xué)研究所等機構(gòu)參與的團隊分析了癌癥患者接受靶向治療前后的活檢樣本。研究發(fā)現(xiàn)，已接受靶向治療的患者癌細胞比治療前樣本表現(xiàn)出更高水平DNA（脫氧核糖核酸）損傷。
研究人員解釋說，暴露于靶向療法的癌細胞產(chǎn)生隨機基因變異幾率顯著高于未接觸抗癌藥的癌細胞，這一機制被稱為“應(yīng)激誘導(dǎo)突變”，黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌等多種癌癥都能利用該機制發(fā)展抗藥性。
研究揭示，雷帕霉素靶蛋白（MTOR）在癌細胞“應(yīng)激誘導(dǎo)突變”中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。這種蛋白質(zhì)就像一個壓力傳感器，當(dāng)正常細胞遇到環(huán)境壓力時，它可以告訴細胞停止生長；而當(dāng)癌細胞遭遇抗癌療法時，它會改變與癌細胞DNA復(fù)制和修復(fù)相關(guān)的基因表達，例如將負責(zé)DNA復(fù)制的聚合酶從“高保真”狀態(tài)變得容易“出錯”。這就導(dǎo)致癌細胞出現(xiàn)更多基因變異，并最終助長其抗藥性。
這類基因變異可以改變某些蛋白質(zhì)的形狀，從而讓鎖定這些蛋白質(zhì)的靶向抗癌藥失效。此外，提升基因復(fù)制過程中的錯誤發(fā)生率只是暫時的，癌細胞發(fā)展出抗藥性后就會回到正常的高質(zhì)量DNA復(fù)制過程，以確保自身生存。值得一提的是，盡管增加的基因突變率提高了癌細胞產(chǎn)生耐藥性的可能性，但它也隨機破壞了細胞其他部分，這會對癌細胞自身產(chǎn)生有害影響。
既然癌細胞可以通過增加DNA復(fù)制錯誤來適應(yīng)抗癌療法，那么針對這個過程可以改善抗癌療法嗎？這一想法很快在動物實驗中得到了驗證。
研究人員在胰腺癌小鼠模型中測試了一種藥物組合。他們將抗癌藥物帕博西尼（palbociclib）與rucaparib聯(lián)合使用，后者是一種可選擇性針對DNA修復(fù)受損細胞的藥物。結(jié)果顯示，與單獨使用帕博西尼相比，聯(lián)合用藥取得了更好的效果：腫瘤在30天內(nèi)的生長減少近60％，小鼠的總生存期也更長。
這一發(fā)現(xiàn)也開辟了潛在的新策略，預(yù)防癌癥中的應(yīng)激誘變，或是讓原來產(chǎn)生耐藥性的療法更有效。
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