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文/陳根

人體和其他生物體內(nèi)的蛋白質(zhì)，都由多種氨基酸構(gòu)成。作為生命體最重要的功能載體之一，蛋白質(zhì)在眾多生命活動(dòng)中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。不過，蛋白質(zhì)在行使功能時(shí)往往需要折疊成特定的三維結(jié)構(gòu)——氨基酸排成一條長鏈，被放入水里，會(huì)在1秒內(nèi)折疊成穩(wěn)定的三維結(jié)構(gòu)。

這就是生命進(jìn)化的神奇之處。在這么短的時(shí)間內(nèi)，數(shù)千個(gè)氨基酸組成的長鏈能自發(fā)地折疊成一個(gè)穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)折疊的神奇之處也是生命的神秘之處，因此，對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的測定和解析不僅能幫助人們在分子層面上理解大多數(shù)生命活動(dòng)的機(jī)理，而且可以有效輔助基于結(jié)構(gòu)的藥物開發(fā)以及相關(guān)疾病的診治。

基于此，蛋白質(zhì)折疊技術(shù)也受到了廣泛關(guān)注，從對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測到折疊蛋白質(zhì)，把握蛋白質(zhì)這一“生命分子”，已經(jīng)成為了把握生命科學(xué)的鑰匙。

折疊的蛋白質(zhì)

加利福尼亞州大學(xué)的生物化學(xué)家格雷戈里·韋斯（GregoryWeiss）在他的文章《可以吃的科學(xué)：關(guān)于食物10件你不知道的事》中表示，他們利用蛋白質(zhì)折疊技術(shù)，可以讓熟雞蛋“重獲新生”。不過，研究蛋白質(zhì)折疊并不僅僅是為了讓雞蛋重生，更重要的意義在于揭示生命體內(nèi)的第二套遺傳密碼——折疊密碼。

蛋白質(zhì)是生物體內(nèi)一切功能的執(zhí)行者，人體內(nèi)的任何功能，從催化化學(xué)反應(yīng)到抵御外來病毒、細(xì)菌等都是蛋白質(zhì)作用的結(jié)果，蛋白質(zhì)折疊就是生命活動(dòng)的最基本過程。隨著對一些疑難病與罕見病研究的深入，研究人員發(fā)現(xiàn)，只有蛋白質(zhì)折疊形成正確的三維空間結(jié)構(gòu)才可能具有正常的生物學(xué)功能，如果這些生物大分子的折疊在體內(nèi)發(fā)生了故障，形成了錯(cuò)誤的空間結(jié)構(gòu)，不但將喪失其生物學(xué)功能，還會(huì)導(dǎo)致上面這些疾病的發(fā)生。

細(xì)胞作為生命體的基本單位，每個(gè)活細(xì)胞執(zhí)行功能的背后，都有大量的通過特殊途徑折疊的蛋白質(zhì)在執(zhí)行著非常專一的任務(wù)，但是如果此生物功能的源頭出現(xiàn)了錯(cuò)誤就會(huì)引起麻煩，比如細(xì)胞的死亡帶來神經(jīng)變性疾病，或者癌細(xì)胞不受控制的生長。因此，了解如何防止蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊，以及如何拯救錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)就成為分子生物學(xué)領(lǐng)域非常重要的研究課題。

這些研究與人類罕見病與疑難雜癥的治療息息相關(guān)，比如“漸凍癥”就是因?yàn)榈鞍踪|(zhì)的錯(cuò)誤折疊而帶來的不良疾病。漸凍癥會(huì)讓患者表現(xiàn)出進(jìn)行性加重的骨骼肌無力、萎縮等，就像是一點(diǎn)點(diǎn)被凍住了一樣。漸凍癥會(huì)讓患者在不失去思考能力的同時(shí)喪失行動(dòng)能力。著名的物理學(xué)家霍金就不幸罹患了這一種疾病。

2014年，全世界掀起一場風(fēng)靡全球的旨在關(guān)注漸凍癥并為其患者捐款的公益活動(dòng)——ALS冰桶挑戰(zhàn)賽”，總捐款超過2億美金。2019年，這項(xiàng)挑戰(zhàn)的發(fā)起者皮特弗雷茨在家人陪伴下離世，此前，他經(jīng)歷了與漸凍癥長達(dá)7年的抗?fàn)帯?/span>

而經(jīng)過科研人員多年的研究，研究人員發(fā)現(xiàn)，漸凍癥的解法可能就在核孔蛋白上。科研人員們認(rèn)為漸凍癥和核孔蛋白組成的核孔復(fù)合體有著極強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，如果能夠進(jìn)一步了解核孔蛋白和核孔復(fù)合體，就有可能找到根治漸凍癥的方案。

雖然確定核孔復(fù)合體的結(jié)構(gòu)并不容易，核孔復(fù)合體由超過1000條、30多種不同的核孔蛋白組成，每條蛋白的大小只有數(shù)納米，這些蛋白質(zhì)以極其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)折疊并相互交錯(cuò)。但不可否認(rèn)研究蛋白質(zhì)折疊的巨大價(jià)值——蛋白質(zhì)折疊研究可以幫助人們按照自己的意愿設(shè)計(jì)出需要的、具有特定功能的蛋白質(zhì)，還可以找出阿茲海默癥、漸凍癥以及帕金森氏癥等疾病的致病原理和治療方法。

轉(zhuǎn)機(jī)的出現(xiàn)

在過去，雖然科學(xué)家們也清楚蛋白質(zhì)對于人體生理功能的重要性，但由于一個(gè)蛋白質(zhì)折疊的可能形狀太過龐大，因此，一直以來，科學(xué)家對于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的研究進(jìn)展都非常緩慢。

一個(gè)只有100個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，已經(jīng)是一個(gè)非常小的蛋白質(zhì)了，但就是這么小的蛋白質(zhì)，可以產(chǎn)生的可能形狀的種類依然是一個(gè)天文數(shù)字，大約是一個(gè)1后面跟著300個(gè)0。這也正是蛋白質(zhì)折疊一直被認(rèn)為是一個(gè)即使大型超級計(jì)算機(jī)也無法解決的難題的原因。

從1994年開始，為了監(jiān)測這種超越超級計(jì)算機(jī)能力的蛋白質(zhì)折疊過程，科學(xué)界每年都會(huì)舉辦一次蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測關(guān)鍵評估（CASP）大賽。直到2018年DeepMind的開發(fā)者們推出了一款人工智能——AlphaFold。

AlphaFold是一款可以通過挖掘大量的數(shù)據(jù)集來確定蛋白質(zhì)堿基對與它們的化學(xué)鍵的角之間的可能距離的人工智能，而這也正是蛋白質(zhì)折疊的基礎(chǔ)。

2018年，AlphaFold首次參加了CASP大賽，并摘得頭魁。在2018年的比賽中，AlphaFold需要與其他參賽的人工智能比賽，解決43個(gè)蛋白質(zhì)折疊的問題。最終，AlphaFold答對了25個(gè)，而獲得第二名的人工智能只勉強(qiáng)答對了3個(gè)。AlphaFold的誕生，成為了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析領(lǐng)域里程碑，也徹底改變了成千上萬生物學(xué)家的研究。

2020年，DeepMind發(fā)布了AlphaFold軟件的第二個(gè)版本。相較于第二個(gè)版本，2018年的更早版本并不夠好，不能取代使用實(shí)驗(yàn)方法解析的結(jié)構(gòu)，而AlphaFold2的預(yù)測結(jié)果平均而言已與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相差無幾。當(dāng)時(shí)，AlphaFold2再一次在CASP大賽上一舉奪魁。

正是在AlphaFold的助力下，哈佛大學(xué)吳皓實(shí)驗(yàn)室的彼得羅·豐塔納團(tuán)隊(duì)在2022年攻克了破解漸凍癥的關(guān)鍵——核孔蛋白這一天文級難題。豐塔納的研究團(tuán)隊(duì)取得了關(guān)鍵性的進(jìn)展：他們不僅成功預(yù)測出了之前沒有被探究清楚的一批核孔蛋白的結(jié)構(gòu)，還首次繪制出了核孔復(fù)合體的胞質(zhì)環(huán)的模型圖。這生物信息學(xué)突破，為攻克像漸凍癥等罕見、難治的神經(jīng)退行性疾病，點(diǎn)亮了希望。

更重要的是，如此關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)和研究，對于AlphaFold來說卻并不是一件難事。2021年7月，DeepMind這一谷歌旗下的人工智能公司就在《自然》中發(fā)表文章稱，其深度學(xué)習(xí)程序AlphaFold已經(jīng)預(yù)測出了35萬種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，涵蓋了約98.5%的人類蛋白質(zhì)組和20種生物的蛋白質(zhì)，并開源了它的數(shù)據(jù)庫。這一舉動(dòng)在生物學(xué)和計(jì)算機(jī)兩大領(lǐng)域掀起波瀾，并在當(dāng)年入選《自然》年度十大科學(xué)事件。

科學(xué)家認(rèn)為，DeepMind預(yù)測蛋白質(zhì)3D結(jié)構(gòu)的深度學(xué)習(xí)程序?qū)㈩嵏采飳W(xué)，讓藥物發(fā)現(xiàn)與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測加速升級。僅一年后，AlphaFold的數(shù)據(jù)庫就實(shí)現(xiàn)了200倍擴(kuò)容，截至目前，地球上已知的所有生物總共2.14億種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)都已經(jīng)被AlphaFold預(yù)測出來。

蛋白質(zhì)折疊技術(shù)的未來

AlphaFold的提出顯然對生命科學(xué)有巨大的促進(jìn)作用。一方面，它能夠快速準(zhǔn)確地根據(jù)氨基酸序列預(yù)測蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，因此可以有效彌補(bǔ)現(xiàn)有結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)的缺陷。另一方面，通過對 AlphaFold的進(jìn)一步研究，人們可以更好地理解蛋白質(zhì)序列和結(jié)構(gòu)間的映射關(guān)系，并對疾病有更深入的認(rèn)識。

目前已有很多研究組開始把 AlphaFold2 應(yīng)用于藥物開發(fā)和蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域。比如，2021年，DeepMind與EBI合作，建立了基于 AlphaFold2 預(yù)測結(jié)果的數(shù)據(jù)庫 AlphaFold DB。該數(shù)據(jù)庫中已經(jīng)儲(chǔ)備了近一百萬蛋白質(zhì)的預(yù)測結(jié)構(gòu)，為生命科學(xué)各個(gè)領(lǐng)域的科學(xué)家們提供重要的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息。這一行為很可能會(huì)改變很多領(lǐng)域的科研范式，促進(jìn)分子層面的研究從以序列為基礎(chǔ)轉(zhuǎn)變?yōu)榛谛蛄泻徒Y(jié)構(gòu)的研究，從而加快生命科學(xué)定量化的步伐。

當(dāng)然，AlphaFold2 還有一定的局限性。首先，它在很多蛋白上的預(yù)測精度還有待進(jìn)一步提高，因?yàn)楫吘怪挥惺畮兹f個(gè)蛋白質(zhì)的空間構(gòu)型，人類是確鑿無疑的知道是什么樣的，而哪怕只針對這十幾萬個(gè)蛋白質(zhì)，AlphaFold2 通過堿基序列預(yù)測的三維構(gòu)型也和實(shí)測結(jié)果有所出入，有一些結(jié)果和實(shí)際情況偏差得非常離譜，盡管概率并不是很高。

因此，就算科學(xué)家對 AlphaFold2 比較信任，也依然不敢只憑它的計(jì)算結(jié)果就開展后續(xù)的研發(fā)工作。比如研發(fā)新藥，科學(xué)家篩選新的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)時(shí)，會(huì)用 AlphaFold2 跑出一個(gè)初步的結(jié)果，但這個(gè)結(jié)果只是一個(gè)不錯(cuò)的提示，告訴科學(xué)家哪些部位可能是關(guān)鍵。此后，科學(xué)家會(huì)再利用傳統(tǒng)方法精確測定。

其次，AlphaFold2 模擬的是從多重序列比對到三維結(jié)構(gòu)的映射關(guān)系，并沒有解決從單一序列到三維結(jié)構(gòu)的映射關(guān)系，因此蛋白質(zhì)折疊問題還沒有完美解決。最后，也是最重要的一點(diǎn)，針對一個(gè)特定的目標(biāo)蛋白，AlphaFold2 僅提供有限的結(jié)構(gòu)模型，不能揭示其結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)變化。而動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)才是真正決定功能的基礎(chǔ)。

但不可否認(rèn)，蛋白質(zhì)折疊技術(shù)的影響依然是巨大而深遠(yuǎn)的。未來，人類對生命演化方面的理解會(huì)更加深刻。此前，演化是以基因突變?yōu)榛A(chǔ)的，于是基因型相似的物種就擁有演化上較近的親緣關(guān)系，依照這種方法，尤其適合判斷相鄰較近的幾種生物的親緣關(guān)系。

因?yàn)榈鞍踪|(zhì)構(gòu)型變化的速度比堿基變化得慢。堿基序列的突變會(huì)導(dǎo)致某個(gè)氨基酸的變化，但往往不會(huì)導(dǎo)致更大結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)發(fā)生功能上的徹底改變，還需要積累更多的基因突變，相應(yīng)的蛋白質(zhì)才會(huì)發(fā)生明顯改變。而使用AlphaFold2這樣的工具從蛋白質(zhì)空間構(gòu)型的差異上去判斷，就能找到時(shí)間跨度上更遠(yuǎn)的親緣關(guān)系。

AlphaFold 算法還包含植物、細(xì)菌、動(dòng)物和其他生物的預(yù)測結(jié)構(gòu)，為眾多重要問題的解決提供了許多新機(jī)會(huì)，包括可持續(xù)性發(fā)展、糧食不安全和被忽視的疾病等方面，已經(jīng)對人類健康產(chǎn)生了重大而直接的影響。同時(shí)，伴隨AI與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、功能的預(yù)測和設(shè)計(jì)結(jié)合愈加深入，相關(guān)產(chǎn)業(yè)中的應(yīng)用空間也在逐漸打開。

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