多年之后，當(dāng)人們總結(jié)這些年的 AI 浪潮，最具應(yīng)用價值突破的會是什么？
不會是 2016 年 AlphaGo 下棋超過人類最強(qiáng)棋手李世石，而會是AlphaFold2準(zhǔn)確預(yù)測了「蛋白質(zhì)折疊」。
2020 年 12 月的「蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測比賽（CASP）」上，DeepMind 的 AlphaFold2 算法預(yù)測取得第一名，達(dá)到了實驗解析的精度。DeepMind 的 CEO 德米斯·哈薩比斯（Demis Hassabis) 說：「這是迄今為止 AI 在推動科學(xué)上作出的最大貢獻(xiàn)，我覺得這一點(diǎn)不夸張?！?strong>AI 在下棋上超過人類，沒有解決任何應(yīng)用問題，AlphaFold2 能夠準(zhǔn)確預(yù)測「蛋白質(zhì)折疊」，則是把生物學(xué)的進(jìn)程向前推動了一步。
AlphaFold2 預(yù)測出的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)
「沒有折疊」的蛋白質(zhì)，是一條氨基酸鏈，當(dāng)它折疊成三維結(jié)構(gòu)，才擁有了功能。弄清楚蛋白質(zhì)怎樣折疊，是生物學(xué)研究了 50 多年的難題。CASP 的比賽規(guī)則是，告訴你蛋白質(zhì)氨基酸的序列，你來預(yù)測它會折疊成什么結(jié)構(gòu)。
只有通過結(jié)構(gòu)理解功能，很多難題才有可能進(jìn)一步被解答。像阿爾茲海默癥、老年帕金森等疾病都是由于蛋白質(zhì)錯誤折疊導(dǎo)致的。通過解析癌細(xì)胞的蛋白質(zhì)，研究治療靶點(diǎn)，也是更好治療癌癥的希望所在。
在賽后的會議上，面對 AlphaFold2 的得分，一位年近 70 的比賽組織者感嘆，「不敢相信，我竟然活了這么久看到了這個結(jié)果?！?nbsp;
不久前，DeepMind 團(tuán)隊在 Nature 上發(fā)布論文闡釋了算法原理，并將源代碼和預(yù)測的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫公開。
算法開源后，人們看見這項突破背后的奧秘：它沒有太多新思想，而是將已有的思想用算法落地。這不是單點(diǎn)創(chuàng)新，而是工程式的綜合性創(chuàng)新。
集前人思想之精華，團(tuán)隊作戰(zhàn)，多點(diǎn)創(chuàng)新。把科學(xué)家一直在做的事情，完成得前所未有得漂亮，這就是 AlphaFold2 了不起的地方。
計算生物學(xué)界一直試圖用算法來解決「蛋白質(zhì)折疊」的預(yù)測問題。
蛋白質(zhì)通常是一串 300 個以上氨基酸次第相連的鏈條。氨基酸之間通過肽鍵連接，因此，折疊未發(fā)生時，這是一條多肽鏈。神奇之處，也正是預(yù)測「蛋白質(zhì)折疊」的難處，氨基酸鏈天生懂得自己存在的「姿勢」——該折疊成怎樣的三維結(jié)構(gòu)。這個三維結(jié)構(gòu)，決定了蛋白質(zhì)功能。
科學(xué)家很早就知道，多肽鏈會趨向選擇能量最低的結(jié)構(gòu)，并且能在天文數(shù)量級的可能性中快速選擇。擁有 300 個氨基酸的蛋白質(zhì)，理論上可以擁有 10 的 300 次方種可能構(gòu)象。而折疊自己，形成三維精準(zhǔn)構(gòu)象，只需要幾微米。
人類怎樣在無數(shù)可能性中鎖定一種？如果通過枚舉計算，即使以最快的速度依次搜索，需要的時間也會超過宇宙年齡。
科學(xué)家當(dāng)然不是無能為力。隨著實驗方法解析出的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)越來越多，科學(xué)家建立起已知的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)庫，能夠通過同源序列對比、已知蛋白質(zhì)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)模板來進(jìn)行對比建模計算。
多序列對比示意圖
在實際研究中，經(jīng)常是算法和實驗雙管齊下。比如先用算法預(yù)測出一個大致不那么準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)，有個輪廓，再用冷凍電鏡這樣的儀器進(jìn)行準(zhǔn)確的結(jié)構(gòu)解析。
冷凍電鏡是目前最先進(jìn)的解析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)工具。在新冠疫情期間，西湖大學(xué)就用它解析出新冠病毒的受體 ACE2 膜蛋白。弄清病毒受體結(jié)構(gòu)，也為接下來疫苗研發(fā)打下了基礎(chǔ)。
一串氨基酸鏈上的每個珠子不是獨(dú)立的，它們之間會互相作用，「珠子」和「珠子」之間的互相影響和微環(huán)境，決定了氨基酸鏈如何折疊。因此，氨基酸次序、氨基酸殘基之間的距離和殘基間的互相作用，都是進(jìn)行計算的基礎(chǔ)信息。
AphaFold2 和之前的算法一樣，也是利用這些信息計算來預(yù)測。
它的成功還告訴我們：當(dāng)計算機(jī)技術(shù)、工程技術(shù)、大數(shù)據(jù)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等方式應(yīng)用到生物學(xué)領(lǐng)域，將帶來前所未有的成果。這正是「合成生物學(xué)」正在做的事。
合成生物學(xué)至今僅有二十年歷史，目前甚至沒有完全劃定研究對象的范圍。但在研究方法上，合成生物學(xué)有共識，就是將工程性技術(shù)和傳統(tǒng)生物技術(shù)結(jié)合。
比如，解析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)一直是結(jié)構(gòu)生物學(xué)家的研究課題，DeepMind 方法中的工程學(xué)思維就是充分挖掘數(shù)據(jù)，結(jié)合不同的分析模塊，流程上反復(fù)優(yōu)化以取得最優(yōu)解。
人們常常說 AI 的特長在于暴力計算，但 AlphaFold2 是暴力計算和人類聰明才智的結(jié)晶。
發(fā)表在Nature的論文有 19 位并列的第一作者，其中有分子動力學(xué)、人工智能、量子化學(xué)、自然語言處理、醫(yī)療影像等各種專業(yè)的科學(xué)家。更令人意外的是，甚至還有一位擁有十年以上管理經(jīng)驗的資深產(chǎn)品經(jīng)理。但是轉(zhuǎn)念一想，這樣一個匯集多領(lǐng)域知識的復(fù)雜項目，有一位項目經(jīng)理，也是情理之中。
從公布的算法而言，AlphaFold2 模型的獨(dú)特性在于兩點(diǎn)：引入雙注意力機(jī)制、實現(xiàn)端到端模型。前者是更加有效提取和加工數(shù)據(jù)，后者是取消了作為過渡的編碼/解碼過程，就減少了信息的損耗。這兩個想法本身并非 DeepMind 原創(chuàng)。
注意力機(jī)制源于自然語言處理（NLP）模型，其中的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)是特征提取器 Transformer，作用是讓模型有選擇地注意關(guān)鍵信息。在 2020 年 2 月份，F(xiàn)acebook 最早將 Transformer 引入蛋白質(zhì)序列對比，讓神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)更好地對蛋白質(zhì)序列建模。
在 AlphaFold2 中則使用了兩個 Transformer，因此稱為雙注意力機(jī)制。
這兩個 Transformer 負(fù)責(zé)提取不同的數(shù)據(jù)，一個在已知的蛋白質(zhì)庫里進(jìn)行同源序列對比，也就是用已知的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)做參考；另一個關(guān)注氨基酸殘基對，也就是微觀上，兩個氨基酸之間會發(fā)生怎樣的相互作用。
關(guān)鍵在于，這兩個信息路徑不是彼此獨(dú)立的，而是持續(xù)交流，這就實現(xiàn)了 1+1＞2 的效果。經(jīng)過 48 次迭代，算法最終建立出氨基酸相互作用的模型。
這就反映出整個模型設(shè)計的重要思想：信息在整個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中來回流動。換句話說，這部分算法是為了充分在數(shù)據(jù)庫里榨出信息。
端到端模型也是一個重要的創(chuàng)新之處。也就是說，輸入一個蛋白質(zhì)信息，就可以輸出三維空間的預(yù)測結(jié)果，中間沒有其他編碼和解碼環(huán)節(jié)。
信息在不同的形式間轉(zhuǎn)手一次，就會帶來一次損耗。那么更直接處理上一環(huán)節(jié)的數(shù)據(jù)，計算的結(jié)果就更準(zhǔn)確。
此前的算法模型（包括上一版本的 AlphaFold）都會有中間環(huán)節(jié)，計算完氨基酸之間的距離后，用數(shù)據(jù)建立能量函數(shù)，然后再進(jìn)行三維結(jié)構(gòu)預(yù)測。整個過程，數(shù)據(jù)先被函數(shù)處理，再變成坐標(biāo)軸信息。
AlphaFold2 則是直接建立每個氨基酸局部的坐標(biāo)系統(tǒng)，由此計算蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。也就是將第一階段處理的數(shù)據(jù)直接映射到三維空間。
整個模型還用了許多其它技術(shù)來提升預(yù)測的準(zhǔn)確性，比如創(chuàng)新的 Loss Fuction（損失函數(shù)），三維模型計算結(jié)果的反復(fù)優(yōu)化（Recycling）……所有的技術(shù)綜合在一起，才能夠?qū)崿F(xiàn)如此好的預(yù)測效果。
這無疑是一個大型且復(fù)雜的工程。前臺展現(xiàn)出的是計算機(jī)技術(shù)，但是要完成這些算法設(shè)計，必須要有對生物現(xiàn)象的深刻理解。比如，在第一個處理信息的階段，兩個 Transformer 如何互相配合，將氨基酸殘基對的微觀信息整合進(jìn)整個氨基酸序列的信息中，在寫算法時就要對折疊過程有準(zhǔn)確的領(lǐng)悟。
對于合成生物學(xué)而言，工程技術(shù)不僅僅是方法，更是一種系統(tǒng)性思維。合成生物學(xué)家希望通過「類似于工程師建造橋梁和將人送上月球的方法，理性地設(shè)計生物系統(tǒng)。」
「工程科學(xué)技術(shù)不只是工具，也不僅僅是基礎(chǔ)研究成果的應(yīng)用，而是在基礎(chǔ)研究中可以發(fā)揮巨大作用的重要組成部分?！怪袊こ淘涸菏?，計算機(jī)專家李國杰評論 AlphaFold2 突破時說。
科技發(fā)展中很重要的一部分是工具的不斷進(jìn)化。結(jié)構(gòu)生物學(xué)家顏寧在微博說：「在 X-射線晶體學(xué)為主要手段的時代，獲得大多數(shù)研究對象的結(jié)構(gòu)本身太難了，于是很多研究者把『獲得結(jié)構(gòu)』本身作為了目標(biāo)，讓外行誤以為結(jié)構(gòu)生物學(xué)就是解結(jié)構(gòu)?！?/p>
蛋白質(zhì)遵循能量最低原則，從一維結(jié)構(gòu)折疊成三維結(jié)構(gòu)，并形成功能。
所以預(yù)測折疊，只是理解蛋白質(zhì)功能的起點(diǎn)。
蛋白質(zhì)不是一個靜態(tài)的結(jié)構(gòu)，在行使功能的過程中，它都會發(fā)生精細(xì)的構(gòu)象變化，比如病毒蛋白和受體結(jié)合、靶蛋白和小分子藥物結(jié)合。理解結(jié)構(gòu)和功能之間的互動關(guān)系，都是對付病毒，研發(fā)藥物的關(guān)鍵。
比如，冷凍電鏡解析出的新冠病毒的受體 ACE2 膜蛋白，就可以作為疫苗研發(fā)的靶點(diǎn)。
有了一個靜態(tài)結(jié)構(gòu)，科學(xué)家就可以在此基礎(chǔ)上做更多研究。比如可以從 AlphaFold2 預(yù)測的單幀靜態(tài)結(jié)構(gòu)出發(fā)，來模擬蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的動態(tài)變化。
除此之外，有些蛋白質(zhì)獨(dú)自并不形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，而是和其他蛋白質(zhì)結(jié)合后，才形成結(jié)構(gòu)和相應(yīng)的功能，這樣更加復(fù)雜的結(jié)構(gòu)預(yù)測，也是 AI 預(yù)測接下來努力的目標(biāo)之一。
當(dāng)人們對蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能足夠了解，甚至可以按需設(shè)計想要的蛋白質(zhì)。有了這個技術(shù)，科學(xué)家就可以開發(fā)精準(zhǔn)治療的靶向藥、節(jié)能環(huán)保的新材料、或者是有特殊能量轉(zhuǎn)化功能的催化劑……
「我認(rèn)為這會真正改變一百年來科學(xué)家處理生物學(xué)問題的方式。研究人員不需要再耗費(fèi)大量的時間和精力在解析蛋白結(jié)構(gòu)上，而是可以專注于功能研究。」AlphaFold 首席研究員 John Jumper 對外媒說。
新的研究手段和方式正在改變生物學(xué)。2020 年的諾貝爾獎化學(xué)獎就頒發(fā)給了發(fā)明「Crispr」基因編輯技術(shù)的兩位科學(xué)家，這項技術(shù)帶來了一批基因編輯的生物公司，開啟了新的「基因編輯」時代?；蛟S，人工智能驅(qū)動的生物研究也同樣會開啟新的「蛋白質(zhì)編輯」時代。
*頭圖來源：DeepMind
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