原文摘要及全文翻譯：（非盈利，學(xué)習(xí)資料）

介紹

    幾種源自成熟 T 或 NK 細胞的腫瘤特征性地存在于特定的結(jié)外部位[1, 6]。本文重點關(guān)注非皮膚結(jié)外 T/NK 細胞淋巴瘤， 包括結(jié)外 NK/T 細胞淋巴瘤-鼻型(ENKTCL)、原發(fā)性腸道 T 細胞淋巴瘤 (ITCL)、胃腸道惰性NK 和 T 細胞淋巴增殖性疾病 (LPD)、肝脾 T 細胞淋巴瘤 (HSTCL) 和乳房植入物相關(guān)間變性大細胞淋巴瘤 (BIA-ALCL)。除 ENKTCL 是亞洲最常見的外周 T 細胞淋巴瘤(PTCL) 類型外，這些疾病大多數(shù)都很少見[73, 78]。它們的識別和正確分類具有臨床重要性，因為它們的自然史不同，其范圍從惰性到侵襲性，并且需要不同的治療方法。此外，還必須區(qū)分NKT能在疾病出現(xiàn)時或疾病晚期累及結(jié)外部位。我們將根據(jù)2022 年國際成熟淋巴腫瘤共識分類 (ICC) 回顧結(jié)外T/NK細胞腫瘤的臨床病理學(xué)特征，包括其分子和遺傳特征的最新進展（表1) [6]。我們將重點介紹新認識的病種和有助于將它們與潛在類似疾病區(qū)分開來的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

表1  2022年ICC 總結(jié)：非皮膚結(jié)外 T 細胞和 NK 細胞腫瘤

結(jié)外 NK/T 細胞淋巴瘤，鼻型

ENKTCL 的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)在 2022 年 ICC 中保持不變。該病種的名稱強調(diào)其好發(fā)鼻腔和上呼吸道。ENKTCL 較少見于皮膚、胃腸道（圖 1)、睪丸、軟組織或其他器官。這些病例的預(yù)后比鼻腔更差（34% 對 54% 的 5 年生存率）[3]。由于 ENKTCL 在本期關(guān)于 EBV 相關(guān) T/NK 細胞淋巴增殖性疾病的配套文章中有所論述，因此在此僅作簡要總結(jié)（見表2和3)。

表 2 非皮膚結(jié)外 T 細胞和 NK 細胞淋巴瘤的主要臨床病理特征及其鑒別診斷

T/NK 細胞淋巴瘤和胃腸道淋巴增殖性疾病

2022 ICC 關(guān)于原發(fā)性腸道T/NK 細胞腫瘤的變化（表1) 是 ：(1) II 型難治性乳糜瀉 (RCD-II) 以前被定義為腸病相關(guān) T 細胞淋巴瘤 (EATL) 的前驅(qū)病變，現(xiàn)在定為一種明確的病種；(2) 惰性 T 細胞 LPD 的命名發(fā)生了變化，現(xiàn)在稱為胃腸道惰性克隆性 T細胞 LPD；(3) 引入新的病種，胃腸道惰性 NK 細胞 LPD。胃腸道的惰性克隆性 T 細胞或 NK 細胞 LPD 是影響中老年人的罕見病種。它們的特征主要表現(xiàn)為胃腸道的表面受累，通常 限于粘膜。它們必須與具有侵襲性的 ITCL 區(qū)分開來。與淋巴瘤不同，這些 LPD 不需要化療，或?qū)?/span>化療沒有反應(yīng)。ITCL 包括兩個主要病種，EATL 和單形性嗜上皮腸道 T 細胞淋巴瘤 (MEITL)，以及 ITCL-NOS，這是具有非特異性臨床病理學(xué)特征的 ITCL 的類別。EATL 和 MEITL，以前被認定為同一疾病的變異型（EATL I 型和 II 型），由于流行病學(xué)、形態(tài)學(xué)和免疫表型差異， 在 2017 年 WHO 分類中被分為不同的病種[1]。最近的分子數(shù)據(jù)強化了這種認識[40, 44, 70]。任何 PTCL 在疾病出現(xiàn)時或疾病后期也可累及胃腸道， 尤其是ENKTCL。胃腸道 T 細胞和 NK 細胞腫瘤的對比總結(jié)見表3。

II 型難治性乳糜瀉 (RCD-II)

RCD-II 是乳糜瀉的一種罕見并發(fā)癥，這是一種常見的免疫介導(dǎo)的腸病，發(fā)生在攜帶 HLA-DQ2 或HLA-DQ8，由攝入麩質(zhì)觸發(fā)和維持病狀。RCD被定義為嚴(yán)格控制無麩質(zhì)飲食至少持續(xù)6-12個月，仍持續(xù)有胃腸道癥狀和絨毛萎縮，且排除了其他非反應(yīng)性疾病和惡性疾病的病因。RCD分為兩種類型[54]。RCD-I 的特征是具有正常免疫表型的多克隆上皮內(nèi)淋巴細胞 (IEL) 增多， 而 RCD-II 則是表型異常的 IEL 克隆性增殖。RCD-II 與不良預(yù)后相關(guān)，5 年內(nèi)轉(zhuǎn)化為明確 EATL 的風(fēng)險為30-50%[24]。因此，RCD-II 被認為是 EATL 或隱匿性上皮內(nèi) T 細胞淋巴瘤的前體病變。RCD-II 中的異常 T 淋巴細胞不僅限于腸上皮，還可能累及固有層、胃腸道的其他部分或胃腸外的部位，包括血液、骨髓和皮膚[4]。RCD-II 患者經(jīng)常出現(xiàn)嚴(yán)重的營養(yǎng)不良， 比 RCD-I 更明顯，這是由于與空腸多發(fā)潰瘍（潰瘍性空腸炎）相關(guān)的慢性腹瀉和低白蛋白血癥，有時并發(fā)腸腔狹窄[24, 32]。

    RCD-II 的患病率尚不清楚，但估計影響不到 1% 的乳糜瀉患者。HLA-DQ2 的純合性和 7p14.3 基因座或MYO9B 基因的遺傳多態(tài)性似乎增加了從乳糜瀉進展到RCD-II（或 EATL）的可能性[24]。

形態(tài)學(xué)和免疫表型

    RCD-II 中的小腸病變表現(xiàn)為絨毛萎縮伴 IEL 范圍擴大，淋巴細胞體積較小，無異型性或輕度異型性。組織學(xué)特征與活動性乳糜瀉或 RCD-I 相似，但黏膜潰瘍更常見（圖 2)。RCD-II 中的異常 IEL 具有類似先天性的雙重T 細胞和 NK 細胞特征，并受到乳糜瀉患者腸細胞過度表達的白細胞介素 15 (IL-15) 的刺激而增多[19]。它們呈CD2 + 、CD5 - 、CD7 + 、CD30 - 和CD56 - ，并表達αE整合素（CD103）和細胞毒性分子（TIA1 + /- 顆粒酶或穿孔素） [59] 。它們不表達表面 CD3 (sCD3) ，但保留細胞內(nèi) CD3 表達 (cCD3)，并且通常缺乏 CD8 和 T 細胞受體 (TCR) 分子的表面表達。通過免疫組織化學(xué)，確定異常的免疫表型的閾值是>50% cCD3 + IEL CD8表達丟失 [1]。罕見的 RCD-II 病例由 TCRγδ IEL 或表達 CD8 或 CD4 的 TCRαβ + IEL 發(fā)展而來[34, 59]， RCD-II 中的 IEL 也表達 NK 受體 NKp46，一項研究發(fā)現(xiàn)，每 100 個上皮細胞間檢測到 > 25 個 NKp46 + IEL 可以區(qū)分 RCD-II 與乳糜瀉和 RCD-I [9]。針對 NKp46 的抗體-藥物偶聯(lián)物可能成為 RCD-II 患者的新治療選擇。

分子和遺傳特征

RCD-II 中的異常 IEL 表現(xiàn)出克隆性 TRG 或 TRB 基因重排。1q 三體是唯一已知的重現(xiàn)性染色體異常[72]。最近的測序研究 [13, 59] 在大多數(shù)情況下已經(jīng)確定了基因改變，特別是JAK-STAT 通路基因的功能獲得性突變，包括約一半病例中的JAK1 p.G1097 熱點突變和頻繁的 STAT3 突變， 這似乎是乳糜瀉相關(guān)的淋巴瘤發(fā)生并賦予對 IL-15 的高反應(yīng)性 [59]。在表觀遺傳調(diào)節(jié)因子中也觀察到其他重現(xiàn)性體細胞分子事件(TET2, KMT2D, DDX3X) 和核因子-κB (NFκB) 通路基因 (TNFAIP3, TNIP3)。

鑒別診斷

RCD-I 與 RCD-II 的正確分類至關(guān)重要，因為 RCD-I 經(jīng)歷相對良性的過程，而 RCD-II 具有進展為 EATL 的高風(fēng)險。IEL 的免疫表型特征和克隆性的確定是區(qū)分的關(guān)鍵。雖然表型特征最常通過內(nèi)窺鏡活檢的免疫組織化學(xué)進行，但流式細胞術(shù)更敏感，可以顯示表面CD3 的損失，并且更精確地量化表型異常的 IEL；因此，流式細胞術(shù)被認為是金標(biāo)準(zhǔn)，但在許多中心并未使用 [69] 。NKp46 免疫組織化學(xué)可能有助于鑒定RCD-II，但不幸的是，Cheminant 等人使用的抗體沒有商用 [9]。克隆性的證明是基于 TRB 和 TRG 基因重排分析。然而，根據(jù)所使用的方法，RCD-II 的一個亞組顯示出了 TCR 基因重排的多克隆模式，而在一部分非復(fù)雜乳糜瀉或 RCD-I 中也發(fā)現(xiàn)了單克隆結(jié)果[25]。因此，基因重排結(jié)果與免疫表型和組織病理學(xué)結(jié)果的綜合解釋對于 RCD 的準(zhǔn)確分類是必要的。大多數(shù)RCD-II 而非 RCD-I 中體細胞突變的證據(jù)表明，高通量測序可能有助于 RCD 患者的診斷工作。

難治性乳糜瀉的臨床背景可能會有助于區(qū)分EATL 和 RCD-II 的基本診斷。兩者都由克隆和表型異常淋巴細胞組成，在 RCD-II 中，淋巴細胞是通常局限于上皮內(nèi)的小細胞，而 EATL 顯示轉(zhuǎn)化的多形大細胞并浸潤固有層和腸道更深層。盡管 EATL 細胞可能侵入上皮細胞并導(dǎo)致與 RCD-II 混淆，但與 RCD-II 中的IELs 相比，它們通常更大且明顯異型，后者在形態(tài)上無顯著異型性。在 RCD-II 中很少出現(xiàn)具有 CD30 表達的非典型 IEL，而它被認為是進展為 EATL 的標(biāo)志[41]。

腸病相關(guān) T 細胞淋巴瘤

EATL 是腸上皮內(nèi) T細胞淋巴瘤，發(fā)生在乳糜瀉患者中，并顯示細胞多形性，通常有炎癥成分。這種疾病在西 方人群中更為普遍。此前有報道稱亞洲人幾乎不存在EATL，但最近在韓國、中國和其他亞洲國家進行的一 項流行病學(xué)研究表明其患病率接近 MEITL [78]。就診時的中位年齡已超過 60 歲，大多數(shù)報告表明男性占優(yōu)勢。EATL通常發(fā)生在 CD 或 RCD 患者中，但多達一半的患者既往無病史[22]。HLA-DQ2 等位基因的純合性和年齡較大是危險因素[33]。EATL 表現(xiàn)為胃腸道癥狀，通常最終導(dǎo)致腸穿孔和腹膜炎或梗阻。EATL 最常影響小腸，很少影響結(jié)腸或胃；病變通常是多灶性的。偶爾，EATL 可能出現(xiàn)在胃腸道外（例如皮膚、脾臟或中樞神經(jīng)系統(tǒng)），尤其是從 RCD-II 演變而來的病例[34, 71]。預(yù)后較差，中位生存期為 7 個月 [48]。

形態(tài)學(xué)和免疫表型

EATL 表現(xiàn)為伴有或不伴有狹窄的潰瘍性病變，或瘤性腫塊（圖3）。腸系膜浸潤和淋巴結(jié)受累很常見[22, 33]。腫瘤可以是單形的或多形的，其形態(tài)譜范圍從具有突出核仁的中等到大細胞，到間變性或奇異的多核細胞[33]。血管中心性和血管浸潤，導(dǎo)致廣泛壞死和高核分裂率是常見的。富含嗜酸性粒細胞、漿細胞和組織細胞的多形性炎癥浸潤很常見，有時會掩蓋淋巴瘤細胞。腫瘤細胞可播散至遠處腸上皮或黏膜。乳糜瀉的組織病理學(xué)特征可見于腫瘤以外。

EATL 細胞通常呈 CD2 + 、CD3 + 、CD4 - 、CD5 -、CD7 + 、CD8 - 和 CD56 - ，并表達細胞毒性標(biāo)志物（TIA1、顆粒酶 B 和/或穿孔素）[55]。高達 50% 的原發(fā) EATL 表達 CD8 [33]。大多數(shù)表現(xiàn)出大細胞形態(tài)的腫瘤呈 CD30 + [5, 55]。它們對 ALK 和 EBV 呈陰性。大多數(shù)病例表達 CD103 [42] 并且對 TCR 表達呈陰性（“TCR-silent”）；大約 25% 是 TCRαβ + 或表達細胞質(zhì) TCRβ 鏈，并且TCRγ鏈表達很少被描述[10, 33, 43, 44]。在許多情況下可以看到 p53 的過度表達。

分子和遺傳特征

在大多數(shù)情況下能檢測到克隆 TCR 基因重排。EATL 表現(xiàn)出多種染色體失衡：9q 獲得和 16q12.1 幾乎相互排斥的缺失；染色體 7、1q 和 5q 的獲得；以及涉及 8p22-23.2 、16q21.1、11q14.1-q14.2 和 9p21.2-p21.3 的缺失 [17, 40]。EATL 的突變格局與 RCD-II 的突變格局重疊，并且在 RCD- II 進展的病例和原發(fā)的病例中似乎相似[13]。因此， EATL 的特點是 JAK/STAT 通路中高度復(fù)發(fā)的激活突變，最常見于 JAK1（在 p.c1097 熱點）和 STAT3，很少出現(xiàn)在JAK3、STAT5B、TYK2 或 SOCS1中。其他突變發(fā)生在 NFκB 基因（ TNFAIP3）、參與表觀遺傳調(diào)控和基因表達的基因（KMT2D、BCOR、DDX3X）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路基因（KRAS、NRAS、BRAF）和 TP53[13, 40, 46, 52]。

鑒別診斷

如果瘤旁沒有腸病特征，則在沒有乳糜瀉病史的患者中建立 EATL 診斷可能很困難。如果病理特征提示或符合 EATL，特別是如果CD103 表達支持[42]，應(yīng)建議做出診斷并進行血清學(xué)檢測和 HLA基因分型。在沒有乳糜瀉的情況下，診斷腸 T 細胞淋巴瘤-NOS 更合適。

在小腸外診斷 EATL 可能具有挑戰(zhàn)性。在乳糜瀉患者中，任何 T 細胞 LPD，即使是在腸外，也應(yīng)提高 EATL 或 RCD 的診斷考慮[4]。

EATL 可能 CD30強陽性并且類似于 ALCL，具有細胞毒性標(biāo)志物表達和幾個 T 細胞抗原的丟失，這些代表了次要的特征。原發(fā)性腸道 ALK 陰性 ALCL 很少見，只有在徹底的臨床調(diào)查以排除潛在的乳糜瀉后才應(yīng)考慮這種診斷。CD7 和CD103 可能有幫助，因為它們通常在 EATL 中表達，而在ALCL 中呈陰性或下調(diào)[42]。

單形性嗜上皮腸道 T 細胞淋巴瘤

MEITL 是一種罕見的與乳糜瀉無關(guān)的原發(fā)性腸道 T 細胞淋巴瘤， 定義為由中等大小的細胞組成的腫瘤，細胞核圓形，胞質(zhì)邊 緣呈淡色，通常表現(xiàn)出明顯的腸上皮浸潤，缺乏 EATL 的炎癥和壞死特征[1]。MEITL 多影響老年人。它發(fā)生在世界各地，是亞洲主要的 ITCL [16, 68]。在幾個亞洲系列中報道了男性占優(yōu)勢，但在大多數(shù)西方病例中不明顯[23, 70]。

大多數(shù)患者出現(xiàn)急性癥狀，主要與浸潤性瘤塊引起的腸穿孔和/或梗阻有關(guān)。MEITL 通常累及小腸， 有時伴有結(jié)腸病變。在結(jié)腸或胃中的表現(xiàn)很少見?？赡軙ド⒅辆植苛馨徒Y(jié)和遠處器官。很少累及骨髓。預(yù)后較差，中位總生存期為 7-15 個月 [23, 64, 68,70]。

形態(tài)學(xué)和免疫表型

雖然大多數(shù)病例由單一的中小淋巴細胞組成，染色質(zhì)分散，核仁不明顯（圖4)，少數(shù)表現(xiàn)出細胞多形性、細胞較大、泡狀染色質(zhì)和/或突出的核仁，或者可能具有多量的細胞凋亡和星空現(xiàn)象的形態(tài)模式（圖 5) [23, 70]。部分病例有遠離潰瘍面的壞死和侵犯血管壁[70]。與 EATL 不同，通常沒有明顯的炎癥浸潤。瘤周黏膜表現(xiàn)出顯著的嗜上皮性，黏膜下層和固 有肌層受累較少[8]。遠處黏膜可能含有斑片狀病灶， IELs 增多，但無絨毛萎縮[8]。通過免疫組化 [8, 16, 23, 61, 64, 68, 70]，MEITL細胞通常是 CD8 + 和 CD56+（很少缺少一個）、CD2 + 、CD3+ 、CD4 - 、CD5 - 、CD7+ 和 CD30- 。具有非典型形態(tài)的病例也有相似的免疫表型[23, 70]。大多數(shù)情況是 TIA1 + ;顆粒酶 B 或穿孔素的表達是可變的，但大多數(shù)病例具有活化的細胞毒性表型。CD20 或其他 B 細胞抗原的異常表達見于約20% 的病例中。通常表達 TCR，TCRγδ比 TCRαβ  更常見；有些 病例是 TCR 沉默的或很少同時表達兩種 TCR 同種型。MATK的表達具有特征性[64, 65]。大約三分之一的病例表達MYC，部分反映了MYC 基因位點的改變 [70]。一項研究將脾酪氨酸激酶 (SYK) 確定為 MEITL 的獨特標(biāo)志 物（95% 對 EATL 中的 0%），指出增強的TCR 信號在 MEITL 中的作用[44]。EBV 可見于散在的 B 細胞中，但在腫瘤細胞中始終不存在。

分子和遺傳特征

大多數(shù)病例顯示 TCR 基因的單克隆重排。與 EATL 共同的拷貝數(shù)改變包括 9q、1q 和 7q [17, 40, 66]。MEITL 中 8q 的丟失或獲得明顯高于 EATL [17, 64]， 且 MYC 基因位點改變可達 20% [70]。大多數(shù)病例含有編碼賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶的 SETD2 的破壞性突變或缺失，導(dǎo)致組蛋白 H3 (H3K36me3) 中 36 位賴氨酸的三甲基化減少或缺失[52, 70]。大多數(shù)病例還存在JAK-STAT 通路基因或其負調(diào)節(jié)因子的突變，最常見的是 STAT5B (> 60%) 和/或 JAK3 (35–50%) 的功能獲得性突變[23, 45, 46, 52, 70]。與 EATL 相比，觀察到影響 MAPK 通路（BRAF、KRAS、NRAS）的互斥改變更為頻繁，總共發(fā)生在約 80% 的病例中[46, 52]。據(jù)報道，編碼鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白亞基的 GNAI2 的突變率為 9-21%[23, 45, 70]。SETD2 以外的表觀遺傳調(diào)控因子（包括 CREBBP 組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶、EP300、EZH2 和 ARID1）的突變并不常見[52]。

鑒別診斷

MEITL 的形態(tài)和免疫表型與 EATL 不同（表3）。盡管在 MEITL 中可以看到遠離腫瘤的 IEL 增加，但通常不存在絨毛萎縮。CD56 的表達可能提示 ENKTCL 的診斷，但 MEITL 為 EBV 陰性。在某些情況下，B 細胞標(biāo)志物的表達可能會考慮 B 細胞淋巴瘤。

TNOS

ITCL-NOS [1] 是一種排除診斷，用于排除其他 T 細胞淋巴瘤（如 ENKTCL、ALCL 或 HTLV-1 相關(guān)成人 T 細胞淋巴瘤/白血?。┑哪c道受累后不符合 EATL 或MEITL 條件的原發(fā)性胃腸道淋巴瘤。當(dāng)活檢質(zhì)量不足（太小、取樣不足）而無法正確評估鑒別診斷所需的特征時，也可以使用該名稱。

這組腫瘤僅占 ITCL 的一小部分 [78]，沒有很好的特征并且可能是異質(zhì)性的[23, 29, 61]。ITCL-NOS 似乎比小腸更常影響結(jié)腸或胃，約 50% 的患者在診斷時患有 III/IV 期疾病。大多數(shù) ITCL-NOS 是 CD4 -/CD8 - 或 CD4 + 并表達 TCRβF1（圖 6）。它們可能表達細胞毒性分子和 CD30。有些人對 EBV呈陽性反應(yīng)。遺傳數(shù)據(jù)很少，但已經(jīng)報道了與 MEITL 和EATL 中改變的基因重疊的基因突變（ JAK3、JAK1、STAT5B、DNMT3A、SETD2）[232946]。

胃腸道惰性克隆性 T 細胞淋巴增殖性疾病

胃腸道惰性 T 細胞 LPD 作為 2017 年 WHO 分類中的臨時病種被引入 [1] 并在 2022 年 ICC 中升級為一個明確的病種，并添加了“克隆”一詞，以強調(diào)確定克隆性對診斷的重要性，并將其與非克隆性反應(yīng)條件區(qū)分開來。

黏膜受累通常是多灶性的，好發(fā)于小腸和結(jié)腸，而不是胃。腸系膜淋巴結(jié)可能腫大。癥狀包括腹瀉、嘔吐、腹脹和腹痛。部分患者被誤診為RCD；其他人有炎癥性腸病、自身免疫或感染病史[35, 50, 60]。這種疾病通常呈慢性的、惰性的過程。大多數(shù)患者在經(jīng)過幾年的隨訪后仍然患有持續(xù)性疾病，并且偶爾有完全緩解的報道。然而，已經(jīng)報道了擴散到肝臟、淋巴結(jié)、扁桃體、骨髓和外周血的個案病例，據(jù)報道， 一些患者在診斷后 10-27 年因疾病進展而死亡[7, 35,37, 50, 56, 60]。因此，該病也被一些作者稱為“惰性腸道T 細胞淋巴瘤”[37]。

形態(tài)學(xué)和免疫表型

內(nèi)鏡檢查可顯示結(jié)節(jié)、黏膜息肉、裂隙和糜爛。組織學(xué)上（圖7)，黏膜內(nèi)含有非破壞性的單一小淋巴細胞增殖，可浸潤黏膜肌層或黏膜下層。核分裂和凋亡不明顯；無血管侵犯和壞死。腸隱窩增生，但絨毛萎縮并不常見，盡管 IELs可能會存在?？梢娚⒃诘娜庋磕[、淋巴濾泡或混雜嗜 酸性粒細胞。轉(zhuǎn)化病例具有非典型細胞，類似于 PTCL

胃腸道惰性克隆性 T 細胞 LPD 為 CD3 + 、CD2 + 和TCRβF1 + [50, 56, 58]。一些病例顯示 CD5 和/或 CD7 下調(diào)或缺失。大多數(shù)病例為CD4 + ，較少見 CD8 + ， 或有時為雙陰性(CD4 -/CD8 -) 或雙陽性 (CD4+/CD8 +)。它們?nèi)狈V泡輔助 T 細胞標(biāo)志物，T-bet 和 GATA-3 表達不一[60]。CD8 + 病例表達 TIA1。CD103 可以表達；CD56 通常為陰性，與 EBV 無關(guān)。Ki67 增殖指數(shù)非常低（<5%）。在有的情況下，能觀察到 CD20B。

分子和遺傳特征

遺傳數(shù)據(jù)很少，但表明 CD4 + 和 CD8 + 病例的發(fā)病機制不同 [50, 56, 60]。在一部分 CD4 + 病例中發(fā)現(xiàn)了 重現(xiàn) 性 STAT3::JAK2 融合 [56, 60] 。攜 帶STAT3::JAK2 融合的病例顯示 STAT5 磷酸化，可能對JAK 抑制劑敏感[56, 57]。STAT3 突變和 SOCS1 缺失代表其他重現(xiàn)性改變，這主要見于 CD4 + 病例中 [50, 60]。其他異常包括CD8+病例中表觀遺傳修飾基因（TET2、DNMT3A、KMT2D） 的功能喪失突變和IL2基因的結(jié)構(gòu)改變[60]。

鑒別診斷

胃腸道惰性克隆性 T 細胞 LPD 應(yīng)與炎癥性疾病和腸道淋巴瘤相鑒別。正確診斷的線索包括病變的表面性質(zhì)、沒有腫塊形成和/或破壞性生長模式、細胞學(xué)無顯著異型、克隆 TCR 基因重排和低增殖指數(shù)。

胃腸道惰性 NK 細胞淋巴增殖性疾病

胃腸道惰性 NK 細胞 LPD 是一個新術(shù)語，包括被稱為NK 細胞腸病或淋巴瘤樣胃病的病例[36, 63]。在這些病例的一個亞組中發(fā)現(xiàn)體細胞突變而支持其腫瘤性質(zhì)和分類。

已報道的案例不到 50 個（見 [14]) 大多數(shù)患者無癥狀或出現(xiàn)輕度非特異性胃腸道癥狀。大多數(shù)存在于胃或十二指腸、多個上消化道部位，或同時涉及上消化道和下消化道黏膜。有幾個胃部病例伴有幽門螺桿菌感染。盡管在一些患者中進行了長達數(shù)年的各種治療，但病變可能會自發(fā)消退或持續(xù)存在。沒有進展為侵襲性疾病的報告。然而，有趣的是，腹部淋巴結(jié)、陰道和膽囊也有類似病變的報道。

形態(tài)學(xué)和免疫表型

內(nèi)鏡下，黏膜呈紅斑、扁平或息肉樣病變、淺表糜爛或潰瘍（圖 8A）。組織學(xué)上（圖8B–F)，固有層因中至大淋巴細胞的非典型彌漫性浸潤而擴大，細胞質(zhì)透明或略呈嗜酸性，染色質(zhì)細膩，核仁不明顯。浸潤可顯示嗜上皮性并產(chǎn)生腺體破壞，但缺乏血管中心性和壞死。非典型細胞具有CD2 + / - 、cCD3 + 、CD4 - 、CD5 - 、CD7 + 、CD8 - / +、CD56 + NK細胞免疫表型，具有活化的細胞毒性特征，并且EBV陰性。Ki67 增殖指數(shù)多少不一。

分子和遺傳特征

所有病例都缺乏克隆性 TCR 重排。一項研究在 3/10 的病例中發(fā)現(xiàn)了由外顯子 12 中的框內(nèi)缺失組成的重現(xiàn)性體細胞 JAK3 突變，這可能暗示了一些患者的潛在治療靶點[75]。在其他病例中發(fā)現(xiàn)了涉及 PTPRS、AURKB、AXL、ERBB4、IGF1R、PIK3CB、CUL3、CHEK2、RUNX1T1、CIC、SMARCB1 和 SETD5 的非重現(xiàn)性突變。

肝脾 T 細胞淋巴瘤

HSTCL（查 [51, 77]) 非常罕見，僅占 PTCL 的1-2%。HSTCL具有獨特的臨床病理特征，尤其是腫瘤細胞在脾臟、骨髓和肝臟的血竇中分布，缺乏淋巴結(jié)受累。大多數(shù)病例來自 γδ T 細胞，而較小的亞群來自αβ T 細胞。它們具有非活化的細胞毒性表型。大多數(shù)患者是年輕人（中位年齡，35 歲），男性更常見。高達 40% 的病例發(fā)生在慢性免疫抑制的情況下，特別是在實體器官移植受者或患有自身免疫性疾病的患者中，最常見的是用硫嘌呤或抗 TNF 藥物治療的克羅恩病。HSTCL 也被報道見于血液腫瘤和惡性瘧原蟲感染患者中?；颊咄ǔ１憩F(xiàn)為脾腫大和肝腫大， 無外周淋巴結(jié)腫大，并伴有 B 癥狀和血細胞減少，尤其是血小板減少。明顯的白血病期在就診時很少見， 但可能在疾病后期出現(xiàn)。該疾病對含有蒽環(huán)類藥物的化療具有抗藥性，大多數(shù)患者在診斷后兩年內(nèi)死于本疾病。

形態(tài)學(xué)和免疫表型

在脾臟中，HSTCL 廣泛累及脾竇，并在不同程度上累及紅髓髓索，而白髓則萎縮。HSTCL細胞通常中等大小， 核圓形或稍不規(guī)則，染色質(zhì)濃縮，核仁不明顯。細胞質(zhì)蒼白無顆粒。也有報道具有更小或更大/多形性細 胞或胚胎樣形態(tài)的病例，特別是在進展期間。肝臟呈竇內(nèi)浸潤，伴或不伴門靜脈區(qū)細胞聚集（圖 9A–E）。骨髓幾乎總是受累（圖 是在骨髓樣本上進行的，因為現(xiàn)在很少進行脾切除術(shù)。骨髓血竇浸潤具有高度特征性，雖然通常是微小的， 但能通過免疫組織化學(xué)染色突顯出來，因此是一個重要的 診斷標(biāo)準(zhǔn)。骨髓的造血成分通常有細胞過多，并且 可以表現(xiàn)出輕微的發(fā)育異常特征。

HSTCL 細胞呈 CD2 + 、CD3 + 、CD5- 、CD7 + /- 、CD30 - 、CD56 + / - 和 CD4- /CD8 - （很少有 CD4 -/ CD8 + ），通常具有非活化的細胞毒性表型（TIA1 + 、 GzB 和 perforin 陰性）。大多數(shù)病例來自 γδ 細胞，但高達 25% 是 Tαβ 細胞，<5% 的病例在發(fā)病或復(fù)發(fā)時表現(xiàn)出 TCR 沉默表型。HSTCL 的基因表達譜囊括了 γδ 和 αβ 病例，并包括編碼 KIR 的 NK 相關(guān)基因的過表達和參與細胞運輸?shù)那拾贝?1- 磷酸酶受體 5 (S1PR5) 的高表達[67]。也強調(diào)SYK 的過度表達與 HSTCL 細胞對 SYK 抑制劑的敏感性。

分子和遺傳特征

HSTCL 中最常見的遺傳異常是 7q 等染色體（80%病例）8號染色體三體（ 50）譜系無關(guān) [2, 74]。雖然不是 HSTCL 特有的， 但這些異常支持診斷。7 號染色體失衡與 ABCB1、RUNDC3、PPP1R9A 和CHN2 基因的過表達有關(guān)，這可能是 HSTCL 細胞固有耐藥性的原因[21]。HSTCL 的基因組圖譜 [38, 47] 包括 SETD2 中的功能喪失突變和62%病例中其他染色體修飾基因（INO80TET3的突變STAT5B、STAT3PIK3CD變是第二種最常見的異常類型，少數(shù)病例含有 TP53、URB5IDH2

脾臟和骨髓的主要鑒別診斷（表) 是與 T 細胞大顆粒淋巴細胞白血病 (T-LGLL)，這是一種具有不同臨床和實驗室表現(xiàn)的慢性惰性 LPD [76]；以及與侵襲性 NK 細胞白血病 (ANKCL)鑒別，這是一種累及脾臟、肝臟和骨髓的疾病，并且在年輕患者中也出現(xiàn)暴發(fā)性臨床病程。ANKCL 的顯著特征是在大多數(shù)情況下與 EBV 相關(guān)、NK 細胞來源、且通常有白血病表現(xiàn)。在骨髓活檢中，ANKCL 細胞呈彌漫性間質(zhì)浸潤模式。

表4 肝脾T細胞淋巴瘤（HSTCL）、T細胞大顆粒淋巴細胞白血?。?/span>T-LGLL）和侵襲性NK細胞白血?。?/span>ANKCL）的鑒別診斷

乳房植入物相關(guān)間變性大細胞淋巴瘤

BIA-ALCL 在臨床上定義為靠近乳房植入物，并且在形態(tài)學(xué)和免疫表型上類似于系統(tǒng)性 ALK 陰性 ALCL。它是2017 年 WHO 分類中的臨時類別，并根據(jù)其獨特的基因組和分子特征升級為 2022 年 ICC 中的確定病種[15, 18, 31, 49]。BIA-ALCL 發(fā)生在女性（或很少是男性）為美容或重建目的植入假體后，間隔的中位時間為 8-11 年[12]。大多數(shù)患者出現(xiàn)假體周圍積液， 僅通過囊切除術(shù)即可治愈。少數(shù)病例表現(xiàn)為浸潤性瘤塊，伴有或不伴有積液，或不常見的局部淋巴結(jié)腫大，這些都是不良預(yù)后因素[20, 27]。

形態(tài)學(xué)和免疫表型

BIA-ALCL 細胞大，細胞核不規(guī)則，核仁明顯，胞質(zhì)豐富，有時呈空泡狀。包膜切除標(biāo)本含有間變性大細胞，包裹在包膜表面的蛋白質(zhì)和纖維素物質(zhì)中（圖10)，并可能表現(xiàn)出不同程度的包膜浸潤。浸潤到乳房可能與明顯的炎癥、嗜酸性粒細胞增多、壞死或硬化有關(guān)[27]。淋巴結(jié)通常部分受累，可以表現(xiàn)為竇內(nèi)、濾泡周圍、彌漫性或霍奇金樣模式，通常伴有纖維化[20]。根據(jù)定義， BIA-ALCL 細胞具有彌漫性的CD30 強陽性 和 ALK 陰性。大多數(shù)病例表達 CD2、CD4、CD43、CD45 和 EMA；CD3 和 CD15 在 < 50% 的病例中表達， CD7 和 CD5 通常為陰性。少數(shù)是CD8+。大約三分之二具有活化的細胞毒性表型。已經(jīng)有FOXP3、CD25 和 PD-L1 表達的報道。EBV 為陰性。

在種植體周圍疑似惡性積液情況下，最佳實踐指南建議是獲得至少 10-50 ml 的液體用于涂片、細胞塊制備以及免疫組織化學(xué)和分子檢測。應(yīng)廣泛采集包膜切除標(biāo)本以評估包膜浸潤和邊緣，鑒于進一步治療是以包膜浸潤和切除完整性為指導(dǎo)，建議使用腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（TNM）分期系統(tǒng)[11, 26]。

分子和遺傳特征

BIA-ALCL 攜帶單克隆 TCR 基因重排，因此證明克隆性可能有助于支持診斷，尤其是在積液中。BIA-ALCL 缺乏 ALK、DUSP22 和 TP63 的重排。已經(jīng)報道了各種拷貝數(shù)改變，值得注意的是特征性的 20 號染色體丟失 [31] 和 一些病例中PD-L1基因異常 [62]。BIA-ALCL 的基因組圖譜 [28, 30] 包括 JAK/STAT 激活突變（最常見的是 STAT3 或 JAK1，不常見的是 STAT5B、SOCS3、SOCS1 和 PTPN1）和表觀遺傳修飾物的功能喪失改變， 特別是編碼 H3K4 甲基轉(zhuǎn)移酶的 KMT2C 和 KMT2D，以及 CHD2、CREBBP、TET2 和 DNMT3A。BIA-ALCL 的基因表達譜與其他 PTCL 不同，并具有低氧特征[18, 49]。

鑒別診斷

在乳房植入物的情況下發(fā)生的大多數(shù)積液都是反應(yīng)性的。CD30 陽性強度不等的細胞通常存在于反應(yīng)性積液中， 但通常很少見且缺乏異型性。罕見的惰性 EBV 陽性大B 細胞淋巴瘤與乳腺植入物相關(guān)，認為代表了慢性炎癥相關(guān)或纖維素相關(guān) DLBCL 的一種特殊形式。這些病例有大的腫瘤細胞，可能類似于 BIA-ALCL，通常表達CD30，但屬于 B 細胞譜系，EBV 陽性[39, 53]。

乳房植入物患者的系統(tǒng)性 ALCL 可能累及乳房；因此， 分期和臨床病史對于區(qū)分 BIA-ALCL 與系統(tǒng)性ALCL 累及乳房至關(guān)重要。BIA-ALCL 的浸潤形式在形態(tài)上可能與霍奇金淋巴瘤相似，但霍奇金淋巴瘤在結(jié)外部位很少見，并且具有不同的譜系和免疫表型。

結(jié)論

結(jié)外組織中 T 細胞浸潤的診斷依賴于仔細的形態(tài)學(xué)評估，并輔以免疫表型和分子數(shù)據(jù)。病變部位通常是確定診斷的重要指標(biāo)，病理數(shù)據(jù)必須與臨床特征、年齡和種族以及相關(guān)癥狀相結(jié)合，才能提供最終診斷。最近特征性的突變圖譜顯示出大量重疊，但也有特征性的變化，并成為有用的參考診斷標(biāo)記。

作者貢獻 LdL、AF 和 PG 撰寫了這篇論文。SP 和 SN 編輯了手稿并提供了插圖。所有作者都批準(zhǔn)了手稿的最終版本。

資金 洛桑大學(xué)提供的開放獲取資金 本研究受益于瑞士癌癥聯(lián)盟(KLS-4293-08-2017-R) 的資助。

聲明

利益沖突 作者聲明沒有利益沖突。

開放獲取 本文是根據(jù)知識共享署名 4.0 國際許可協(xié)議獲得許可的， 該許可允許以任何媒介或格式使用、共享、改編、分發(fā)和復(fù)制，只要您對原作者和來源給予適當(dāng)?shù)恼J可，提供知識共享許可的鏈接，并說明是否進行了更改。本文中的圖像或其他第三方材料是包含在文章的知識共享許可中，除非在材料的信用額度中另有說明。如果材料未包含在文章的知識共享許可中，并且您的預(yù)期用途不受 法律法規(guī)的允許或超出允許的用途，您將需要直接從版權(quán)所有者那里 獲 得 許 可 。要 查 看 此 許 可 證 的 副 本 ， 請 訪 問http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

參考文獻

1. 1.    (2017) WHO 造血和淋巴組織腫瘤分類（修訂版第 4 版）。國際癌癥研究機構(gòu)，里昂

2. 2.    Alonsozana EL, Stamberg J, Kumar D, Jaffe ES, Medeiros LJ, Frantz C, Schiffer CA, O'Connell BA, Kerman S, Stass SA, AbruzzoLV (1997) 等染色體 7q T 細胞淋巴瘤的原發(fā)性細胞遺傳學(xué)異常.白血病11:1367–1372

3. 3.    Au WY, Weisenburger DD, Intragumtornchai T, Nakamura S, Kim WS, Sng I, Vose J, Armitage JO, Liang R (2009) 鼻腔和鼻外自然殺傷/T 細胞淋巴瘤的臨床差異：136 例來自國際外周 T113：3931–3937

4. 4.    Bisig B, Cairoli A, Gaide O, Somja J, Bregnard C, Gaulard P, Xerri L, Lefort K, Missiaglia E, Gilliet M, Hohl D, GuenovaE, de Leval L (2022) 腸病相關(guān)T 的皮膚表現(xiàn)細胞淋巴瘤偽裝成 DUSP22 重排的 CD30+ 淋巴細胞增殖。維爾喬斯拱門。https://doi.org/101007/s00428-022-03309-4

5. 5.   Bossard C、Dobay MP、Parrens M、Lamant L、Missiaglia E、Haioun C、Martin A、FabianiB、Delarue R、Tournilhac O、Delorenzi M、Gaulard P、de Leval L (2014) 免疫組織化學(xué)作為評估 CD30 的寶貴工具在外周 T 細胞淋巴瘤中的表達：與mRNA 水 平 高 度 相 關(guān) 。 血                                   124 ：2983-2986 。https://doi.org/10.1182/blood-2014-07-584953

6. 6.    Campo EJaffe ESCook JRQuintanilla-Martinez L SHAnderson KCBrousset PCerroni Lde Leval LDirnhofer SDoganAFeldman AFend F JW、Gaulard P、Ghia P , HorwitzSM, King RL, Salles GA, San-Miguel JF, Seymour JF, Treon SP, Vose J, Zucca E, Advani R, Ansell SM, Au WY, Barrionuevo C, Bergsagel PL, Chan WC, Cohen JI, d' Amore F, Davies AJ, Falini B, Ghobrial IM, Goodlad JR, Gribben JG, Hsi ED, Kahl BS, Kim WS, Kumar SK, LaCasce AS, Laurent C, Lenz G, Leonard JP, Link MP, Lopez-Guillermo A, Mateos MV 、Macintyre EA、Melnick AM、Morschhauser F、NakamuraS、Narbaitz M、PavlovskyA、Pileri SA、Piris MA、Pro B、Rajkumar SVV、Rosen ST、Sander B、Sehn LH、Shipp MA、Smith SM、StaudtLMThieblemont C, Tousseyn T, Wilson WH, Yoshino T, Zinzani PL, Dryling M, Scott DW, Winter JN,Zelenetz AD (2022) 成熟淋巴腫瘤的國際共識分類：臨床咨詢委員會的報告。血液。https://doi. org/10.1182/blood . 15865865867

7. 7.    Carbonnel F, d'Almagne H, Lavergne A, Matuchansky C, Brouet JC, Sigaux F, Beaugerie L, Nemeth J, Coffin B, Cosnes J, Gendre JP, Rambaud JC (1999) 廣泛的小腸 CD4 T 45662–667

8. 8.    Chan JK、Chan AC、Cheuk W、Wan SK、Lee WK、Lui YH、Chan WK (2011) II 型腸病相關(guān) T 細胞淋巴瘤：一種獨特的侵襲性淋巴瘤， 具有頻繁的 gammadelta T 細胞受體表達。Am J Surg Pathol 35 ：1557–1569 。https://doi.org/10.1097/PAS.0b013e318222dfcd

9. 9.    Cheminant M, Bruneau J, Malamut G, Sibon D, Guegan N, van Gils T, Cording S, Trinquand A, Verkarre  V, Lhermitte L, Brousse N, Jannot AS, Khater S, Frenzel L,

10. Delarue R, Suarez F, Marcais A、Mulder CJ、Macintyre E、Asnafi V、Pouyet L、Bonnafous C、Lhospice F, Molina TJ, Meresse B, Cellier C, Cerf- Bensussan N, Hermine O, Degrees CN (2019) NKp46 是一種診斷生物標(biāo)志物，可能是胃腸道 T 細胞淋巴增生性疾病的治療靶點：一項 CELAC 研究。腸道 68 ：1396-1405 。https://doi.org/10.1136/gutjnl-2018-317371

11. 10.   Chott A、Haedicke W、Mosberger I、Fodinger M、Winkler K、Mannhalter CMuller-Hermelink HK (1998) 大多數(shù) CD56+ 腸道淋巴瘤是 CD8+CD5-T 細胞淋巴瘤，具有單形中小型組織學(xué)。Am J Pathol 153：1483–1490

12. 11.   Clemens MW, Medeiros LJ, Butler CE, Hunt KK, Fanale MA, Horwitz S, Weisenburger DD, Liu J, Morgan EA, Kanagal- Shamanna R, Parkash V, Ning J, Sohani AR, Ferry JA, MehtaShah N, Dogan A, Liu H、Thormann N、Di Napoli A、LadeS、Piccolini J、Reyes R、WilliamsT、McCarthy CM、HansonSENastoupil LJGaur ROki YYoung KH RN (2016) 完整的手術(shù)切除是必不可少的用于治療乳 房植入物相關(guān)的間變性大細胞淋巴瘤患者。臨床腫瘤學(xué)雜志 160–168。https://doi.org/10.1200/ JCO.2015.63.3412

13. 12.   Cordeiro PG、GhioneP、Ni A、Hu Q、GanesanN、Galasso N、DoganA、Horwitz SM（2020 年）前瞻性長期隨訪的 3546 名女性隊列中乳房植入物相關(guān)間變性大細胞淋巴瘤 (BIA-ALCL) 的風(fēng)險用有紋理的乳房植入物重建后。 J Plast Reconstr Aesthet  Surg           73:841–846          。https://doi.org/10.1016/j.bjps.2019.11.064

14. 13.   Cording S, Lhermitte L, Malamut G, Berrabah S, Trinquand A, Guegan N, Villarese P, Kaltenbach S, Meresse B, Khater S, Dussiot M, Bras M, Cheminant M, Tesson B, Bole-Feysot C, Bruneau J, Molina TJ, Sibon D, Macintyre E, Hermine O, Cellier C, Asnafi V, Cerf- Bensussan N, network C (2021) 乳糜瀉中淋巴瘤發(fā)生的致癌景觀。腸道。https://doi.org/10. 1136/古特JNL-2020-322935

15. 14.   Dargent JL, Tinton N, Trimech M, de Leval L (2021) 腸病樣惰性 NK 細胞增殖導(dǎo)致淋巴結(jié)受累。Virchows Arch 478：1197-1202。https://doi.org/10.1007/s00428-020-02892-8

16. 15.   de Leval L (2020) 乳腺淋巴瘤中的染色體。血136：2848– 2849。https://doi.org/10.1182/blood.2020008964

17. 16.   Delabie J, Holte H, Vose JM, Ullrich F, Jaffe ES, Savage KJ, Connors JM, Rimsza L, Harris NL, Muller- Hermelink K, Rudiger T, Coiffier B, Gascoyne RD, Berger F, Tobinai K, Au WY, Liang R, Montserrat E, Hochberg EP, Pileri S, Federico M, Nathwani B, Armitage JO, Weisenburger DD (2011) 腸病相關(guān) T 細胞淋巴瘤：國際外周 T 細胞淋巴瘤項目的臨床和組織學(xué)發(fā)現(xiàn)。血 118：148—155。https://doi.org/10.1182/blood-2011-02-335216

18. 17.  Deleeuw RJ, Zettl A, Klinker E, Haralambieva E, Trottier M, Chari R, Ge Y, Gascoyne RD, Chott A, Muller-Hermelink HK, Lam WL (2007) 全基因組分析和腸病型T 型 HLA 基因分型細胞淋巴瘤顯示 2 種不同的淋巴瘤亞型。腸胃病學(xué) 132:1902–1911

19. 18.  Di Napoli A, De Cecco L, Piccaluga PP, Navari M, Cancila V, Cippitelli C, Pepe G, Lopez G, Monardo F, Bianchi A, D'Amore ESG, Gianelli U, Facchetti F, Berti E, Bhagat G (2019 ) 轉(zhuǎn)錄分析將乳房植入物相關(guān)的間變性大細胞淋巴瘤與其他外周 T 細胞淋巴瘤區(qū)分開來。Mod Pathol 32：216—230。https://doi.org/10.1038/s41379-018-0130-7

20. 19.   Ettersperger J, Montcuquet N, Malamut G, Guegan N, LopezLastra S, Gayraud S, Reimann C, Vidal E, Cagnard N, Villarese P, Andre-Schmutz I, Gomes Domingues R, Godinho-Silva C, Veiga-Fernandes H, Lhermitte L, Asnafi V, Macintyre E, Cellier C, Beldjord K, Di Santo JP, Cerf-Bensussan N, MeresseB (2016) 白介素 15 依賴性 T 細胞樣先天上皮內(nèi)淋巴細胞在腸道中發(fā)育并轉(zhuǎn)化為淋巴瘤乳糜610—625https://doi.org/10.1016/j. 免疫.2016.07.018

21. 20.  Ferrufino-Schmidt MC, Medeiros LJ, Liu H, Clemens MW, Hunt KK, Laurent C, Lofts J, Amin MB, Ming Chai S, Morine A, Di Napoli A, Dogan A, Parkash V, Bhagat G, Tritz D, Quesada AE, Pina-Oviedo S, Hu Q, Garcia-Gomez FJ, Jose Borrero J, Horna P, Thakral B, Narbaitz M, Hughes RC 3rd, Yang LJ, Fromm JR, Wu D, Zhang D, Sohani AR, Hunt J, Vadlamani IU, Morgan EA, Ferry JA, Sziget R, Sziget R, J CT, Granados R, Dertinger S, Offner FA, Pircher A, Hosry J, Young KH, Miranda RN (2017) 淋巴結(jié)受累的臨床病理學(xué)特征和預(yù)后影響在乳房植入物相關(guān)的間變性 大 細 胞 淋 巴 瘤 患 者  中 。          Am J Surg Pathol 。https://doi.org/10.1097/ PAS.00000000000000985

22. 21.   Finalet Ferreiro J, Rouhigharabaei L, Urbankova H, van der Krogt JA, Michaux L, Shetty S, Krenacs L, Tousseyn T, De Paepe P, Uyttebroeck A, Verhoef G, Taghon T, Vandenberghe P, Cools JWlodarska I2014 ) 綜合基因組和轉(zhuǎn)錄組分析確定了與肝脾 T

    22 Gale J、Simmonds PD、Mead GM、Sweetenham JW、Wright DH (2000) 腸病型腸道 T 細胞淋巴瘤：單個中心 31 名患者的臨床特征和治療。臨床腫瘤學(xué)雜志 18：795–803
    

23. 23.   Hang JF, Yuan CT, Chang KC, Wang RC, Chen BJ, Hsieh PP, Huang WT, Chuang WY, Chen TW, Yeh YC, Lin SY, Hsiao CH, Chou SC, Tseng CE, Pan ST, Chang SL, Chuang SS (2022二代測序揭示了單形性上皮性腸 T 細胞淋巴瘤的廣泛形態(tài)學(xué)和免疫表 型 譜 。Am J Surg Pathol 。https://doi.org/10. 1097/pas . 00000000000000001

24. 24.   Hujoel IA, Murray JA (2020) 難治性乳糜瀉。Curr Gastroenterol 代表 22:18https://doi.org/10.1007/s11894-020- 0756-8

25. 25.   Hussein S, Gindin T, Lagana SM, Arguelles-Grande C, Krishnareddy S, Alobeid B, Lewis SK, Mansukhani MM, Green PHR, Bhagat G (2018) 乳糜瀉中的克隆 T細胞受體基因重排：對診斷難治性乳糜瀉的意義. 臨床病理學(xué)雜志 71825–831 路徑-2018-205023

26. 26.   Jaffe ES, Ashar BS, Clemens MW, Feldman AL, Gaulard P, Miranda RN, Sohani ARStenzel TYoon SW2020) 乳腺植入物相關(guān)間變性大細胞淋巴瘤病理診斷的最佳實踐指南。臨床腫瘤學(xué)雜38:1102–1111。https://doi.org/10.1200/JCO.19.02778

27. 27.   Laurent C、Delas A、Gaulard P、Haioun C、Moreau A、Xerri L、Traverse-Glehen A、Rousset T、Quintin-Roue I、PetrellaT、Emile JF、Amara N、Rochaix P、Chenard-Neu MP、Tasei AM , Menet E, Chomarat H, Costes V, Andrac-Meyer L, Michiels JF, ChassagneClement C, de Leval L, Brousset P,  Delsol G, Lamant L (2016) 乳房植入物相關(guān)間變性大細胞淋巴瘤：兩種不同的臨床病理學(xué)變異不同的結(jié)果。安· 昂科爾 27306—314

28. 28.   Laurent C 、NicolaeA 、Laurent C 、Le Bras F 、Haioun C 、Fataccioli V、Amara N、Adelaide J、Guille A、Schiano JM、Tesson B、Traverse-Glehen A、Chenard MP、Mescam L、MoreauA、Chassagne- Clement C, Somja J, Escudie F, Andre M, Martin N, Lacroix L, Lemonnier F, Hamy AS, Reyal F, Bannier M, Oberic L, Prade N, Frenois FX, Beldi-Ferchiou A, Delfau-Larue MH, Bouabdallah R, Birnbaum D, Brousset P, Xerri L, Gaulard P (2020) 表觀遺傳修飾劑和 JAK-STAT信號的基因改變在乳房植入物相 關(guān)     ALCL  中 很 常 見 。 血  135 ：360—370 。https://doi.org/10.1182/blood.2019001904

29. 29.   Lee G、Ryu HJ、Choi JW、Kang H、Yang WI、Yang IS、Seo MK、Kim S、YoonSO2019TNK特 征 基 因 改 變 。白 血 病 33 ：1797-1832 。https://doi.org/10.1038/s41375-018-0309-4

30. 30.   Letourneau A, Maerevoet M, Milowich D, Dewind R, Bisig B, Missiaglia Ede Leval L2018) 雙 JAK1STAT3在乳房植入物相關(guān)的間變性大細胞淋巴瘤中。維爾喬斯拱門。https://doi.org/10.1007/s00428-018-2352-y

31. 31.   Los-de Vries GT, de Boer M, van Dijk E, Stathi P, Hijmering NJ, Roemer MGM, Mendeville M, Miedema DM, de Boer JP, Rakhorst HA, van Leeuwen FE, van der Hulst R, Ylstra B, de Jong D2020) 20 號染色體缺失是乳房植入物相關(guān)間變性大細胞淋巴 瘤 的 特 征 。血 136 ：2927–2932 。https://doi.org/10.1182/blood.2020005372

32. 32.  Malamut G, Afchain P, Verkarre V, Lecomte T, Amiot  A, Damotte D, Bouhnik Y, Colombel JF, Delchier JC, Allez M, Cosnes J, Lavergne-Slove A, Meresse B, Trinquart  L, Macintyre E, RadfordWeiss I, Hermine O, Brousse N, Cerf- Bensussan N, Cellier C (2009) 難治性乳糜瀉的介紹和長期隨訪：I 型與 II81—90

33. 33.   Malamut G, Chandesris O, Verkarre V, Meresse B, Callens C, Macintyre E, Bouhnik Y, Gornet JM, Allez M, Jian R, Berger A, Chatellier G, Brousse N, Hermine O, Cerf-Bensussan N, Cellier C2013) 乳糜瀉中腸病相關(guān)的 T 細胞淋巴瘤：一項大型回 顧 性 研 究 。挖 肝 四 十 五 ：377—384 。https://doi.org/10.1016/j.dld.2012.12.001

34. 34.   Malamut G, Cording S, Cerf-Bensussan N (2019) 乳糜瀉和難治性 乳 糜 瀉 的 最 新 進 展 。F1000Res 8 。https:// doi.org/10.12688/f1000research.18701.1

35. 35.   Malamut G, Meresse B, Kaltenbach S, Derrieux C, Verkarre V, Macintyre E, Ruskone-Fourmestraux A, Fabiani B, Radford- Weiss I, Brousse N, Hermine O, Cerf-Bensussan N, Cellier C (2014) 小腸 CD4+ T細胞淋巴瘤是具有共同病理特征的異質(zhì)病種。Clin Gastroenterol Hepatol 12:599-608 e591 。https://doi.org/10.1016/j.cgh.2013.11.028

36. 36.   Mansoor A、Pittaluga S、Beck PL、Wilson WH、FerryJA、Jaffe ES2011) NK 細胞腸病：一種類似于腸淋巴瘤的良性 NK增生性疾?。邯毺夭±盗械呐R床病理學(xué)特征和隨訪。血117：1447–1452。https://doi.org/10.1182/blood-2010-08-302737

37. 37.   Margolskee E, Jobanputra V, Lewis SK, Alobeid B, Green PH, Bhagat G (2013) 惰性小腸 CD4+T 細胞淋巴瘤是一種具有獨特生物學(xué)和臨床特征的獨特病種。公共科學(xué)圖書館一號 8：e68343。https://doi.org/10.1371/journal.pone.0068343

38. 38.   McKinney M, Moffitt AB, Gaulard P, Travert M, De Leval L, Nicolae A, Raffeld M, Jaffe ES, Pittaluga S, Xi L, Heavican T, Iqbal J, Belhadj K, Delfau-Larue MH,  Fataccioli V, Czader MB , Lossos IS, Chapman-Fredricks JR, Richards KL, Fedoriw Y, Ondrejka SL, Hsi ED, Low L, Weisenburger D, Chan WC, MehtaShah N, Horwitz S, Bernal-Mizrachi L, Flowers CR, Beaven AW, Parihar M, Baseggio L, Parrens M, Moreau A, Sujobert P, Pilichowska M, Evens AM, Chadburn A, Au-Yeung  RK, Srivastava G, Choi WW, Goodlad JR, Aurer I, Basic-Kinda S, Gascoyne RD, Davis NS, Li G, Zhang J, Rajagopalan D,  Reddy A, Love C, Levy S, Zhuang Y, Datta J, Dunson DB, Dave SS2017) 肝脾 T 細胞淋巴瘤的遺傳基礎(chǔ)。癌癥發(fā)現(xiàn)七：369—379。https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-16-0330

39. 39.   Mescam L, Camus V, Schiano JM, Adelaide J, Picquenot JM, Guille A, Bannier M, Ruminy P, Viailly PJ, Jardin F, Bouabdallah R, Brenot-Rossi I, Bohers E, Robe C, Laurent C, Birnbaum D, Wotherspoon A、Gaulard P、Xerri L (2020)EBV+ 彌漫性大 B巴 瘤 的 范 圍 。血 135 ：2004-2009https://doi.org/10.1182/blood.2019003408

40. 40.   Moffitt AB, Ondrejka SL, McKinney M, Rempel RE, Goodlad JR, Teh CH, Leppa S, Mannisto S, Kovanen PE, Tse E, Au-Yeung RKH, Kwong YL, Srivastava G, Iqbal J, Yu J, Naresh K, Villa D, Gascoyne RD, Said J, Czader MB, Chadburn A, Richards KL, Rajagopalan D, Davis NS, Smith EC, Palus BC, Tzeng TJ, Healy JA, Lugar PL, Datta J, Love C, Levy S, Dunson DB , Zhuang YHsi EDDave SS2017)T

41. 亞型的特點是 SETD2 功能喪失。醫(yī)學(xué)實驗雜志 214：1371– 1386。https://doi.org/10.1084/jem.20160894

42. 41.   Montes-Moreno S, King RL, Oschlies I, Ponzoni M, Goodlad JR, Dotlic S, Traverse-Glehen A, Ott G, Ferry JA, Calaminici M (2020) 胃腸道淋巴組織增生性疾病的最新進展：惰性淋巴組織增生的疾病譜對侵襲性淋巴瘤。Virchows Arch 476：667-681。https://doi.org/10.1007/s00428-019-02704-8

43. 42.   Morgan EA、Pihan GA、Said JW、Yu H、PinkusJL、Dorfman DM、Rodig SJ、Pinkus GS (2014) CD103 在T 細胞腫瘤中的表達概況：免疫反應(yīng)性不僅限于腸病相關(guān)的 T 細胞淋巴瘤。Am J Surg Pathol 38 ：1557–1570 。https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000000296

44. 43.   Murray A, Cuevas EC, Jones DB, Wright DH (1995) 腸病相關(guān) T 細胞淋巴瘤的免疫組織化學(xué)和 T 細胞克隆性研究。Am Pathol146：509–519

45. 44.   Mutzbauer G, Maurus K, Buszello C, Pischimarov J, Roth S,Rosenwald A, Chott A, Geissinger E (2018) SYK 在單形性上皮性腸T 細胞淋巴瘤中的表達。Mod Pathol 三十一：505—516。https://doi.org/10.1038/modpathol.2017.145

46. 45.   Nairismagi ML, Tan J, Lim JQ, Nagarajan S, Ng CC, Rajasegaran V, Huang D, Lim WK, Laurensia Y, Wijaya GC, Li ZM, Cutcutache I, Pang WL, Thangaraju S, Ha J, Khoo LP, Chin ST , Dey S, Poore G, Tan LH, Koh HK, Sabai K, Rao HL, Chuah KL, Ho YH, Ng SB, Chuang SS, Zhang F, Liu YH, Pongpruttipan T, Ko YH, Cheah PL, Karim N, Chng WJ, Tang T, Tao M, Tay K, Farid M, Quek R, Rozen SG, Tan P, Teh BT, Lim ST, Tan SY, Ong CK (2016) JAK-STAT 和 G 蛋白偶聯(lián)受體信號通路是在嗜上皮性腸T改變。白血病三十：1311—1319https://doi.org/10.1038/leu. 2016.13

47. 46.   Nicolae A, Xi L, Pham TH, Pham TA, Navarro W, Meeker HG, Pittaluga S, Jaffe ES, Raffeld M (2016) JAK/STAT 和 RAS 信號通路的突變在腸道 T 細胞淋巴瘤中很常見。白血病三十：2245—2247。https://doi.org/10. 1038/列.2016.178

48. 47    Nicolae A、Xi LPittaluga S、AbdullaevZ、Pack SD、Chen J、Waldmann TA、Jaffe ES、Raffeld M（2014 年） γδ 肝脾 T細胞淋巴瘤中的頻繁 STAT5B 突變。白血病。https://doi.org/10.1038/leu.2014.200

49. 48    Nijeboer P、de Baaij LR、Visser O、Witte BI、Cillessen SA、Mulder CJ、Bouma G（2015 年）腸病相關(guān) T 細胞淋巴瘤的治療反應(yīng)；大型多中心隊列中的存活率。Am J Hematol 九十：493—498。https://doi.org/10.1002/ajh.23992

50. 49.   Oishi N, Hundal T, Phillips JL, Dasari S, Hu G, Viswanatha DS, He R, Mai M, Jacobs HK, Ahmed NH, Syrbu SI, Salama Y, Chapman JR, Vega F, Sidhu J, Bennani NN, Epstein AL , Medeiros JL, Clemens MW, Miranda RN, Feldman AL (2021) 分子譜分析揭示了乳房植入物相關(guān)的間變性大細胞淋巴瘤的缺氧特征。血液學(xué) 1061714–1724

51. 50.   Perry AM, Warnke RA, Hu Q, Gaulard P, Copie-Bergman C, Alkan S, Wang HY, Cheng JX, Bacon CM,  Delabie  J, Ranheim E, Kucuk C, Hu X, Weisenburger DD, Jaffe ES,  Chan WC ( 2013) 胃腸道惰性 T 細胞淋巴增生性疾病。血 122：3599–3606。https://doi.org/10.1182/ 血液-2013-07-512830

52. 51.   Pro B、Allen P、Behdad A (2020) 肝脾 T 細胞淋巴瘤：一種罕見但具有挑戰(zhàn)性的病種。血 1362018-2026https://doi.org/10.1182/blood1118

53. 52.   Roberti A, Dobay MP, Bisig B, Vallois D, Boechat C, Lanitis E, Bouchindhomme B, Parrens MC, Bossard C, Quintanilla-Martinez L, Missiaglia E, Gaulard P, de Leval L (2016) II 型腸病相關(guān)T細胞淋巴瘤具有獨特的基因組特征，具有高度復(fù)發(fā)的 SETD2 改變。國家通訊 7:12602。https://doi.org/10.1038/ncomms12602

54. 53.   Rodriguez-Pinilla SM, Garcia FJS, Balague O, Rodriguez- Justo M, Piris MA (2020) 乳房植入物相關(guān)的Epstein-Barr 病毒陽性大 B 細胞淋巴瘤：三例報告。血液學(xué) 105：e412- e414。https://doi.org/10.3324/haematol.2019. 232355

55. 54.   Rubio-Tapia A, Murray JA (2010) 難治性乳糜瀉的分類和管理。腸道 59：547–557。https://doi.org/10. 1136/gut . 19936 . 199383861136

56. 55.   Sabattini E, Pizzi M, Tabanelli V, Baldin P, Sacchetti CS, Agostinelli C, Zinzani PL, Pileri SA (2013) CD30 在外周 T 細胞淋巴瘤中的表達。血液學(xué)98:e81-82https://doi.org/10.3324/haematol.2013.084913

57. 56.   Sharma A, Oishi N, Boddicker RL, Hu G, Benson HK, Ketterling RP, Greipp PT, Knutson DL, Kloft-Nelson SM, He R, Eckloff BW, Jen J, Nair AA, Davila JI, Dasari S, Lazaridis KN, Bennani NN, Wu TT, Nowakowski GS, Murray JA, Feldman AL (2018) 胃腸道惰性 T 細胞淋巴增生性疾病中的重現(xiàn)性 STAT3-JAK2 融合。血 1312262–2266

58. 57.  Shouse G, Nikolaenko L (2019) 靶向 T 細胞淋巴增殖中的JAK/STAT 通路。Disord Curr Hematol Malignancy Rep 14：570–576。https://doi.org/10.1007/s11899-019-00545-5

59. 58.   Soderquist CR, Bhagat G (2020) 胃腸道 T 細胞和NK 細胞淋巴瘤和惰性淋巴組織增生性疾病。Semin Diagn Pathol 三十七：11—23。

60. 59.   Soderquist CR、Lewis SK、Gru AA、Vlad G、Williams ES、HsiaoS、Mansukhani MM、Park DC、Bacchi CE、AlobeidB、Green PH、Bhagat G（2021 年）II 型難治性乳糜瀉的免疫表型譜和基因組景觀。Am J Surg Pathol 45905–916

61. 60.   Soderquist CR、Patel N、Murty VV、Betman S、Aggarwal N、Young KH、Xerri L、Leeman-Neill R、Lewis SK、Green PH、HsiaoS、Mansukhani MM、Hsi ED、de Leval L、Alobeid B、Bhagat G （2020）胃腸道惰性 T 細胞淋巴增生性疾病的遺傳 和 表型 特 征 。 血 液 學(xué)            105 ：1895-1906 。https://doi.org/10.3324/haematol.2019.230961

62. 61.   Sun J, Lu Z, Yang D, Chen J (2011) 原發(fā)性小腸 T 細胞和NK細胞淋巴瘤：來自中國的臨床病理學(xué)和分子研究，重點關(guān)注II 型腸病相關(guān) T 細胞淋巴瘤和原發(fā)性小腸 NK 細胞淋巴瘤. Mod Pathol 24 ：983–992 。https://doi.org/10.1038/modpathol.2011.45

63. 62.   Tabanelli V, Corsini C, Fiori S, Agostinelli C, Calleri A, Orecchioni S, Melle F, Motta G, Rotili A, Di Napoli A, Pileri SA (2019) 乳房植入物中的重現(xiàn)性 PDL1 表達和PDL1 (CD274) 拷貝數(shù)改變-相關(guān)的間變性大細胞淋巴瘤。嗡嗡聲 90：60-69。https://doi.org/10.1016/j.哼2019.05.007

64. 63.   Takeuchi K, Yokoyama M, Ishizawa S, Terui Y, Nomura K, Marutsuka K, Nunomura M, Fukushima N, Yagyuu T, Nakamine H, Akiyama F, Hoshi K, Matsue K, Hatake K, Oshimi K (2010) 淋巴瘤樣胃?。鹤韵扌约賽盒?NK 細胞增殖的 獨 特 臨 床 病 理 學(xué) 實 體 。血 116 ：5631–5637

65. 64.   Tan SY, Chuang SS, Tang T, Tan L, Ko YH, Chuah KL, Ng SB, Chng WJ, Gatter K, Loong F, Liu YH, Hosking P, Cheah PL, Teh BT, Tay K, Koh M, Lim ST (2013) II 型EATL（嗜上皮性腸T 細胞淋巴瘤）：上皮內(nèi) T 細胞腫瘤，具有主要的CD8αα表型。白血病二十七：1688—1696

66. 65.   Tan SY, Ooi AS, Ang MK, Koh M, Wong JC, Dykema K, Ngeow J, Loong S, Gatter K, Tan L, Lim LC, Furge K, Tao M, Lim ST, Loong F, Cheah PL, Teh BT (2011) MATK 的核表達是 II 型腸病相關(guān) T555—557。https://doi.org/10.1038/leu.2010.295

67. 66.  Tomita S, Kikuti YY, Carreras J, Kojima M, Ando K, Takasaki H, Sakai R, Takata K, Yoshino T, Bea S, Campo E, NakamuraN (2015) 腸病相關(guān) T因組和免疫組化特征在日本。Mod Pathol 28:1286–1296https://doi.org/10.1038/modpathol.2015.85

68. 67.   Travert M, Huang Y, de Leval L, Martin-Garcia Delfau-Larue MH, Berger F, Bosq J, Briere J, Soulier J, Macintyre E, Marafioti T, de Reynies A, Gaulard P (2012)肝脾 T 細胞淋巴瘤揭示了潛在的新治療靶點。血1195795–5806https://doi.org/10.1182/ 血液-2011-12- 396150

69. 68.   Tse E, Gill H, Loong F, Kim SJ, Ng SB, Tang T, Ko YH, ChngWJ, Lim ST, Kim WS, Kwong YL (2012) II 型腸病相關(guān) T 細胞淋巴瘤：來自亞洲淋巴瘤的多中心分析學(xué)習(xí)小組Am    J  Hematol  八 十 七 ：663–668 。https://doi. org/10.1002/ajh.23213

70. 69.   van WanrooijRL、Muller DM、Neefjes-Borst EA、JKoudstaal LGHeideman DABontkes HJvon Blomberg BM、BoumaG、Mulder CJ（2014 年）34：828–835。https://doi.org/10.1007/s10875-014-0075-7

71. 70.  Veloza L, Cavalieri D, Missiaglia E, Ledoux-Pilon A, Bisig  B,   Pereira  B,       Bonnet        C,  Poullot E, Quintanilla-Martinez L, Dubois R, Llamas-Gutierrez F, Bossard C, De Wind R, Drieux F, Fontaine J, Parrens M, Sandrini J, Fataccioli V, Delfau-Larue MH, Daniel A, Lhomme F, Clement-Filliatre L, Lemonnier F, Cairoli A, Morel P, Glaisner S, Joly B, El Yamani A, Laribi K, Bachy E, Siebert R, Vallois D, Gaulard P, Tournilhac O, De Leval L (2022) 單形性上皮性腸T 細胞淋巴瘤包括影響結(jié)果的形態(tài)和基因組異質(zhì)性。血液學(xué)。https://doi.org/10.3324/haematol.2022.281226

72. 71.   Verkarre V, Asnafi V, Lecomte T, Patey Mariaud-de Serre N, Leborgne M, Grosdidier E, Le Bihan C, Macintyre E, Cellier C, Cerf-Bensussan N, Brousse (2003)難治性腹腔炎是一種彌漫性胃腸道疾病腸道52:205-211

73. 72.   Verkarre V, Romana SP, Cellier C, Asnafi V, Mention JJ, Barbe U, Nusbaum S, Hermine O, Macintyre Brousse N, Cerf-Bensussan N, Radford-Weiss I (2003) 克隆性重現(xiàn)性部分三體1q22-q44難治性乳糜瀉中的上皮內(nèi)淋巴細胞 胃腸病學(xué) 125：40—46

74. 73.   Vose J, Armitage J, Weisenburger D, International TCLP(2008) 國際外周 T 細胞和自然殺傷/T究：病理學(xué)發(fā)現(xiàn)和臨床結(jié)果 J Clin Oncol 26:4124-4130https://doi.org/10.1200/JCO.2008.16.4558

75. 74.   Wlodarska I, Martin-Garcia N, Achten R, De Wolf- Peeters C, Pauwels P, Tulliez M, de Mascarel A,  Briere J, Patey M, Hagemeijer A, Gaulard P (2002) 7  號染色體畸變的熒光原位雜交研究在肝脾 T 細胞淋巴瘤中：等染色體 7q 是一種常見的異常，以具有細胞學(xué)進展特征的形式積累?；蛉旧w癌癥三十三：243—251

76. 75.   Xiao W、Gupta GKYao J、Jang YJXi L、Baik J、SiglerA、Kumar A、MoskowitzAJ、Arcila ME、Raffeld M、Pittaluga S、Dogan A、Jaffe ES (2019) NK體細胞 JAK3 突變- 細胞腸病。血 134986–991

77. 76.   Yabe M, Medeiros LJ, Wang SA, Tang G, Bueso-Ramos CE, Jorgensen JL, Bhagat G, Chen W, Li S, Young KH, Miranda RN          (2017)          Distinguishing between hepatosplenic T-cell lymphoma and gammadelta T-cell large顆粒淋巴細胞白血病：臨床病理學(xué)、免疫表型和分子分 析 。    Am       J        Surg        Pathol   41 ：82-93 。https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000000743

78. 77 Yabe M、Miranda RN、Medeiros LJ (2018) 肝脾 T 細胞淋巴瘤：臨床病理學(xué)特征、發(fā)病機制和預(yù)后因素的綜述。哼Pathol 74：5-16。https://doi.org/10. 1016/胡帕斯

79. 78. Yoon SE, Song Y, Kim SJ, Yoon DH, Chen TY, Koh Y, Kang KW, Lee HS, Tay KKW, Lim ST, Poon M, Irawan C, Zhao W, Do YR, Lee MH, Ng SC, Lee WS, Guo Y, Zhang H, Kang HJ, Yun HJ, Kim HJ, Lung DTC, Kwak JY, Han JJ, Mun YC, Oh SY, Shim H, Kwon JH, Sohn BS, Park SK, Jo JC, Ko YH , Jun Z, Kim WS (2021) 亞洲患者外周 T 細胞和自然殺傷/T 細胞淋巴瘤的綜合分析：亞洲多國、多中心、前 瞻 性 注 冊 研 究 。Lancet Reg Health West Pac 10:100126。https://doi.org/10.1016/j.lanwpc.2021.100126

81. 出版商說明 Springer Nature 對已出版地圖和機構(gòu)附屬機構(gòu)的管轄權(quán)主張保持中立。