圖1腺癌區(qū)域；圖2神經內分泌癌區(qū)域；圖3神經內分泌癌區(qū)域高倍；圖4腺癌CK彌漫強陽性；圖5腺癌CK20彌漫強陽性；圖6神經內分泌癌CK20灶陽性；圖7神經內分泌癌Syn陽性；圖8神經內分泌癌CgA個別陽性；圖9神經內分泌癌增殖指數KI67高表達，約60%； 3討論3.1 概述胃最常見惡性腫瘤是腺癌，而神經內分泌癌相對少見，兩者同時發(fā)生則更少見報道。根據WHO(2010)第四版消化系統(tǒng)腫瘤分類，胃神經內分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)分為神經內分泌腫瘤(neuroendocrine tumor，NET)、神經內分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)和MANEC等。MANEC中任何一種成分＞30%才能診斷，腺癌可為管狀腺癌(ductal adenocarcinoma，DA)和印戒細胞癌(signet ring cell carcinoma，SRCC)，該腫瘤好發(fā)于胃腸道、食管、膽囊及闌尾等部位。由于此類腫瘤較為少見，有關該腫瘤生物學行為、病理學特征、臨床治療及預后等方面還有待進一步深入研究。NEN可發(fā)生在全身各部位，胃腸道是其好發(fā)部位之一。大多數NEN成分單一，可歸類為類癌或小細胞神經內分泌癌等，部分病例含有腺癌和神經內分泌癌2種成分，此類腫瘤曾被稱為腺類癌、類癌腺癌、混合性外分泌-內分泌癌等。WHO(2010) 消化系統(tǒng)腫瘤分類中，對胃腸胰NEN分類、命名和分級進行修訂和規(guī)范，不再使用“類癌”這一名稱，而是根據腫瘤分化程度(核分裂數象和Ki-67增殖指數)將其分為神經內分泌腫瘤/Neuroendocrine tumor (G1級和G2級)、神經內分泌癌/Neuroendocrine carcinoma(G3級)和MANEC。MANEC其診斷標準是由腺癌和神經內分泌癌2種成分以不同比例混合組成，其中任何一種成分數量均超過30%，不宜命名為腺癌伴有神經內分泌分化，以免給臨床醫(yī)師帶來治療上的疑惑。 1924年Cordier首次報道混合外分泌和神經內分泌成分胃腸道腫瘤，并將其描述為胃腸道腫瘤伴外分泌和神經內分泌( gastrointestinal tumor with exocrine and neurocrine component)，自此許多病例使用不同名稱，如親銀細胞腺癌、復合類癌、阿根廷樣細胞腺癌、杯狀細胞類癌等。1987年Lewin建議將這類腫瘤按照兩種成分的混合方式分為三種不同亞型。事實上MANEC并不能充分表達消化系統(tǒng)混合腫瘤形態(tài)學和生物學異質性，Lloyd等和La Rosa等建議使用“混合”神經內分泌-非神經內分泌腫瘤(mixed neuroendocrine- nonneuroendocrine neoplasms，MiNENs)定義并統(tǒng)一這系列腫瘤異質性概念，根據不同類型腫瘤主要表現為不同特點。WHO(2019)消化系統(tǒng)腫瘤分類提出使用該名詞來定義和統(tǒng)一這類異質性腫瘤，這些腫瘤特征主要取決于神經內分泌和非神經內分泌成分類型。MiNEN組成上包括神經內分泌和非神經內分泌兩種成分，前者可為神經內分泌癌/瘤，后者可包括腺瘤/癌、鱗癌或肉瘤樣癌等。但目前還是MANEC較為常用診斷術語。3.2 臨床特征胃MANEN罕見，在消化道惡性腫瘤發(fā)生率為0.3%，多見于老年男性，男性患者更易轉移。臨床癥狀主要是腹部不適、腹脹、腹痛、黑便、食欲減退等，一般無皮膚潮紅、植物神經功能紊亂、支氣管哮喘等類癌綜合征表現。文獻中胃MANEN主要位于賁門胃底部，本病歷與文獻報道一致。一般MANEC會出現異常占位現象。X光檢查可見較大腫瘤所示高密度影，但特異性較低。CT可以看到占位性病變、腫瘤浸潤和轉移情況等，CT再灌注顯示腫瘤轉移速度。MRI還可以判斷腫瘤血供情況和代謝狀態(tài)。相對而言CT和MRI被更廣泛地應用于MANEC診斷。正電子發(fā)射體層攝影(positron emission tomography，PET)是一種影像新技術，在胃腸胰腺神經內分泌腫瘤診斷中有著重要作用，幫助發(fā)現腫瘤是否轉移等等。近年來推薦的鎵-68PET/CT 用于原發(fā)部位不明或繼發(fā)腫瘤部位的檢測，敏感性較高。3.3 病理學特征MANEC兩種腫瘤成分組成方式有3種：①神經內分泌成分和外分泌成分出現在同一病變各自區(qū)域但界限清楚(復合性腫瘤或碰撞瘤)；②兩種腫瘤成分緊密彌漫性混合存在，二者沒有明顯界限(混合性腫瘤)；③單個腫瘤細胞呈外分泌和神經內分泌雙重特征，具有雙重免疫表型(雙重分泌腫瘤或雙性癌)。在胃腸道雙性癌最常見于闌尾(如杯狀細胞類癌)，相似病例在食管、膽囊、結腸、肝和胃均有過報道。按照其惡性程度可分為以下三類：①高度惡性混合性腺瘤/癌-NEC：外分泌成分可由腺瘤、腺癌、鱗癌構成，神經內分泌成分分化較差，Ki-67增殖指數高達60%以上。②中度惡性混合性腺癌-NET：腺上皮可由管狀、乳頭狀或黏液腺癌構成，而神經內分泌成分可由原發(fā)性或轉移性G1或G2型NET構成。另一種中度惡性MANEC則極為罕見，同一細胞質中同時含有黏液和神經內分泌顆粒為特征雙重分化性癌。③低度惡性的混合性腺瘤-NET：罕見，組織學上含管狀、絨毛狀腺瘤和高分化神經內分泌腫瘤成分，呈惰性方式生長。鏡下可見腺癌細胞異型性明顯，細胞大小多不等，胞核呈多形性，染色質呈粗顆粒狀，細胞可呈乳頭狀、巣狀或篩狀分布。神經內分泌癌細胞異型性沒有腺癌明顯，胞體大小常一致，呈立方形或低柱形，胞質較少，核多圓，細胞呈團狀或巢索狀排列。多數胃腸胰神經內分泌腫瘤存在生長抑素受體2(SSTR2)，SSTR2免疫表型檢測有助于神經內分泌腫瘤診斷，且有助于確定患者是否可用生長抑素類似物(如奧曲肽)治療，其他神經內分泌標記物CD56、NSE、PGP9.5、VMAT-2、組氨酸脫羧酶等，但特異性不如Syn、CgA等。 神經內分泌癌表現為多發(fā)性染色體異常，包括TP53、FHIT(脆性組氨酸三位體基因) (3p)、DCC(在結直腸癌缺失)和SMAD4/DPC4(在胰腺癌位點4缺失)(8q)及MEN1。與腺癌相比神經內分泌癌存在相對更多染色體異常，然而它們共同存在染色體5q、11q、17p和18q雜合子缺失，這也提示它們遺傳關系很可能來源于一個共同前驅病變，而后多方向分化。3.4 鑒別診斷該腫瘤活檢容易誤診為低分化腺癌，而大體標本鏡下形態(tài)學具有特征性，①最主要鑒別診斷是低分化腺癌，尤其存在印戒細胞及細胞內外黏液時，局部伴有神經內分泌分化特征，鑒別要點在于神經內分泌標記物表達范圍前者比較局限，而后者彌漫，且同時具有腺上皮分化特征。②大細胞神經內分泌癌：具有相同組織學形態(tài)，單靠形態(tài)學不能確定時，可常規(guī)行CgA及Syn檢測及特殊染色，以提高診斷準確率。③胃腸道淋巴瘤：如彌漫性大B細胞淋巴瘤，后者組織形態(tài)多種多樣，僅從組織形態(tài)上不能明確診斷，免疫組化CK和LCA等免疫表型即可鑒別診斷。 3.5 基因學胃MANEC屬于高級別惡性混合性神經內分泌-非神經內分泌腫瘤 (High-grade malignant MiNENs)，關于組織學起源目前還未明確，主要存在兩種觀點：一種認為腺癌和神經內分泌癌分別起源于2種不同的細胞系，腺癌細胞起源于多潛能干細胞，神經內分泌癌細胞起源于胚胎神經塉細胞或所謂Kulchisky親銀細胞，它們巧合地出現在同一個位置。這一假設可以解釋“碰撞腫瘤”組織學發(fā)生；另一種觀點認為兩者均起源于內胚層多潛能干細胞，在腫瘤發(fā)生演進過程中，內胚層多潛能干細胞受激素、局部微環(huán)境及基因組不穩(wěn)定性的影響，使某些被抑制的基因組密碼發(fā)生隨機脫抑制，在RNA翻譯水平選擇性地激活＞2種調節(jié)基因，產生雙向或多向分化。Marinos等報道1例 MANEC，除腺癌和神經內分泌癌2種成分外，還出現鱗狀細胞癌成分，這3種成分共同存在更支持腫瘤起源于多潛能干細胞。此外第三種觀點認為腺癌成分通過DNA突變而轉化為神經內分泌表型。多數學者支持多能干細胞起源。因此關于MANEC中兩種細胞成份起源還需要進一步積累資料做深入研究。 3.6 臨床治療及預后由于胃 MANEC臨床上較少見，有人認其臨床預后比單純腺癌和神經內分泌癌差；也有人認為其預后介于腺癌和神經內分泌癌之間；還有人認為其預后比單純腺癌為好。Volante等報道當神經內分泌腫瘤成分為高分化時，其預后取決于腺癌成分分級；當神經內分泌成分為低分化時，其預后則取決于神經內分泌癌成分分級。關于胃MANEC治療，原則上是采取以手術治療為主的綜合治療方法，術式與一般腺癌無區(qū)別，術后采用聯合化放療。生長抑素類似物(奧曲肽)已被用于中、晚期胃腸神經內分泌腫瘤治療，尤其對已經轉移神經內分泌腫瘤，可較有效地控制類癌綜合征并抑制腫瘤發(fā)展。但更多的治療方案有待于大樣本深入研究。4 小結綜上所述胃MANEC是一種臨床上較為少見特殊類型胃NENs，其發(fā)病率較低，腫瘤惡性程度高，多見于中老年男性，臨床表現缺乏特異性。兩種組織成分均大于30%才能確診，免疫組化是診斷的必要手段。臨床以手術治療為主，聯合化療模式為主要的治療方式，但療效尚不滿意。在臨床中推薦采用多學科綜合治療（multidisciplinary team，MDT）方法，進行個體化治療，以提高患者預后，值得臨床進一步探索和應用。 參考文獻：[1]孫萍萍,余春開,張博,馬茹,杜雪梅.胃混合性腺神經內分泌癌的臨床病理分析[J].診斷病理學雜志,2020,27(03):167-171.[2] Rosa S L , Uccella S , Molinari F , et al. 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