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作者：李志彬①② 柯彬① 孫琳③ 劉寧① 梁寒①

單位：①天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院胃部腫瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心；②河南省商丘市第一人民醫(yī)院胃腸肝膽外科；③天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院病理科

2010 年世界衛(wèi)生組織（WHO）將消化系統(tǒng)腫瘤分類中對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的命名進(jìn)行了修訂和規(guī)范，將含有腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌兩種成分的腫瘤命名為混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（MANEC）。胃MANEC是一種罕見的腫瘤，國內(nèi)外報(bào)道較少，關(guān)于其生物學(xué)特征、病理特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)及預(yù)后目前尚缺乏定論。本研究回顧性分析35 例胃MANEC患者臨床病例資料，并結(jié)合文獻(xiàn)對其臨床病理特點(diǎn)進(jìn)行分析，旨在為提高胃MANEC 的臨床診療水平提供參考。

1.1 病例資料

回顧性分析天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2011年1月至2016年12月收治的35例胃MANEC患者的臨床病例資料，所有患者均行手術(shù)治療，且病理均符合2010年WHO對消化系統(tǒng)腫瘤中NENs的分類規(guī)定。所有患者術(shù)前均行胃鏡及CT檢查明確腫瘤部位、大小、形態(tài)等，所有患者術(shù)前均未接受化療和放療。臨床資料完整，可進(jìn)行TNM分期評價(jià)；病理組織資料完整，可進(jìn)行組織學(xué)診斷及嗜鉻蛋白 A（Syn）、突觸素（CgA）、CEA、CK8/18、Ki-67表達(dá)水平的免疫組織化學(xué)檢測。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)試劑及方法 

本研究患者均行胃腫瘤切除手術(shù)治療，術(shù)后根據(jù)2010年WHO消化系統(tǒng)腫瘤的分類規(guī)定進(jìn)行TNM分期。術(shù)后所有標(biāo)本均經(jīng)4%甲醛固定，常規(guī)取材，石蠟包埋，0.4 μm厚切片，H&E染色，免疫組織化學(xué)采用EnVision二步法。Syn、CgA、CEA、CK8/18和Ki-67一抗及EnVision二步法試劑盒均購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作，免疫組織化學(xué)結(jié)果經(jīng)同一病理科醫(yī)師復(fù)查確診證實(shí)。

1.2.2 隨訪 

隨訪資料通過患者門診復(fù)查、電話隨訪和信函調(diào)查結(jié)合的方式獲得。2016年12月31日為隨訪結(jié)束時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。應(yīng)用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1 臨床病理特征

35例胃MANEC患者，其中男性32例，女性3例，年齡為45～76歲，平均年齡為（61.6±7.5）歲。發(fā)病部位在胃近端1/3為17例、胃中部1/3為9例、胃遠(yuǎn)端1/3為8例、殘胃1例。常見的臨床癥狀為腹痛（10例）、進(jìn)食哽咽（9例）及腹脹（8例）等；從發(fā)病到疾病診斷的時(shí)間是0.5～8個(gè)月，平均2.5個(gè)月。全組患者均全麻下行胃切除手術(shù)治療，其中根治性切除32例，姑息性切除3例；聯(lián)合脾切除1例，聯(lián)合橫結(jié)腸切除1例。腫瘤直徑為1.0～10.0 cm，平均4.8 cm。全組共清掃淋巴結(jié)6～49枚，平均每例21.5枚；其中25例患者合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，平均每例轉(zhuǎn)移5.6枚?；颊逿NM分期為：Ⅰ期為2例、Ⅱa期1例、Ⅱb期2例、Ⅲa期5例、Ⅲb期22例、Ⅳ期3例；其中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移1例為小腸系膜轉(zhuǎn)移，2例為大網(wǎng)膜種植轉(zhuǎn)移。詳細(xì)臨床病理資料見表1。術(shù)后26例患者接受化療，其中EP方案8例、IP方案3例、FOLFOX4方案6例、XELOX方案7例、SOX方案2例。

2.2 鏡下及免疫組織化學(xué)特點(diǎn)

所有患者術(shù)前均行胃鏡活檢檢查，其中3例診斷為腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌，4例神經(jīng)內(nèi)分泌癌，3例低分化癌，25例腺癌。所有患者術(shù)后病理均證實(shí)為胃MANEC，鏡下均由腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌兩種不同的成分構(gòu)成，其中內(nèi)分泌性腫瘤細(xì)胞的數(shù)量超過整個(gè)腫瘤細(xì)胞群的30％。兩種細(xì)胞成分之間常相互交叉，無明確分界，某些區(qū)域以腺癌成分為主，而另一些區(qū)域則以神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分為主。另外可見部分腫瘤兩種成分緊密相鄰，互相獨(dú)立，無或僅有少量的交叉。腺癌區(qū)域細(xì)胞異型性明顯，細(xì)胞大小不等，核呈多形性，染色質(zhì)粗顆粒狀，細(xì)胞排列呈乳頭狀、腺管狀、篩狀或小巢狀分布；神經(jīng)內(nèi)分泌癌區(qū)域腫瘤細(xì)胞大小常一致，呈立方狀或低柱狀，胞質(zhì)少，核圓形或卵圓形，排列成巢索樣、花帶樣、腺管樣或菊形團(tuán)樣。

免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示CEA、CK8/18、Syn、CgA細(xì)胞內(nèi)呈彌漫性表達(dá)。35例胃MANEC患者中，腺癌成分中CEA（ ）32例，CK8/18（ ）33例；神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分中Syn（ ）33例，CgA（ ）27例。Ki-67陽性指數(shù)為20％～90％，其中23例>50％（圖1）。

2.3 隨訪情況

本研究35例胃MANEC患者均獲得隨訪，隨訪時(shí)間為3～36個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為22.0個(gè)月。35例患者中有18例存活，其中2例患者合并轉(zhuǎn)移，分別為肝轉(zhuǎn)移和腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。17例死亡患者的生存時(shí)間為3～36個(gè)月，中位生存時(shí)間為18.0個(gè)月，其中1年內(nèi)死亡5例，1～2年死亡9例，2～3年內(nèi)死亡3例（圖2）。

NENs為一組起源于內(nèi)胚層神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，可發(fā)生于全身多個(gè)組織和器官，其中以消化系統(tǒng)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NENs）最常見，約占全部NENs 的 55%~70%，其中胃 NENs 占所有 NENs 的4.10% 。WHO在2010年重新修訂了消化系統(tǒng)腫瘤NENs的分類及命名規(guī)范，根據(jù)腫瘤分化程度（核分裂數(shù)和Ki-67指數(shù)），將NENs分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（G1級和G2級）、神經(jīng)內(nèi)分泌癌（G3級）和MANEC。

3.1 胃MANEC的發(fā)生機(jī)制

胃MANEC是一種特殊類型的胃癌，腫瘤在表型上含有神經(jīng)內(nèi)分泌癌和腺癌兩種成分，兩種成分以不同比例混合，而且每種成分至少各占腫瘤的30%。如果腺癌中含有散在的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，則被稱為腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化，并歸為腺癌一類。關(guān)于胃MANEC的組織學(xué)起源尚未明確，一種觀點(diǎn)認(rèn)為腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌分別起源于不同細(xì)胞系，腺癌細(xì)胞起源于胃腺峽部的多潛能干細(xì)胞，神經(jīng)內(nèi)分泌癌細(xì)胞起源于胚胎神經(jīng)嵴細(xì)胞；另一種觀點(diǎn)認(rèn)為腺癌細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌癌細(xì)胞均起源于內(nèi)胚層多潛能干細(xì)胞，在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中分別向腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌細(xì)胞分化 。既往在研究胃和結(jié)腸MANECs的克隆起源時(shí)發(fā)現(xiàn)兩種腫瘤細(xì)胞在多個(gè)染色體位點(diǎn)上LOH的改變基本一致，并且神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞還存在一些其他位點(diǎn)的缺失，提示可能是同一干細(xì)胞不同方向分化形成的，并且神經(jīng)內(nèi)分泌癌是腺癌進(jìn)一步的發(fā)展轉(zhuǎn)化 。在本研究中，大多數(shù)病例中腺癌成分和神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分均是混雜存在的，且在部分腫瘤成分內(nèi)存在CEA、CK8/18和Syn、CgA陽性細(xì)胞的相互交叉，結(jié)果顯示更傾向于第二種假說，但具體的發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3.2 胃MANEC的臨床病理特點(diǎn)

既往研究認(rèn)為，胃MANEC發(fā)病率低，較少見，主要發(fā)生于老年男性，平均年齡在60歲 。本研究中，35例胃MANEC患者占同期本院收治全部胃部腫瘤病例總數(shù)的1.0%（35/3 442），平均年齡為61.6歲，男女比例為10.6 ： 1。近年來胃賁門部腫瘤發(fā)病率明顯增高，在本研究中有17例（48.6%）發(fā)生在賁門，這與梁晶等的結(jié)果相似。研究結(jié)果提示，胃MANEC易發(fā)生在賁門部，且在中老年男性患者中多見。胃MANEC常缺乏特異性的臨床癥狀，基本以胃腸道癥狀為主入院。本組病例主要表現(xiàn)為腹痛（10例）、進(jìn)食哽咽（9例）及腹脹（8例）等消化道癥狀，文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為MANEC屬于無功能性NENs，本研究中所有患者均未見明顯類癌綜合征樣臨床表現(xiàn)。

由于胃MANEC的腫瘤細(xì)胞形態(tài)差異較大，且大體標(biāo)本以潰瘍型為主，與胃腺癌區(qū)別不明顯。術(shù)前胃鏡活檢由于取材受限，術(shù)前活檢與術(shù)后病理的符合率較低，本組35例患者中僅3例患者術(shù)前胃鏡病理為胃MANEC，術(shù)前病理誤診率高達(dá)91.4%，其中絕大多數(shù)均誤診為胃低分化腺癌。由于在胃MANEC中，腺癌成分和神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分尚無明確的分界，混雜存在，因此最終的確診需要根據(jù)術(shù)后病理組織的多點(diǎn)取材，并聯(lián)合特異性的免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果進(jìn)行明確診斷?！吨袊改c胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識》（2013年版） 中規(guī)定Syn和CgA是NENs必須檢測的免疫組織化學(xué)指標(biāo)，CD56可以作為輔助標(biāo)記，聯(lián)合檢測可以提高神經(jīng)內(nèi)分泌成分的檢出率；CEA、CK8/18、CK7等上皮腫瘤標(biāo)志物檢測則有助于證實(shí)MANEC中的上皮性腫瘤成分。在本研究病例中Syn的陽性率為94.3%，CgA的陽性率為77.1%，兩者結(jié)合后則能100%判定MANEC中腫瘤細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)。NENs中Ki-67指數(shù)檢測有助于判定腫瘤細(xì)胞的增殖活性，是腫瘤分級的重要指標(biāo)，但是在MANEC中Ki-67表達(dá)意義尚無確切的規(guī)定。在本研究病例中23例患者的Ki-67指數(shù)均>50％，提示胃MANEC的惡性程度高，腫瘤細(xì)胞增殖較快，腫瘤進(jìn)展迅速。

3.3 胃MANEC的治療與預(yù)后

由于胃MANEC較少見，因此在治療上缺乏足夠的經(jīng)驗(yàn)，對局限期的患者治療一般與胃腺癌相似，以根治性手術(shù)切除為主，應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的淋巴結(jié)清掃，本研究25例患者術(shù)后伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。既往研究結(jié)果顯示MANEC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可以是單一成分轉(zhuǎn)移，也可見混合性轉(zhuǎn)移 。在臨床工作中需對轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)進(jìn)行Syn和CgA檢測，明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的成分，以指導(dǎo)臨床治療。進(jìn)展期患者術(shù)后需輔以化療，而對于晚期轉(zhuǎn)移患者則首選化療。目前MANEC化療無標(biāo)準(zhǔn)方案，常以EP作為一線的化療方案，有研究認(rèn)為伊立替康及順鉑可以覆蓋腺癌及神經(jīng)內(nèi)分泌癌，IP方案也有一些小樣本的研究報(bào)道，另外也有文獻(xiàn)報(bào) 道 用 FOLFOX、FOLFIRI 等 腺 癌 常 用 方 案 化療。雖然文獻(xiàn)認(rèn)為在胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌（WHOG3）中 Ki-67 指數(shù)與鉑類藥物化療敏感性有關(guān)，當(dāng)Ki-67指數(shù)<55%時(shí)鉑類藥物療效差，可考慮替換為替莫唑胺為基礎(chǔ)的化療方案 ，但對于 MANEC 中Ki-67指數(shù)與化療方案的選擇尚缺乏相關(guān)報(bào)道，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。本研究臨床工作中常根據(jù)腫瘤成分構(gòu)成比例及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的成分進(jìn)行綜合判定，當(dāng)腫瘤成分中NENs為主或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)為神經(jīng)內(nèi)分泌癌時(shí)，多以神經(jīng)內(nèi)分泌癌方案EP、IP行化療治療；但當(dāng)腫瘤以腺癌成分為主及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移成分為腺癌時(shí)，可考慮按腺癌方案進(jìn)行術(shù)后輔助化療。胃MANEC目前暫無標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，未來需要進(jìn)行更多的臨床研究進(jìn)一步明確。

目前，認(rèn)為MANEC的預(yù)后一般較差，且就診時(shí)多為進(jìn)展期，合并淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。La等報(bào)道認(rèn)為腫瘤內(nèi)不同成分的構(gòu)成比例及腫瘤分期是影響MANEC預(yù)后的關(guān)鍵因素，胃MANEC的預(yù)后較胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌預(yù)后差，且腫瘤分期是影響預(yù)后的因素。Nie等的研究發(fā)現(xiàn)，胃MANEC中神經(jīng)內(nèi)分泌癌和腺癌的腫瘤細(xì)胞分化程度能影響患者預(yù)后，細(xì)胞分化程度越低則患者預(yù)后越差。Watanabe等在研究結(jié)直腸MANEC時(shí)發(fā)現(xiàn)MANEC的生存期短于腺癌患者，中位生存期僅為 18.1 個(gè)月。本研究 17 例（48.5%）患者術(shù)后3年內(nèi)死亡，其中Ⅲa期1例、Ⅲb期14例、Ⅳ期2例，死亡患者均為Ⅲ期或Ⅳ期，提示腫瘤分期與患者預(yù)后可能相關(guān)；但由于術(shù)后隨訪時(shí)間較短，病例總數(shù)較少，胃MANEC的遠(yuǎn)期預(yù)后尚有待于進(jìn)一步長時(shí)間隨訪評估。

綜上所述，胃MANEC是一種臨床上較為少見的特殊類型胃NENs，發(fā)病率較低，多見于中老年男性，臨床表現(xiàn)缺乏特異性。在診斷時(shí)應(yīng)注意掌握WHO規(guī)定的任何一種癌成分需超過30％的標(biāo)準(zhǔn)，且免疫組織化學(xué)染色是確診的必要手段。以手術(shù)治療為主，聯(lián)合化療的模式為主要的治療方式，但療效尚不滿意，預(yù)后較差。在臨床中推薦采用多學(xué)科綜合治療（MDT）的方法，結(jié)合病理學(xué)特點(diǎn)，進(jìn)行個(gè)體化治療，以提高患者預(yù)后。