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1.1免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點是在人體免疫系統(tǒng)中起保護作用的分子,它可以防止T細胞被過度激活而導(dǎo)致的炎癥損傷等。而腫瘤細胞利用人體免疫系統(tǒng)這一特性,通過使免疫檢查點分子過度表達,抑制人體免疫系統(tǒng)反應(yīng),逃脫人體免疫監(jiān)視與殺傷,從而促進腫瘤細胞的生長。目前,研究和應(yīng)用最廣泛的免疫檢查點抑制劑包括PD-1及其配體PD-L1的抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4(CTLA-4)等。免疫檢查點抑制劑治療通過抑制免疫檢查點活性,重新激活T細胞對腫瘤的免疫應(yīng)答效應(yīng),從而達到抗腫瘤的作用,這也使其成為對抗腫瘤的新武器。臨床上采用該療法后,部分患者可以獲得持久的臨床療效,并且在數(shù)年內(nèi)無任何腫瘤有關(guān)的臨床癥狀(表1)。

1.1.1 PD-1抑制劑

Pembrolizumab和Nivolumab是2種靶向PD-1(T細胞上的一種跨膜蛋白)的單克隆抗體。Pembrolizumab是與PD-1結(jié)合的人源化單克隆抗體,而Nivolumab是與PD-1結(jié)合的全人化單克隆抗體。這2種單克隆抗體通過與T細胞上的PD-1結(jié)合,競爭性地阻斷了其與腫瘤細胞上PD-L1的相互作用,因此使免疫應(yīng)答被上調(diào),進而殺死異常的腫瘤細胞。

Pembrolizumab也被稱為Lambrolizumab,是一種用于治療轉(zhuǎn)移性TNBC的免疫檢查點抑制劑。Pembrolizumab是一種針對PD-1的IgG4同型抗體,可激活免疫系統(tǒng)的抗癌機制。它被FDA批準(zhǔn)用于任何含有某些遺傳異常(微衛(wèi)星不穩(wěn)定或錯配修復(fù)缺陷)的轉(zhuǎn)移性實體腫瘤,例如黑色素瘤。但FDA還沒有批準(zhǔn)Pembrolizumab在美國被用于治療TNBC。

Nivolumab是一種抗PD-1單克隆抗體。在TNBC患者中進行的Nivolumab隨機試驗(II期)的結(jié)果表明,無論是用化療還是用放療來啟動腫瘤微環(huán)境,都能獲得很高的抗癌應(yīng)答率。給予轉(zhuǎn)移性TNBC患者Nivolumab(3 mg/kg),該方案的臨床收益率為25%,可以使患者病情穩(wěn)定。

1.1.2 PD-L1抑制劑

Atezolizumab、Avelumab和Durvalumab是針對腫瘤細胞上的跨膜蛋白PD-L1的單克隆抗體。Atezolizumab是人源化的IgG1同型單克隆抗體,與PD-L1選擇性結(jié)合,而Avelumab和Durvalumab是完全與PD-L1結(jié)合的人IgG1單克隆抗體。

Atezolizumab是一種經(jīng)人工處理的、人源化的、IgG1同型的抗PD-L1單抗,可阻止免疫檢查點PD-L1與T淋巴細胞表面受體PD-1結(jié)合,并誘導(dǎo)T細胞的抗腫瘤活性。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了一種由Atezolizumab加納米顆粒白蛋白結(jié)合(NAB)紫杉醇組成的聯(lián)合療法,用于治療PD-L1陽性的TNBC轉(zhuǎn)移或無法切除的局部晚期腫瘤,該聯(lián)合療法能顯著延長PD-L1陽性患者的無進展生存期和OS。

Avelumab是一種IgG1人類免疫球蛋白抗體和抗PD-L1單抗。2017年,FDA批準(zhǔn)了這種免疫檢查點抑制劑被用于治療默克爾細胞癌。在一項臨床試驗研究(I期)中,實體瘤表達PD-L1并且以前接受過蒽環(huán)類藥物治療的癌癥患者接受了Avelumab治療。從安全的角度來看,Avelumab被證明是可以耐受的,患者從Avelumab中獲得了臨床益處。在A-BVERE試驗(III期隨機試驗)中,Avelumab已被作為TNBC患者的輔助治療進行了研究,結(jié)果包括無病生存期(DFS)和OS的改善以及安全狀況,這項研究計劃于2023年6月完成。

Durvalumab是另一種能抑制PD-L1與PD-1結(jié)合的抗體。Durvalumab作為一種檢查點抑制劑藥物,于2017年獲得FDA批準(zhǔn)用于癌癥免疫治療。在GeparNuevo第二階段研究中,Durvalumab已被用于早期TNBC患者,且與安慰劑治療組患者相比療效有顯著改善(P=0.045)。

1.1.3 CTLA-4抑制劑

另一個T細胞活性的功能性抑制劑是免疫檢查點分子CTLA-4(與CD28同源)。它可以與樹突狀細胞上存在的CD80和CD86結(jié)合,從而阻止T細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。因此,與免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1的抑制機制類似,CTLA-4抗體通過阻斷腫瘤微環(huán)境通路中的Foxp3+調(diào)節(jié)性T細胞,使T細胞擴增,增強腫瘤細胞的排斥反應(yīng),誘導(dǎo)抗腫瘤免疫。Ipilimumab是一種CTLA-4阻滯劑,于2011年被FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤,并產(chǎn)生了持久而強大的抗癌治療效果,導(dǎo)致腫瘤縮小和消退。JIA等在對黑色素瘤抗原家族進行的研究中發(fā)現(xiàn),CTLA-4抑制劑可能對表達黑色素瘤抗原-A(MAGE-A)的TNBC患者產(chǎn)生更強的免疫反應(yīng)。

1.1.4 CD73抑制劑

阻斷PD-1、PD-L1和CTLA-4的引入和批準(zhǔn)已被證明是晚期癌癥治療的一大進步,然而,在一些癌癥患者中對這些治療方式并沒有產(chǎn)生適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)。此外,許多癌癥患者只在疾病初期對抗CTLA-4和PD-1/PD-L1阻斷有反應(yīng),這表明腫瘤微環(huán)境中的額外補償免疫抑制機制發(fā)揮了作用。腺苷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是另一種重要的免疫抑制機制,近年來其成為了腫瘤免疫治療的新靶點而備受關(guān)注。在低氧條件下,腺苷由CD73胞外酶(細胞表面蛋白)產(chǎn)生。它會抑制缺氧性腫瘤微環(huán)境中的抗癌免疫系統(tǒng)。CD73和CD39通過將三磷酸腺苷(ATP)降解為腺苷,而在抑制宿主免疫系統(tǒng)方面發(fā)揮重要作用。CD73是調(diào)節(jié)癌癥進展的關(guān)鍵分子。此外,腺苷信號已被證明是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的信號。因此,通過抑制CD73的功能或阻斷其腺苷2B受體(A2BR)來靶向腺苷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可為TNBC患者提供一種新的治療方式。

1.2 腫瘤疫苗

腫瘤疫苗是利用腫瘤細胞、腫瘤抗原或其他相關(guān)生物因子刺激宿主產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)的一種疫苗。腫瘤疫苗既可以被用來治療現(xiàn)有的癌癥,也可以被用來預(yù)防癌癥的發(fā)展。治療現(xiàn)有癌癥的疫苗被稱為治療性腫瘤疫苗。與放療、化療等其他治療方法相比,腫瘤疫苗具有特異性高、副作用小等優(yōu)點。然而,由于目前技術(shù)的限制,利用腫瘤疫苗治療癌癥患者的成功率并不能令人滿意。

1.2.1 葉酸受體α

TPIV200是一種基于葉酸受體α(Frα)的候選疫苗,目前正在對TNBC患者進行TPIV200的臨床研究(第二階段)。這項臨床試驗正在測試TapImmune公司為患有TNBC的婦女接種TPIV200疫苗后的癌癥預(yù)防效果。TPIV200疫苗可誘導(dǎo)CD8+T細胞和CD4+T細胞對表達Frα(在許多惡性腫瘤如TNBC中過表達)的靶腫瘤產(chǎn)生免疫應(yīng)答。本研究的主要終點是無病生存期,次要終點是治療方式的安全性和耐受性。研究人員還將研究Frα在腫瘤中的表達水平。TPIV200還被用作乳腺癌和卵巢癌患者的單一藥物或與其他療法聯(lián)合使用。

1.2.2 癌癥睪丸抗原

目前已知的腫瘤睪丸抗原(CTA)有100多種,其中許多是重要的睪丸抗原。它們在一系列不同的癌癥中都有表達,包括乳腺癌。在正常情況下,CTA在成體細胞中不表達。然而,它們的表達在惡性腫瘤和各種癌癥中都能被檢測到。在TNBC中,CTA的不同成員均有表達,其中NY-ESO-1(New York-esophageal-1)和黑色素瘤相關(guān)抗原(MAGEs)是所有CTA中含量最豐富的。這使得這些腫瘤相關(guān)抗原適合被用于設(shè)計TNBC疫苗。

SP17是精子蛋白17,存在于人精子鞭毛中,在精子成熟過程中可被檢測到。像CTA家族的其他成員一樣,SP17在宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌亞型以及包括子宮內(nèi)膜癌和骨髓瘤在內(nèi)的其他惡性腫瘤中都可以被檢測到。SP17在來源于不同組織的不同腫瘤中表達,使其成為人類不同來源腫瘤免疫治療的共同靶點。特別地,SP17主要在乳腺癌組織、乳腺癌細胞系和TNBC中表達。MIRANDOLA等用抗SP17抗體構(gòu)建了能夠殺傷乳腺癌細胞的細胞毒性T淋巴細胞。CTA家族的另一個成員是在TNBC中常見的NY-ESO-1。TNBC中NY-ESO-1的檢測有助于為患者設(shè)計合適的免疫治療方案,它在TNBC中的表達導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中腫瘤浸潤性淋巴細胞的增加,從而導(dǎo)致針對TNBC更強的體液免疫應(yīng)答。

1.2.3 人α-乳清蛋白

人α-乳清蛋白是治療和預(yù)防TNBC的候選疫苗靶點。這種免疫原性蛋白已經(jīng)通過不同的實驗程序在人類患者和小鼠模型中被證明在TNBC中表達。在正常組織中,α-乳蛋白的表達僅限于哺乳期的乳房,實驗表明,α-乳蛋白在人類其他組織中不表達。這表明α-乳清蛋白可以被認為是設(shè)計TNBC疫苗的一個很好的候選者。

1.2.4 DR5 DNA疫苗

腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體受體2(,TRAIL-R2),也被稱為DR5,可與TRAIL結(jié)合后介導(dǎo)細胞凋亡。它在多種實體腫瘤中過度表達。在BALB/c小鼠模型中,使用DR5 DNA的DNA疫苗策略可以誘導(dǎo)促凋亡抗體的表達,從而通過凋亡來觸發(fā)腫瘤細胞的死亡。此外,疫苗還能誘導(dǎo)DR5特異性T細胞分泌干擾素-γ。這項研究工作發(fā)現(xiàn),DR5可被用作TNBC疫苗的免疫原性靶點。

1.2.5 樹突狀細胞融合疫苗

樹突狀細胞(DC)融合疫苗已經(jīng)在TNBC中進行了試驗。與對照組相比,利用電融合技術(shù)進行體外融合的DC與TNBC細胞以及T淋巴細胞共培養(yǎng)時能顯著刺激T細胞的增殖。殺傷腫瘤的白細胞介素-12(IL-12)和γ干擾素(IFN-γ)水平升高證明了DC融合疫苗對腫瘤細胞的特異性細胞毒性作用。在TNBC患者中,觀察到化療對DC細胞數(shù)量有負面影響,這降低了主要組織相容性復(fù)合體(MHC)分子的表達及其傳遞抗原的能力。因此,具有過敏活性的同源DC被用于生產(chǎn)融合疫苗。這種類型的DC/TNBC細胞融合疫苗可以呈現(xiàn)腫瘤細胞抗原,刺激機體產(chǎn)生針對TNBC的腫瘤特異性免疫反應(yīng)。因此,這一策略可能為TNBC患者的臨床治療提供一種潛在的新方法。

1.2.6 個性化肽疫苗

接種已經(jīng)有研究報道了個性化肽疫苗接種(PPV)治療TNBC的有效性。在PPV治療轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)TNBC患者的II期試驗中,觀察到部分TNBC患者(1/18)在注射PPV后產(chǎn)生完全免疫應(yīng)答,1例(1/18)患者表現(xiàn)為部分免疫應(yīng)答。此外,PPV似乎是安全的,因為它沒有在這些患者中引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。這些結(jié)果提示,PPV在治療TNBC患者方面具有潛力。

1.3 溶瘤病毒治療

溶瘤病毒具有感染和殺傷腫瘤細胞的治療活性,但對正常細胞無細胞毒性。感染惡性組織為病毒提供了一個機會,可以對抗正常細胞中存在的翻譯抑制和抗病毒凋亡的復(fù)雜機制。被這些病毒感染的癌細胞通過凋亡誘導(dǎo)自毀,或通過自噬和壞死而死亡。感染后,病毒通常會使細胞調(diào)節(jié)機制失活,并控制包括死亡機制在內(nèi)的癌細胞分子途徑。然后,細胞資源將被用于合成病毒亞基和組裝新的感染性顆粒。作為病毒爆發(fā)的結(jié)果,鄰近未受感染的癌細胞將被釋放的溶瘤病毒殺死。美國FDA批準(zhǔn)的第一個被用于治療癌癥的活病毒T-Vec可優(yōu)先感染和裂解腫瘤細胞。對于TNBC,嵌合副痘病毒CF189是一種有效的溶瘤病毒。CHOI等發(fā)現(xiàn),CF189對TNBC細胞產(chǎn)生了有效的體外細胞毒性,低劑量即可在體內(nèi)產(chǎn)生較強的抗腫瘤作用,以上結(jié)果表明,溶瘤免疫治療對于TNBC患者可能是一種新型治療方法。

1.4 細胞療法

在一項對90例TNBC患者進行切除手術(shù)的研究中,45名患者接受了化療或放療,其余45名患者接受了細胞因子誘導(dǎo)殺傷(CIK)細胞輸注治療加放療或化療。這項研究表明,與常規(guī)放療或化療相比,接受CIK輔助治療的TNBC患者的DFS和OS顯著延長。多因素分析顯示,CIK輔助治療是影響TNBC患者預(yù)后的獨立因素。CIK輔助治療可顯著提高病理級TNBC患者的DFS和OS,提示化療輔助CIK治療能有效預(yù)防TNBC復(fù)發(fā),延長患者生存期。

1.5 嵌合抗原受體T細胞療法

近年來,許多嵌合抗原受體(CAR)-T細胞治療方法被研究并嘗試用于臨床研究。CAR-T細胞治療是利用基因工程來修飾T細胞,通過特異性的嵌合抗體來識別和殺死腫瘤細胞。SONG等構(gòu)建了一個嵌合抗原受體,并將編碼此受體的基因插入到T淋巴細胞中。這些T淋巴細胞在體外被擴增純化,然后輸入體內(nèi)殺死TNBC細胞,抑制腫瘤細胞的生長和侵襲。CAR-T療法只適用于免疫系統(tǒng)完好的患者,需要在患者免疫未被抑制時進行。

1.6 microRNAs免疫相關(guān)分子途徑

與非TNBC患者相比,TNBC患者中miR-200b(microRNA-200b)的表達較低。miR-200b是上皮–間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的細胞自主抑制因子,參與腫瘤轉(zhuǎn)移。miR-200b的過表達與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子1(STAT1)和染色體維持蛋白1(CRM1)的表達下調(diào)有關(guān)。因此,miR-200b過表達會導(dǎo)致乳腺癌1號基因(BRCA1)核滯留,同時使得CRM1和STAT1的表達下調(diào)。miR-200b介導(dǎo)的BRCA1核滯留也與TNBC細胞中PD-L1的顯著下調(diào)有關(guān)。由此得出,通過STAT1轉(zhuǎn)錄調(diào)控CRM1,miR-200b介導(dǎo)的BRCA1核滯留可能下調(diào)TNBC中PD-L1的表達。因此,miR-200b可被用于轉(zhuǎn)移性TNBC的治療,并可通過抑制PD-L1逆轉(zhuǎn)化療免疫耐藥。

為了增強TNBC的抗腫瘤作用,將免疫治療與其他新藥(靶向治療、化療或放射治療)聯(lián)合進行研究已引起人們的極大興趣。

2.1 免疫治療聯(lián)合化療

化療目前是TNBC的主要治療方法,包括輔助治療和轉(zhuǎn)移治療。目前,TNBC的輔助化療標(biāo)準(zhǔn)是蒽環(huán)類、環(huán)磷酰胺或紫杉烷聯(lián)合治療。然而,研究表明,基于蒽環(huán)類藥物和奧沙利鉑的化療需要完全免疫才能達到最佳治療效果。

大多數(shù)早期(I~III期)TNBC患者由于以下幾個原因而接受新輔助化療。首先,TNBC通常對新輔助化療反應(yīng)良好,腫瘤患者可以成為保乳手術(shù)的候選者,否則會被建議行乳房切除術(shù)。此外,一方面患者對新輔助化療的反應(yīng)與其OS有很好的相關(guān)性,因此表現(xiàn)出完全病理反應(yīng)的TNBC患者有更高的生存率。另一方面,那些接受新輔助化療且在手術(shù)中有殘留病灶的患者預(yù)后要差得多,他們的兩年生存率不到60%。由于復(fù)發(fā)在接受新輔助化療的有殘留病灶的患者中很常見,而且可能是由于宿主免疫抑制細胞的二次擴張、免疫效應(yīng)器的耗盡或出現(xiàn)耐化療的腫瘤,因此,建議進一步使用免疫治療聯(lián)合化療進行治療。

2.2免疫治療聯(lián)合放療

電離放射治療是治療多種癌癥的一種有價值的方法。放射治療可導(dǎo)致腫瘤抗原和損傷相關(guān)分子模式分子(DAMP)的釋放,激活天然免疫和獲得性免疫并增強腫瘤細胞的免疫原性。放射治療在增強ATP功能、通過重新編程巨噬細胞而克服T細胞排斥反應(yīng)和增強T細胞效應(yīng)器活性等方面發(fā)揮著重要作用。多項研究表明,放療和抗PD-1/PD-L1同時治療黑色素瘤、結(jié)直腸癌和乳腺癌有效地抑制了小鼠模型中的腫瘤生長。最近,在黑色素瘤和胰腺癌的臨床前模型中,放射治療與抗CTLA-4和抗PD-L1抗體相結(jié)合已被證明能在大多數(shù)荷瘤小鼠中誘導(dǎo)完全反應(yīng)。這些研究表明,放射治療與免疫治療藥物的結(jié)合可能是改善客觀緩解率(ORR)的有效途徑,因此,這一治療策略值得被進一步研究。

2.3 免疫治療聯(lián)合靶向治療

雖然TNBC缺乏明確的靶點,如HER-2或ER,但在經(jīng)新輔助化療后仍存在的TNBC腫瘤中,多達90%的腫瘤可能被目前正在進行臨床研究的藥物靶向通路治愈。這些藥物包括聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑、PI3K抑制劑、絲裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑、熱休克蛋白90(HSP90)抑制劑和組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑。在臨床試驗中,PARP抑制劑(Niraparib)與Pembrolizumab的結(jié)合目前正被用于治療轉(zhuǎn)移性TNBC或卵巢癌患者。這些研究將確定靶向治療與免疫調(diào)節(jié)方法相結(jié)合以消滅癌細胞是否是治療TNBC的有效策略。