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DA主要有5種受體亞型，分別為D1R、D2R、D3R、D4R、D5R[1]。其中D1R和D5R分布較廣泛，主要分布在海馬和皮層，與工作記憶、靈活性、決策、有目的行為以及學習等均有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)：

• D1R能夠同時調(diào)節(jié)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的水平，導(dǎo)致D1R介導(dǎo)的DA對認知功能的影響為倒U形。

  
  

• D2R主要分布于中腦邊緣系統(tǒng)，D2R功能紊亂可使精神分裂癥患者表現(xiàn)出選擇注意及工作記憶的損害。

  
  

• D3R主要分布在紋狀體，在前額葉幾乎不存在，D3R可能是通過調(diào)節(jié)乙酰膽堿釋放和調(diào)節(jié)谷氨酸受體起到調(diào)節(jié)認知的作用。目前研究認為，D3R過度增加不會導(dǎo)致認知損害，適度的激活甚至能改善認知功能。

5-HT的各個亞受體，尤其是5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3和5-HT7，可通過調(diào)節(jié)各個錐體神經(jīng)元及中間神經(jīng)元調(diào)節(jié)DA、乙酰膽堿、谷氨酸以及GABA的釋放，從而調(diào)節(jié)認知功能[2]。動物模型研究發(fā)現(xiàn)，5-HT1A受體激動劑、5-HT2C受體及5-HT7受體拮抗劑均可改善實驗鼠的學習能力，而5-HT2A拮抗劑則正好相反。尤其是在海馬以及杏仁核有廣泛分布5-HT7受體，對于學習、記憶等有重要調(diào)節(jié)作用，目前被認為是改善認知功能的一個新靶點。

此外，前額葉GABA功能的低下也是精神分裂癥患者認知損害的重要原因之一。GABA能中間神經(jīng)遞質(zhì)在前額葉也有廣泛分布，它們主要參與到前額葉神經(jīng)元的Gamma振蕩活動中，對其干預(yù)也有助于改善認知功能。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）是一種利用磁場產(chǎn)生感應(yīng)電流，從而影響大腦皮層神經(jīng)元動作電位及神經(jīng)元可塑性的生物刺激技術(shù)，有報道對分裂癥患者認知功能有改善作用。盡管Dougall的薈萃分析[3]為陰性報告，但Guse等的rTMS薈萃分析表明，采用高頻治療（10 Hz、15 Hz、20 Hz）刺激精神分裂癥患者左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)2~3周，受試者的認知功能有所改善。

雖然有多中心RCT研究報道156名具有顯著陰性癥狀的精神分裂癥患者接受為期3周的10Hz rTMS刺激治療，未發(fā)現(xiàn)患者認知功能明顯改善，但也有學者比較了不同頻率刺激左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)的效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)20Hz刺激而非10Hz對視覺空間記憶總分有明顯改善，提示刺激頻率選擇對患者認知功能改善的重要意義。

藥物方面，對于精神分裂癥患者，迄今尚未發(fā)現(xiàn)作用明確、效應(yīng)值高的認知功能改善藥物。有報道稱，奧氮平能提高動物腦BDNF水平[4]，理論上有望改善認知功能，但也有為期6周的研究認為奧氮平或利培酮治療對血清BDNF水平無顯著影響[5]。

如前文討論，D3和5-HT7對認知功能的改善效應(yīng)受到了越來越多的關(guān)注，而部分新型非典型抗精神病藥則展現(xiàn)出了一定的潛力。例如有報道稱，布南色林可通過相關(guān)受體特別是D3受體的拮抗，帶來認知改善效應(yīng)；其D3受體拮抗還能增加皮質(zhì)DA和乙酰膽堿釋放，進一步改善大鼠的NOR缺陷。此外，該藥還可激動多巴胺D1-蛋白激酶A-NMDA受體通路，增強內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)域DA能神經(jīng)傳遞，改善認知缺陷。動物實驗[6]發(fā)現(xiàn)，對氯胺酮誘導(dǎo)的執(zhí)行功能缺陷的狨猴使用布南色林，可以逆轉(zhuǎn)執(zhí)行功能的進一步損害；同時，布南色林對5-HT1A受體的間接作用可改變神經(jīng)遞質(zhì)和代謝產(chǎn)物的釋放，改善記憶功能[7]。

另外，也有試驗表明魯拉西酮可通過部分激動5-HT1A受體和拮抗5-HT7受體，重建NMDA受體介導(dǎo)的突觸反應(yīng)，改善苯環(huán)己哌啶誘導(dǎo)的大鼠NOR缺陷[8]，還可改善MK-801誘導(dǎo)所致的精神分裂癥大鼠的學習、記憶缺陷等癥狀[9]。一項隨機雙盲對照試驗進一步證實了魯拉西酮的認知功能改善作用：301名門診分裂癥和分裂情感性障礙患者隨機接受魯拉西酮120mg/d和齊拉西酮160mg/d治療，采用精神分裂癥認知功能成套測驗和精神分裂癥認知功能評估考察認知功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論是在急性期治療結(jié)束后（第21天）還是隨訪（第9個月）中，魯拉西酮組患者的認知功能均較基線期顯著改善[10]。

結(jié)語

精神分裂癥認知功能缺陷作為精神分裂癥的核心癥狀，近年來越來越受到關(guān)注，但能有效改善認知功能的方法仍較缺乏。具有D3和/或5-HT7受體拮抗作用的藥物有望改善精神分裂癥患者的認知功能，是認知研究的新靶點及研究方向。

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