異煙肼(isoniazid,雷米封)發(fā)明于1952年至今使用已達(dá)半個(gè)世紀(jì)之久,雖然結(jié)核分枝桿菌對(duì)其已產(chǎn)生了一定的耐藥性,但與其他抗結(jié)核病藥相比,異煙肼具有療效高、毒性小、易為患者接受、口服方便、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn),目前仍是治療各型結(jié)核病的首選藥。
體內(nèi)過程
口服易吸收,吸收率高達(dá)90%,1~2h血藥濃度達(dá)峰值。體內(nèi)分布廣泛,可分布于全身各組織器官,易通過血-腦屏障,也可滲入到細(xì)胞內(nèi)、骨組織、關(guān)節(jié)腔、胸腹水及纖維化或干酪樣的結(jié)核病灶內(nèi)。主要在肝臟內(nèi)乙?；Щ?代謝物及小量原形藥最終由尿排出體外。異煙肼在肝臟乙?；俾视蟹N族差異(與遺傳基因調(diào)控有關(guān)),有快、慢兩種代謝型。在黃種人中,快代謝型80%-90%在黑人和白人中快代謝型約占50%快乙?；遲2為0.5~1.6h;慢乙?；遲2為2~5h。因此,臨床上應(yīng)根據(jù)患者的不同代謝類型確定給藥方案和劑量。
抗菌作用臨床應(yīng)用
異煙肼為各型結(jié)核病的首選藥,對(duì)滲出性病灶療效最佳,如急性粟粒性肺結(jié)核、浸潤(rùn)型肺結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎、胸膜炎、腹膜炎和心包炎、泌尿系統(tǒng)結(jié)核等。因其單用易產(chǎn)生耐藥性,故除對(duì)早期輕癥肺結(jié)核或預(yù)防時(shí)可單獨(dú)用藥外,常需和其他抗結(jié)核病藥聯(lián)合應(yīng)用以增加療效和延緩耐藥性的產(chǎn)生。對(duì)粟粒性肺結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎應(yīng)加大劑量,延長(zhǎng)療程,必要時(shí)注射給藥。此外,對(duì)痢疾、百日咳、瞼腺炎等也有一定療效。
不良反應(yīng)及用藥護(hù)理不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量有關(guān),治療量時(shí)不良反應(yīng)較少,大劑量或慢代謝型者較易出現(xiàn)不良反應(yīng)。
1.消化系統(tǒng)反應(yīng)患者可出現(xiàn)食欲缺乏、惡心、嘔葉、腹痛、便秘等胃腸道反應(yīng);異煙肼還可損傷肝細(xì)胞引起肝毒性,使轉(zhuǎn)氨酶升高,少數(shù)患者可出現(xiàn)黃疸,嚴(yán)重時(shí)亦可導(dǎo)致多發(fā)性肝小葉壞死,甚至死亡,因此,用藥期間應(yīng)定期檢查肝功能,有肝病者慎用。藥物相互作用
異煙肼是肝藥酶抑制藥,與香豆素類抗凝血藥、抗膽堿藥、三環(huán)類抗抑郁藥、苯妥英鈉等合利福平
利福平(rifampicin,甲哌利福霉素)為利福霉素的人工半合成衍生物,是廣譜抗菌藥。具有體內(nèi)過程
口服吸收迅速而完全,生物利用度達(dá)90%~95%,1~2h血藥濃度達(dá)峰值。本藥穿透力強(qiáng),吸收后可廣泛分布于全身各組織和體液中,如巨噬細(xì)胞、核空洞、痰液及胎兒體內(nèi)。不易通過抗菌作用
利福平為廣譜抗菌藥。除對(duì)結(jié)核分枝桿菌、麻風(fēng)分枝桿菌有強(qiáng)大殺菌作用外;對(duì)革蘭陽性球抗菌機(jī)制
利福平為RNA多聚酶抑制藥,它能與敏感菌的DNA依賴性RNA多聚酶結(jié)合,抑制該酶活臨床應(yīng)用
1.結(jié)核病可用于治療各型結(jié)核病。由于單用易產(chǎn)生耐藥性,故常與其他一線抗結(jié)核病藥合不良反應(yīng)及用藥護(hù)理
不良反應(yīng)輕微,發(fā)生率低,患者一般可耐受。禁忌證
禁用于嚴(yán)重肝病、膽道阻塞、對(duì)本藥過敏者、妊娠個(gè)月內(nèi)孕婦。老年人、嗜酒和營(yíng)養(yǎng)不良者及妊娠3個(gè)月以上孕婦慎用藥物相互作用
利福平為肝藥酶強(qiáng)誘導(dǎo)劑,與地高辛、奎尼丁普萘洛爾、口服抗凝血藥、口服避孕藥巴比妥類藥物、腎上腺皮質(zhì)激素等合用時(shí),可增強(qiáng)這些藥物在肝臟的代謝,使療效降低,故應(yīng)注意調(diào)整劑量。
二、二線抗結(jié)核病藥
對(duì)氨基水楊酸
對(duì)氨基水楊酸(para-aminosalicylic acid)水溶液不穩(wěn)定,遇熱可分解,遇光則迅速變色,因此,注射劑應(yīng)新鮮配制,避光保存。口服吸收良好可廣泛分布于全身各組織、體液及干酪化病灶內(nèi),但不易透入血-腦屏障和細(xì)胞內(nèi)。約50%藥物在肝臟乙?；?大部分藥物及代謝物經(jīng)腎排泄,t2約1h。對(duì)氨基水楊酸抗菌譜窄,抗結(jié)核分枝桿菌作用比異煙肼、鏈霉素弱,但耐藥性產(chǎn)生緩慢,一般在服藥4~12個(gè)月后才逐漸產(chǎn)生,停藥后可復(fù)其敏感性。臨床上常與異煙肼和鏈霉素聯(lián)合應(yīng)用,既可增強(qiáng)療效,又可延緩耐藥性的產(chǎn)生。也可用于甲狀腺功能亢進(jìn)癥。尚有較強(qiáng)的降血脂作用。本藥毒性小,但不良反應(yīng)發(fā)生率高,其中以惡心嘔吐、食欲缺乏、腹瀉、腹痛等胃腸道刺激癥狀較常見;此外藥物經(jīng)肝臟乙?；笕芙舛冉档?少數(shù)患者可在腎臟析出結(jié)晶損傷腎組織,加服碳酸氫鈉可減輕之;本藥還可抑制甲狀腺攝碘,導(dǎo)致甲狀腺腫大,但停藥后可恢復(fù)
乙硫異煙胺
乙硫異煙胺( ethionamide)為異煙酸的衍生物,口服易吸收,可分布于全身各組織和體液中,
穿透力強(qiáng),可通過血腦屏障,易到達(dá)結(jié)核病灶內(nèi)。主要在肝臟代謝,大部分變成無活性代謝物經(jīng)
腎排泄,極少數(shù)以原形由尿排出,t12為2~3h。本藥僅對(duì)結(jié)核分枝桿菌有抑菌作用,抗菌活性僅
為異煙肼的1/10。對(duì)滲出性及浸潤(rùn)性干酪化病變療效較好。但極少單獨(dú)應(yīng)用,常與其他抗結(jié)核病藥聯(lián)合應(yīng)用于經(jīng)一線抗結(jié)核病藥治療無效的復(fù)治患者,包括結(jié)核性腦膜炎。也與其他抗麻風(fēng)病藥聯(lián)合應(yīng)用治療麻風(fēng)病。本藥不良反應(yīng)較多且發(fā)生率高。其中以胃腸道反應(yīng)最為常見,表現(xiàn)為厭食、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腹部不適等癥狀,多于服藥2~3周后發(fā)生,如不能耐受,可的減劑量或暫停服藥,癥狀消失后繼續(xù)服用。合用碳酸氫鈉或服腸溶片可減輕此不良反應(yīng)。其次,20%
30%患者可出現(xiàn)肝功能異常,引起氨基轉(zhuǎn)移酶升高,并可發(fā)生黃疸,故應(yīng)定期檢查肝功能。此外
少數(shù)患者還可出現(xiàn)糙皮病、精神抑郁、頭痛,視力減退、月經(jīng)失調(diào)、男子乳房女性化、脫發(fā)、關(guān)
節(jié)痛、皮疹、痤瘡等。大劑量還可引起直立性低血壓。孕婦和12歲以下兒童不宜使用。
卷曲霉素
卷曲霉素( capreomycin)屬多肽類抗生素,對(duì)結(jié)核分枝桿菌有抑制作用,口服吸收差,肌內(nèi)注射后迅速分布全身,可通過胎盤屏障,但不能透過血腦屏障。肌內(nèi)注射后1~2h血藥濃度達(dá)峰值。t2為3~6h。臨床上主要用于經(jīng)一線抗結(jié)核病藥治療失敗者,或由于藥物的毒性或耐藥性而不能繼續(xù)應(yīng)用一線抗結(jié)核病藥者。單用易產(chǎn)生耐藥性,需與異煙肼、對(duì)氨基水楊酸及乙胺丁醇等合用。不良反應(yīng)與卡那霉素相似,有耳毒性和腎毒性,故不宜與氨基糖苷類抗生素合用。腎功能不全者慎用。
三、新一代抗結(jié)核病藥
利福噴汀
利福噴汀( rifapentine)為利福霉素的衍生物,抗菌譜同利福平,抗結(jié)核分枝桿菌作用比利福
平強(qiáng)2~10倍,為長(zhǎng)效抗結(jié)核病藥,由德國(guó)赫斯特公司研制開發(fā),1998年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。
臨床上常與其他抗結(jié)核病藥聯(lián)合應(yīng)用治療結(jié)核病。與利福平有完全交叉耐藥性。不良反應(yīng)較利福平輕,主要表現(xiàn)為頭昏、失眠、皮疹及胃腸道反應(yīng)。還可引起白細(xì)胞或血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶升高等。肝功能異常者及孕婦禁用。
利福定
利福定(rifadin)為半合成的利福霉素類抗生素,由我國(guó)在1976年首先應(yīng)用于臨床?？咕V
與利福平相似,但殺滅和抑制結(jié)核分枝桿菌的作用稍強(qiáng)于利福平,臨床上主要用于肺結(jié)核及其他
結(jié)核病、麻風(fēng)病、化膿性皮膚病、沙眼、結(jié)膜炎等。與利福平有交叉耐藥性。對(duì)肝臟和對(duì)血液的毒性比利福平小,亦未發(fā)現(xiàn)有致畸胎作用,因此,利福定主要用于不能耐受利福平者和孕婦。對(duì)
胃腸道刺激輕微,偶有惡心、嘔吐、腹瀉等。用藥期間需定期檢查肝功能。肝、腎功能不良者
慎用。
司帕沙星
司帕沙星( sparfloxacin)為第三代喹諾酮類人工合成抗菌藥?？咕V廣,對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、支原體、衣原體及分枝桿菌均有很強(qiáng)的殺滅作用。具有廣譜、強(qiáng)效、長(zhǎng)效的特點(diǎn)。對(duì)于有多種耐藥性的菌株均有效目前認(rèn)為這是一類有發(fā)展前景的新型抗結(jié)核病藥。不良
反應(yīng)以胃腸道反應(yīng)較常見,嚴(yán)重不良反應(yīng)為光敏反應(yīng),偶見,宜慎用。
用法與用量
異煙肼口服,成人每次0.3g,每日1次;急性粟粒性肺結(jié)核或結(jié)核性腦膜炎,每次0.2~0.3g,每日3次。
靜脈注射或靜脈滴注,用于重度浸潤(rùn)性結(jié)核及肺外活動(dòng)結(jié)核病例,每日0.3~0.6g,加5%葡萄糖注射液或0.9%
氯化鈉注射液20~40ml緩慢推注,或加入25~500ml輸液中靜脈滴注。
利福平口服,成人與其他抗結(jié)核病藥合用,每次0.45~0.6g,每日1次;1~12歲兒童每次10mg/kg,每日2次;新生兒每次5mg/kg,每日2次。
乙胺丁醇口服,結(jié)核初治每次15mg/kg,每日1次,或每次25~30mg/kg,每周3次,或每50mg/kg每周2次;結(jié)核復(fù)治,每次25mg/kg,每日1,連用2個(gè)月,繼以每次15mg/kg,每日1次。
鏈霉素肌內(nèi)注射,與其他抗結(jié)核病藥合用,成人每次0.5g,每日2次,或每次0.75g,每日1次;老年人
每次0.5~0.75g,每日1次;兒童20mg/kg,每日1次,每日最大劑量不超過1g。
吡嗪酰胺口服,成人與其他抗結(jié)核病藥合用,每次15~30mg/kg,每日1次,或每次0.5~0.75g,每
日2~3次。
對(duì)氨基水楊酸口服,成人每次2~3g,每日4次,餐后服用;兒童每日0.2~0.3g/kg,分4次服用。靜脈
滴注,成人,每日4~12g,用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液溶解后靜脈滴注;兒童,每日0.2~
0.3g/kg,先加適量滅菌注射用水溶解,再稀釋后靜脈滴注。
乙硫異煙胺口服,與其他抗結(jié)核病藥合用,成人每次0.5~0.8g,每日1次,餐后立即服用;兒童每次4mg/kg,每日3次。
卷曲霉素肌內(nèi)注射,成人,每次1.0g,每日1次連用2~4個(gè)月,然后每次1.0,每周2~3次。臨用時(shí)
加0.9%氯化鈉注射液溶解稀釋。
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