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一 肝細(xì)胞性肝癌簡(jiǎn)介

肝細(xì)胞性肝癌的發(fā)病率雖然較低，但占所有腫瘤疾病的5％，全世界每年約有500,000人死于肝癌（Bosch 1999）。肝細(xì)胞性肝癌的發(fā)病原因目前尚不十分清楚，有較多因素參與其中，從流行病學(xué)調(diào)查看，肝癌常發(fā)生在患有疾病的肝臟，且存在明顯的地理差異。在非洲和南亞，患者常在年輕時(shí)就存在黃曲霉素B1和HBV的感染，并進(jìn)一步發(fā)展為肝癌，有時(shí)并不一定發(fā)生肝硬化。相反，在日本、埃及和南歐，HCV常是主要的致病因素，且肝癌常在年紀(jì)較大時(shí)發(fā)生，并伴有肝纖維化或肝硬化。在中歐和北歐，HCV感染和酒精作用是其導(dǎo)致肝硬化的兩大主要因素，在最近10年的法國(guó)，60%的肝癌患者均存在酒精導(dǎo)致的肝硬化（Chevret 1999）。肝癌的發(fā)病率和臨床表現(xiàn)因地理區(qū)域不同，致病因素不一而有所差異。在非洲部分地區(qū)和東亞國(guó)家肝癌有著最高的發(fā)病率，大部分患者因浸潤(rùn)性或團(tuán)塊狀腫物而被診斷。而在西方國(guó)家，在肝臟疾病的隨診中，肝癌常早期階段就被常規(guī)超聲檢查所發(fā)現(xiàn)。在少數(shù)HCV感染和酗酒的患者中，肝癌常因肝硬化明顯而表現(xiàn)出明顯的癥狀。另一流行病學(xué)的重要方面是在發(fā)達(dá)國(guó)家肝癌發(fā)病率正逐年增高，而在數(shù)年前，其是導(dǎo)致死亡的次要原因。在美國(guó)，每年有近15,000新發(fā)病例（El Serag 1999），在法國(guó)，肝癌的發(fā)病率顯著上升，每年約有4000例（Deuffic 1999）。發(fā)達(dá)國(guó)家肝癌發(fā)病率的增高，一方面是因?yàn)樵\斷技術(shù)更加先進(jìn)同時(shí)存在發(fā)病率高的地區(qū)人群向此移居；另一方面，從流行病學(xué)看，HCV的感染和肝硬化病人增多有關(guān)。然而，肝癌發(fā)病率的增高可能只與其占HCV感染比例的輕度增高有關(guān)。另外尚有可能存在這樣的假說，重度肝硬化病人存活率的提高導(dǎo)致肝癌的發(fā)病率有所增加。如今，肝癌成了肝硬化病人的主要死亡原因，如何預(yù)防和治療肝癌成了目前高度熱門的一個(gè)話題。

二 肝細(xì)胞性肝癌的病程

在二十年前肝癌的預(yù)后非常悲觀，當(dāng)時(shí)的報(bào)道幾乎所有肝癌患者的發(fā)病后的存活時(shí)間少于1年（Okuda K, 1985）?，F(xiàn)在，這種情況有很大的改觀，在西方國(guó)家，肝癌手術(shù)患者5年存活率可高達(dá)70%（Mazzaferro 1996, Llovet 1999, Arii 2000）。這可能與早期診斷和治療效果提高有關(guān)。因此，肝癌患者的預(yù)后取決于在診斷和治療時(shí)腫瘤的分期。

早期肝癌

日本學(xué)者非常細(xì)致的描述了早期肝癌的病理變化（36）。早期肝癌是表現(xiàn)為分化良好的非常明確的腫瘤結(jié)節(jié)。當(dāng)腫瘤直徑增大至1-1.5cm時(shí)，腫瘤內(nèi)部會(huì)出現(xiàn)低分化的增生明顯的腫瘤組織。腫瘤組織的轉(zhuǎn)移：包括直接浸潤(rùn)和通過門靜脈侵犯，一般都發(fā)生在直徑2cm以上的腫瘤。當(dāng)腫瘤直徑達(dá)3cm時(shí)，在原發(fā)腫瘤組織的邊緣逐漸出現(xiàn)了中分化的腫瘤組織。

早期肝癌是多中心的疾病，至少20-60%的肝癌患者在早期診斷時(shí)就表現(xiàn)為多發(fā)的小腫瘤（26）。美國(guó)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，有10-15%的患者在術(shù)中能發(fā)現(xiàn)術(shù)前未被發(fā)現(xiàn)的腫瘤結(jié)節(jié)（34）。類似的，在肝癌患者進(jìn)行肝移植而切除的病肝中，50-60%表現(xiàn)為多發(fā)的腫瘤結(jié)節(jié)，其中至少30%在術(shù)前經(jīng)詳盡的影像學(xué)檢查未被發(fā)現(xiàn)（34）。有半數(shù)腫瘤患者病肝經(jīng)5mm切片分析后的表現(xiàn)與腫瘤引起損傷的表現(xiàn)一致（37）。肝癌的多發(fā)結(jié)節(jié)可能是單一腫瘤結(jié)節(jié)在肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的結(jié)果，也可能是多中心的發(fā)生。最近有研究表明，通過對(duì)基因結(jié)果的分析，多中心發(fā)生腫瘤的病例超過了所有病例的三分之一（38）。

肝癌的早期診斷成了增加治療可行性的關(guān)鍵要素，現(xiàn)在約30%的病例得益于早期診斷（39）。早期診斷的患者接受了基本的治療后，疾病的自然病程變得難以理解《?》。少量文獻(xiàn)提示未經(jīng)治療的早期肝癌3年存活率在13-26%之間。曾有報(bào)道估計(jì)在腫瘤單發(fā)且Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)時(shí)3年存活率可高達(dá)65%（40），這些回顧性研究的數(shù)據(jù)大部分常因腫瘤的自然病程而中斷，其因?yàn)槟承┪粗蚨粗委?。在一些肝病治療中心，選擇合適的患者進(jìn)行治療后，5年存活率可在50-70%（Mazzaferro 1996, Llovet 1999, Arii 2000）。這些說明了積極的治療可能能增加腫瘤的自然病程。

中晚期肝癌

晚期肝癌的患者預(yù)后，有報(bào)道在無法治療時(shí)患者存活少于1年（Okuda K, 1985）。從人群中注冊(cè)腫瘤患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)其存活率更加確定了這一點(diǎn)（41）。這些腫瘤患者在大約10年前就開始注冊(cè)跟蹤。從那時(shí)起，影像學(xué)儀器和肝硬化的治療在進(jìn)步，因此，未經(jīng)治療的肝癌患者的結(jié)果也發(fā)生了變化。在最近的一些年，超過20個(gè)RCTs 報(bào)道了肝癌患者未經(jīng)手術(shù)而行保守治療的情況（39）。在這些患者中，1年和2年的存活率分別為10-72%和8-50%。這些數(shù)據(jù)廣泛的差異反映了單純通過非手術(shù)治療患者表現(xiàn)的不同性。最近，通過在兩個(gè)RCTs中對(duì)102例肝癌患者隨機(jī)對(duì)照研究肝癌自然病程的觀察，發(fā)現(xiàn)病程有所修改（42），1、2、3年的存活率分別為54%、40%和28%。對(duì)于存活最好的預(yù)測(cè)是存在腫瘤相關(guān)的癥狀和找到腫瘤侵犯血管和肝外擴(kuò)散的證據(jù)。因此，患者被分為兩個(gè)顯著不同的生活期望組：一部分患者為真正的中期肝癌患者（沒有任何腫瘤侵犯跡象的無癥狀患者），其1、2、3年的存活率分別為80%、65%和50%，而另一部分處于晚期（至少一項(xiàng)預(yù)后不良因素）的患者，其1、2、3年的存活率分別為29%、16%和8%。如后文所述，其他一些肝癌分期系統(tǒng)也同樣顯示了類似的預(yù)后情況（2,43-46）。其他一些預(yù)后因素包括諸如AFP、堿性磷酸酶、Child-Pugh評(píng)分和腹水等。

終末期肝癌

晚期肝癌意味著非常明顯的腫瘤相關(guān)癥狀，總體存活少于3月（32，44）。在較早分期中晚期腫瘤的預(yù)后受OkudaⅢ期和3-4種行為狀態(tài)影響。類似，在Child-Pugh C級(jí)的晚期肝癌患者也存在非常差的預(yù)后。有報(bào)道在Child-Pugh C級(jí)中6月存活率為5％，且病人常出現(xiàn)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和終末期腫瘤（47）。因此，這些終末期病人因?yàn)槭勾婊盥什荒芸尚诺墨@得，一般在RCTs中不將其包括在內(nèi)。在一些RCTs中將這些病人包括在內(nèi)可能得到了較差的存活率。

三 肝細(xì)胞性肝癌的預(yù)防

非常清楚，阻止肝臟疾病的發(fā)展和肝硬化的速度是最有效的預(yù)防肝癌的方法。乙型肝炎病毒感染，目前認(rèn)為是肝癌的主要致病原因，能通過疫苗進(jìn)行有效的預(yù)防。在臺(tái)灣，對(duì)青少年進(jìn)行乙肝疫苗的接種已經(jīng)明顯降低了肝癌的發(fā)生率（6、7）。這種干預(yù)在HBV高度感染率的發(fā)展中國(guó)家是非常有效的。阻止和治療HCV的感染在一些國(guó)家中也顯著的影響了肝癌的發(fā)生率，阻止和早期診斷酒精濫用也取得了同樣的效果。在西方國(guó)家最基本的阻止肝癌的辦法是阻止肝纖維化和硬化。在人群中篩查肝臟疾病，和使用非侵襲性診斷肝硬化的方法，仍然是診斷的條件。肝硬化的病人進(jìn)一步發(fā)展為肝癌的危險(xiǎn)可根據(jù)一些簡(jiǎn)單的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷，諸如年齡、性別、導(dǎo)致肝臟疾病的原因和肝硬化的程度。血清中AFP的升高也具有提示性。這些單一的因素使肝硬化患者根據(jù)肝癌發(fā)生可能性的不同而分成不同的亞群。組織學(xué)表現(xiàn)能使這一分類更加精確。在肝活檢中出現(xiàn)一個(gè)較高的增生指數(shù)，如“不典型增生”的（8、9），或者發(fā)育不良的大細(xì)胞（10）都是提示腫瘤發(fā)生的病變。在一些更大宗的研究中發(fā)現(xiàn)，這些因素和一些可能的環(huán)境因素如吸煙等也增加了腫瘤發(fā)生的可能性?；瘜W(xué)治療進(jìn)行預(yù)防正成為高?；颊叩囊豁?xiàng)實(shí)驗(yàn)性方法。到目前為止，基本的化療預(yù)防已經(jīng)被理所當(dāng)然的應(yīng)用于HCV相關(guān)的肝臟疾病中。IFN預(yù)防的有效性在一項(xiàng)非隨機(jī)的長(zhǎng)期研究中被觀察到（11），可能是IFN的抗病毒效果或者是其與利巴韋林相關(guān)。到目前為止，只有兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究在肝硬化患者身上觀察到了相反的結(jié)果（12、13）。不同的藥物如Polyprenoic acid在基本的化療預(yù)防中是一種有希望的方法。Polyprenoic acid已經(jīng)在動(dòng)物模型顯示了其化療預(yù)防的效果，其能有效的阻止經(jīng)切除治療后的新腫瘤的發(fā)展（14、15）。

四 肝細(xì)胞性肝癌的診斷

在西方國(guó)家，肝硬化患者存在平均年發(fā)生率為3-4%的癌變率。在這些患者中，一些高危因素的患者是篩查和化療預(yù)防的理想對(duì)象。雖然并沒有肝癌篩查有益于存活率的報(bào)道（16），但還是有建議肝硬化的患者要常年進(jìn)行肝癌篩查。目前這在發(fā)達(dá)國(guó)家的肝臟病學(xué)者中非常流行（17、18）。對(duì)肝臟疾病患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)的目的是能在早期發(fā)現(xiàn)肝癌，這樣腫瘤可以切除，從而降低腫瘤相關(guān)的死亡率。小腫瘤的發(fā)現(xiàn)非常重要，尤其是直徑小于2cm的腫瘤，不僅能非常合適的進(jìn)行切除治療，而且在這種小腫瘤時(shí)很少有侵犯周圍肝實(shí)質(zhì)的趨勢(shì)。

關(guān)于肝癌篩查的方法已經(jīng)達(dá)成共識(shí)，綜合考慮各種方法的有效性和花費(fèi)。首先，定期檢查血清AFP是敏感性不高、特異性不強(qiáng)，在臨床中不宜使用的篩查手段（19）。在肝硬化患者中血清AFP常間斷升高，但在小腫瘤患者中常不能非常顯著的升高。因?yàn)?，如果開始重新生長(zhǎng)過程的分界評(píng)估為正常水平的上限，那花費(fèi)將非常巨大而只有非常有限的益處，而如果分界評(píng)估上升到幾乎是診斷水平如400ng/ml，那敏感性將非常差。因此，血清AFP這一非常流行的腫瘤標(biāo)記物被放棄作為隨診篩查指標(biāo)。第二，在影像學(xué)工具中，CT掃描與MRI已經(jīng)被放棄作為篩查方法，因?yàn)槠浣?jīng)濟(jì)問題和相關(guān)的損傷性，超聲已逐漸成為篩查的唯一使用方法。然而，超聲具有操作者依賴性，同時(shí)，在一些情況下根據(jù)患者的特征（如肥胖），腫瘤的特征（等回聲）或位置（膈下區(qū)）和非腫瘤實(shí)質(zhì)（脂肪變性結(jié)和大結(jié)節(jié)性肝硬化）較難區(qū)別。盡管如此，超聲仍能在肝癌直徑小于3cm前診斷發(fā)現(xiàn)，而且比例超過85%。

對(duì)于在硬化肝中發(fā)現(xiàn)的結(jié)節(jié)根據(jù)病變直徑的大小來選擇進(jìn)一步檢查（表1）。在直徑小于1cm的結(jié)節(jié)仍較難確診為肝癌，進(jìn)行短期隨診是比較合適的做法（20）。存在于某些單發(fā)大結(jié)節(jié)（不典型結(jié)節(jié)）或肝癌，或甚至生長(zhǎng)緩慢但可能是肝癌的同類組織中的結(jié)節(jié)有些時(shí)候能消失，尤其是脂肪變性結(jié)節(jié)時(shí)。直徑1-2cm的結(jié)節(jié)應(yīng)該通過檢測(cè)血清AFP和影像學(xué)檢查如CT或MRI，甚至依靠活檢取組織學(xué)病理來確診。相反，在直徑大于2cm的結(jié)節(jié)，肝癌的診斷具有高度可能性，根據(jù)表1的無創(chuàng)的檢查規(guī)范能得出更準(zhǔn)確的診斷（20）

表1 肝硬化患者經(jīng)超聲發(fā)現(xiàn)肝臟新結(jié)節(jié)后的進(jìn)一步檢查程序

一些研究顯示監(jiān)測(cè)增加了早期診斷率，也在一定程度上增加了手術(shù)治療的可能性（表2）（21-27）。但是，他們并沒有顯示增加了存活率。這種情況可能是因?yàn)橐郧俺暡僮鞯木窒扌浴⑷狈γ鞔_的診斷指標(biāo)（組織學(xué)證據(jù)常較難獲得），因此，在大多數(shù)病例中早期手術(shù)較難進(jìn)行。所以，這些過程中的經(jīng)濟(jì)－效益評(píng)價(jià)較難進(jìn)行，因?yàn)橄嚓P(guān)的存活率仍然不能明確。如今，超聲工具的廣泛使用，手術(shù)治療手段進(jìn)步進(jìn)入新階段。某些傾向?yàn)榘┑膯伟l(fā)結(jié)節(jié)（28），如果不是原位癌，可能有助于通過微創(chuàng)手段決定切除它們。

傳統(tǒng)上，同其他腫瘤類似，肝癌的診斷依賴于組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)證據(jù)。已經(jīng)有文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)于小和大腫瘤活檢的局限性。在一些小的早期腫瘤，活檢陰性的比例高達(dá)40%（29），而且一部分腫瘤在超聲和CT引導(dǎo)下較難到達(dá)準(zhǔn)確位置。對(duì)于大腫瘤，活檢的并發(fā)癥：腹腔內(nèi)或肝內(nèi)出血或腫瘤經(jīng)穿刺種植，已經(jīng)有明確的報(bào)道，且并發(fā)癥的發(fā)生率在3%。這一高比例理所當(dāng)然的使經(jīng)過非腫瘤實(shí)質(zhì)的細(xì)針穿刺活檢減少到最少，但對(duì)于非常有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生，嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率仍維持非常低。在一小塊組織標(biāo)本中通過分化良好的肝癌來建立非常正確的診斷尚有一定困難，可能尚需更多的標(biāo)本或細(xì)胞學(xué)涂片，而每一步驟都需要承擔(dān)一定風(fēng)險(xiǎn)?；顧z的局限性導(dǎo)致無創(chuàng)性檢查的使用，主要依賴于影像學(xué)（20）。

新的影像學(xué)工具，諸如CT、MRI，在動(dòng)脈期早期以及肝實(shí)質(zhì)期和門靜脈期注入對(duì)比劑從而提供了對(duì)腫瘤的研究（30）。肝癌具有較多的動(dòng)脈血管，且能迅速排出，在門靜脈期表現(xiàn)為少血管。另外的征象有：存在包膜或假包膜，在腫瘤內(nèi)部存在脂肪和壞死組織。經(jīng)典的表現(xiàn)為腫瘤在T1-加權(quán)象表現(xiàn)為短T1，，在T2-加權(quán)象表現(xiàn)為長(zhǎng)T2，但是這種發(fā)現(xiàn)與多動(dòng)脈血管形成相比，敏感性較小，可信度較低。在肝病灶中，只有少數(shù)是多動(dòng)脈血管的：一些轉(zhuǎn)移性病灶如神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、腎癌和其他一些腫瘤，在這些病在硬化肝中很少；一些肝血管瘤在MRI中非常典型，而血管肌脂肪瘤也是特殊的。通過對(duì)CT或MRI的研究，發(fā)現(xiàn)在硬化肝中多動(dòng)脈血管的小于2cm的結(jié)節(jié)區(qū)表現(xiàn)非常接近肝癌（31）。

最近，一些專家建議用無創(chuàng)檢查標(biāo)準(zhǔn)在肝硬化患者中診斷肝癌（20）。這些檢查標(biāo)準(zhǔn)的理論基礎(chǔ)是：（a）肝硬化病人中肝癌的發(fā)病率高；（b）在硬化肝中任何病灶的生長(zhǎng)都有較高的成為腫瘤的可能性：發(fā)育不良的巨大結(jié)節(jié)（單發(fā)的增生灶常導(dǎo)致癌癥）和more frequently an established HCC；（c）大多數(shù)肝癌具有多血管網(wǎng)，與其他病變相比多血管供應(yīng)缺乏或中斷。肝癌診斷的確立依據(jù)：兩種影像學(xué)工具共同發(fā)現(xiàn)大于2cm的多血管供應(yīng)的結(jié)節(jié)，或一種影像學(xué)工具有陽性結(jié)果且AFP>400ng/ml(20)。這些診斷標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)單、特異、容易使用。顯然，它們沒有歸納所有的條件，因此肝癌的診斷能在沒有組織學(xué)依據(jù)時(shí)而做出。在硬化肝中，一個(gè)病灶的生長(zhǎng)常伴有進(jìn)行性的血清AFP升高（即使低于400ng/ml）或在非硬化性肝中一個(gè)多血管腫瘤的生長(zhǎng)也常伴顯著的血清AFP升高。這些無創(chuàng)性標(biāo)準(zhǔn)在對(duì)大腫瘤的診斷已經(jīng)適用，另外，新的診斷標(biāo)準(zhǔn)也需進(jìn)一步發(fā)展以包括直徑小于2cm的腫瘤。

五 肝細(xì)胞性肝癌的分期

腫瘤的分期應(yīng)有助于選擇適當(dāng)?shù)闹饕拜o助治療方法，評(píng)價(jià)預(yù)后，幫助評(píng)價(jià)治療效果，交流信息（48）。在腫瘤學(xué)上，固體腫瘤患者的預(yù)后只與腫瘤的分期相關(guān)，其他一些輔助因素如年齡或組織學(xué)分級(jí)很少考慮。然而，肝癌患者構(gòu)成了特殊的腫瘤。在多數(shù)肝癌個(gè)體中存在肝硬化，這種情況常與實(shí)體腫瘤相關(guān)，同時(shí)決定著治療的可能性和效果。相應(yīng)的，肝癌的預(yù)后具有較高的復(fù)雜性。歐洲肝臟研究會(huì)專家組認(rèn)為有四方面相關(guān)因素：腫瘤的分期、肝功能損害的程度、患者的一般情況和治療的效果（20）。這些情況（Child-Pugh、TNM、腫瘤的狀態(tài)）的一種對(duì)于評(píng)價(jià)預(yù)后系統(tǒng)有決定性作用（marginal usefulness）。Okuda分期（32）不能區(qū)分早期和晚期肝癌，多用于鑒別終末期腫瘤患者。

因?yàn)槿狈σ粋€(gè)普遍使用的分期系統(tǒng)，在2期實(shí)驗(yàn)和RCTs的隊(duì)列研究結(jié)果中描述的疾病自然病程和存活率存在差異。這種差異反映了用于肝癌分期的系統(tǒng)不能區(qū)分患者的發(fā)展階段。最近，五個(gè)新的系統(tǒng)正克服這些困難，努力建立一個(gè)有用的腫瘤分期（2,43-46）（表3）。

法國(guó)分期建立于對(duì)761例患者的分析上，在這些患者中47%接受了特殊的治療（2）。這一分期包含了五個(gè)分值變量將患者分為3期，其2年存活率分別為51%、16%、3%，分別反映了這個(gè)研究群體中主要包含了晚期患者。這一分期要應(yīng)用于所有肝癌患者尚需進(jìn)一步改進(jìn)。

意大利肝癌研究組織（CLIP）分期（43）建立于回顧性研究，一些作者和研究組在前瞻性研究中進(jìn)行了應(yīng)用，其包括4個(gè)評(píng)分變量，形成了7期系統(tǒng)。它與Okuda分期和TNM分期相比具有較好的分辨差別能力。亞洲研究組報(bào)道的存活率與先前作者報(bào)道的明顯不同，經(jīng)過協(xié)商確認(rèn)（49）。但這一分期也有限制性，它不能用于為每一位患者選擇合適的治療方法。

巴塞羅那臨床肝癌組織的分期（44）基于巴塞羅那研究組對(duì)多個(gè)隊(duì)列研究和RCT研究的結(jié)果。這一分期不是評(píng)分系統(tǒng)，因?yàn)樵谝恍┭芯恐胁]有依靠預(yù)后因素來識(shí)別進(jìn)行分類分期。分類使用的系數(shù)包括：腫瘤分期、肝功能狀態(tài)、身體狀況、腫瘤相關(guān)癥狀，同時(shí)治療算法與另4種分期相類似（39、44）。實(shí)踐已經(jīng)顯示這種分期方法最適合于治療指導(dǎo)，尤其是選擇早期能進(jìn)行手術(shù)治療的患者（50）。但是，到目前為止尚未被廣泛接受。

香港學(xué)者通過對(duì)926例患者分析得出經(jīng)驗(yàn)進(jìn)而描述了分期系統(tǒng)，這些患者中大多數(shù)為HBV感染相關(guān)的肝硬化（45）。中國(guó)大學(xué)預(yù)后指數(shù)（CUPI）認(rèn)為有6個(gè)預(yù)后變量，將患者分為3期。作者認(rèn)為這一分期系統(tǒng)對(duì)于存活率的評(píng)價(jià)優(yōu)于CLIP評(píng)分和Okuda分期，雖然它對(duì)于早期患者的區(qū)別存在問題，因?yàn)樽詈玫?年存活率在50%左右。

傳統(tǒng)的TNM分期系統(tǒng)只包含了腫瘤分期相關(guān)的變量，經(jīng)過外科大部分的驗(yàn)證，顯示并不能很好的反映預(yù)后，不論是手術(shù)切除（51）或肝移植（52）。根據(jù)557例患者進(jìn)行腫瘤切除（46，53）后觀察的結(jié)果，最近提出了修改的建議，包括腫瘤分期和肝纖維化的情況。新的4分期系統(tǒng)可能在腫瘤切除的層次上有所進(jìn)步，但對(duì)于非手術(shù)的患者是否適用尚有爭(zhēng)議。

關(guān)于改進(jìn)肝癌的分期和預(yù)后期望的研究仍然在努力進(jìn)行，目前在全世界范圍內(nèi)尚無統(tǒng)一的最好分期。也有認(rèn)為早期腫瘤患者的存活因手術(shù)治療而改變，預(yù)后期望應(yīng)包括手術(shù)相關(guān)變量。相反，多數(shù)晚期腫瘤手術(shù)治療的效果是非常微弱的。在表3中最佳分期存活率的差異（3年存活率80-25%），正說明了一些研究包括了晚期腫瘤患者而這類患者只有非常少數(shù)有治療效果。在這些研究中，治療變量可能不認(rèn)為與預(yù)后期望相關(guān)，所有患者使用相同的變量可能顯得更加合適（2，43，45）。無論如何，作為臨床目的，將患者分為相關(guān)等級(jí)，可能很粗糙，但每個(gè)等級(jí)有一個(gè)預(yù)后（20），這樣更有助于交流。

六 肝細(xì)胞性肝癌的治療

在治療肝癌患者之前需明確一些情況：無腫瘤肝功能如何？腫瘤的大小形狀？患者的一般情況如何，年齡，對(duì)生活質(zhì)量的要求？無腫瘤肝的功能是必需的。在歐洲，大約85-90%的肝癌患者有肝硬化（2,40,42-44），而其余患者常有肝病。沒有肝硬化的患者是進(jìn)行腫瘤切除或其他治療方法的合適人選，這些方法常損傷肝功能，如化療栓塞。肝硬化患者比較復(fù)雜，肝硬化失代償?shù)母伟┗颊卟贿m合于任何有損傷的方法，不論是手術(shù)或放療。對(duì)于這些患者統(tǒng)一認(rèn)為一線選擇是肝移植（20）。Child-Pugh A級(jí)只有單一腫瘤的患者在決定肝移植時(shí)需要復(fù)雜的評(píng)價(jià)。對(duì)這類患者損傷性治療應(yīng)該避免，因?yàn)閷?dǎo)致肝功能失代償且預(yù)后通常不良。許多選擇標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)被采用，如吲哚花青綠清除率、血清膽紅素和門靜脈高壓（34,55），或轉(zhuǎn)氨酶水平。這些標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)用來計(jì)劃切除，且也能推測(cè)是否應(yīng)用化療栓塞，后者將對(duì)無腫瘤肝產(chǎn)生缺血損傷。

在所有的病例中對(duì)腫瘤周圍的評(píng)價(jià)，如尋找衛(wèi)星病灶，門靜脈血栓是必需的，可以通過超聲、CT或MRI。因?yàn)檠茉煊靶g(shù)的損傷性和其他影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，血管造影術(shù)一般作為補(bǔ)充方法。在選擇的病例中，應(yīng)檢查是否有肝外擴(kuò)散如胸部CT掃描或骨掃描。出現(xiàn)門靜脈侵犯和轉(zhuǎn)移提示預(yù)后較差并且需排除大部分可能的治療干預(yù)（2,42）。最后，在決定某種治療措施時(shí)患者的一般情況必須進(jìn)行評(píng)估。所有的病例中，這些情況應(yīng)通過對(duì)Karnofsky指數(shù)或PS實(shí)驗(yàn)進(jìn)行分析，這樣能決定終末期患者不適合于多數(shù)治療措施（39）。肝移植患者的選擇需根據(jù)不同的標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)楦喂δ芩ソ撸ㄉ踔涟ㄆ胀顟B(tài)）的變量很少相關(guān)，雖然它們可能增加圍手術(shù)期的死亡率。在這一點(diǎn)上，心血管和肺功能以及其他系統(tǒng)功能的評(píng)價(jià)是重要的。眾觀所有因素，臨床醫(yī)生必須考慮到第一可能的手術(shù)治療方法：腫瘤切除、肝移植、經(jīng)皮腫瘤破壞。

6.1治療方法

現(xiàn)在極少數(shù)治療方法能將腫瘤完整去除。外科治療方法在應(yīng)用適當(dāng)時(shí)能將腫瘤完整去除。經(jīng)皮治療方法也被證明能完整的去除腫瘤的重要組成，如果腫瘤大小小于3cm。接受這些方法的患者都被期望已經(jīng)增加了存活率，雖然這種假設(shè)來自觀察研究（表4）。沒有RCTs比較過這些治療方法，沒有肯定的線索提示最好的結(jié)果和最佳經(jīng)濟(jì)效益比。因此，對(duì)于肝硬化代償?shù)膯我桓伟┗颊叩囊痪€選擇至今沒有統(tǒng)一，每個(gè)研究組應(yīng)根據(jù)自身的資源和技術(shù)建立首選的治療方法（20）。

6.1.1 腫瘤切除

腫瘤切除是沒有肝硬化的肝癌患者一線治療方法。在西方國(guó)家只有5％的病例能應(yīng)用（39）。在20世紀(jì)80年代，在肝硬化患者中選擇腫瘤切除導(dǎo)致不能接受的存活率，其3年存活率低于50%（56）?，F(xiàn)在，這種選擇已經(jīng)被改進(jìn)以避免產(chǎn)生治療相關(guān)的并發(fā)癥，如肝功能衰竭。一些研究組認(rèn)為Child-Pugh A級(jí)的單一腫瘤患者是選擇的目標(biāo)人群，但這一粗糙的標(biāo)準(zhǔn)仍與不能接受的死亡率相關(guān)。有經(jīng)驗(yàn)的研究組改進(jìn)了對(duì)患者的選擇，建議對(duì)于單一無癥狀的具有良好肝功能儲(chǔ)備的肝癌患者（也被稱為Child-Pugh 超A）進(jìn)行切除（34,35,54）。日本學(xué)者用吲哚花青綠潴留率來決定最佳患者（54），這種方法在西方國(guó)家并不是常規(guī)適用。在歐洲，門靜脈壓力和血清膽紅素也被當(dāng)做對(duì)好的指標(biāo)來選擇合適的手術(shù)患者（34,55）。臨床相關(guān)的門靜脈高壓被定義為肝靜脈壓力梯度>10mmHg（55），食管靜脈曲張，和脾切除后血小板<100,000/mm3。因此，沒有門靜脈高壓且膽紅素正常的患者5年存活率能達(dá)70%，而存在門靜脈高壓則使存活率下降至50%，對(duì)于更差的患者（門靜脈高壓和不正常膽紅素）下降至25%(34)。5年存活率50%，圍手術(shù)期死亡率低于3%，已經(jīng)被認(rèn)為是這種治療手段應(yīng)該具有的最小價(jià)值。

盡管切除手術(shù)嚴(yán)格的選擇合適的患者，但50%的病例在3年中存在腫瘤復(fù)發(fā)的并發(fā)癥，進(jìn)而使遠(yuǎn)期存活率變差（34,35）。在這些病例中，微血管的侵犯、差的分化程度和衛(wèi)星灶被認(rèn)為復(fù)發(fā)的最好預(yù)兆（34）。這些因素可能與腫瘤的復(fù)發(fā)相關(guān)而非新腫瘤的發(fā)生。Chen等（38）進(jìn)行了比較基因組雜交得出了染色體畸變序列從而區(qū)分了復(fù)發(fā)腫瘤（由原腫瘤擴(kuò)散而來）和新發(fā)肝癌（與原腫瘤無關(guān)的新病變）。這種基因的改變能將肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶（35%）與新發(fā)腫瘤（35%）區(qū)分開，但其余病例中沒有特異性。更進(jìn)一步的分子生物學(xué)研究將用來區(qū)分每種實(shí)體腫瘤的發(fā)生率。

術(shù)后高復(fù)發(fā)率使這些患者成為評(píng)價(jià)術(shù)后預(yù)防性藥物的最好選擇。這些方法包括預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的藥物，如輔助化療/化療栓塞術(shù)，動(dòng)脈灌注I¹³¹-碘化物和合適的免疫治療，或其他預(yù)防新發(fā)腫瘤的藥物如：視黃醛、IFNs（表4）（14,57-59）。在術(shù)前或術(shù)后輔助化療或化療栓塞術(shù)在4個(gè)RCTs中并沒有顯示有任何益處。通過對(duì)97例患者的評(píng)估證明術(shù)前動(dòng)脈灌注表阿霉素對(duì)于腫瘤復(fù)發(fā)和存活率沒有明顯的幫助（57）。相反，令人鼓舞的結(jié)果是：灌注放射性I¹³¹，合適的免疫治療和非循環(huán)中的視黃醛。一個(gè)唯一的RCT觀察了HBV相關(guān)的肝癌患者術(shù)后使用灌注放射性I¹³¹的治療，報(bào)道了肯定的結(jié)果（58）。類似地，通過對(duì)150名日本患者注射活性淋巴細(xì)胞，觀察到合適的免疫治療能預(yù)防術(shù)后2年的復(fù)發(fā)（59）。這是昂貴和復(fù)雜的治療，在臨床上難以常規(guī)應(yīng)用。最后，在89例術(shù)后（切除或經(jīng)皮酒精注射）患者中應(yīng)用視黃醛，發(fā)現(xiàn)其防止了新腫瘤的發(fā)生（14）。然而，結(jié)論只有通過對(duì)少數(shù)的患者的研究發(fā)現(xiàn)得出的，尚需更多實(shí)驗(yàn)證實(shí)。因此，這些方法尚沒有被世界范圍接受成為標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)后預(yù)防藥物。

6.1.2 肝移植

肝移植已經(jīng)成為臨床上治療肝移植的方法。在選擇合適的患者時(shí)，這種方法能同時(shí)治療腫瘤和肝硬化。在20世紀(jì)80年代，肝移植后的高復(fù)發(fā)率（32-54%）和不良結(jié)果（5年存活率<40%）與選擇標(biāo)準(zhǔn)較寬相關(guān)，當(dāng)時(shí)選擇標(biāo)準(zhǔn)包括：肉眼血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝外擴(kuò)散（56,60）。這些不滿意的數(shù)字使部分學(xué)者對(duì)肝癌患者的選擇產(chǎn)生了思考。在90年代肝移植的第二時(shí)期面臨著這一問題。一些研究組通過選擇合適的患者（單發(fā)腫瘤直徑小于等于5cm或最多3個(gè)結(jié)節(jié)小于等于3cm）報(bào)道了5年存活率70%，復(fù)發(fā)率低于15%（33,34,61）。這些研究顯示不僅選擇標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，而且等待時(shí)間小于6個(gè)月。TNM分期系統(tǒng)是否是肝癌患者在肝移植前進(jìn)行分期的有效分期系統(tǒng)是被懷疑的（52）。在這些年，多個(gè)中心認(rèn)為肝移植是早期肝癌的一線選擇。然而，理想的患者一旦被確定，一個(gè)共同的意見是在術(shù)后5年存活率要超過50%（62）。

目前，一種新的情況正變得突出。在所有的國(guó)家都出現(xiàn)了供體的缺少，進(jìn)而導(dǎo)致等待時(shí)間延長(zhǎng)，降低了原先的好的報(bào)道結(jié)果。在美國(guó)和歐洲的領(lǐng)導(dǎo)組面臨等待時(shí)間超過12月，器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)（UNOS）的數(shù)據(jù)顯示因等待而不能移植的患者數(shù)等于有效進(jìn)行移植的患者數(shù)（63）。中途推出率大約占所有病例的20-50%，這對(duì)于多數(shù)研究組來說是一個(gè)重要的臨床問題。這一情況也比較廣泛，但不頻繁，沒有肝癌的患者列表，被問及肝臟的分配（供給）情況。在美國(guó)，UNOS已經(jīng)形成一種模式，將肝臟疾病終末期的患者根據(jù)綜合評(píng)分分配，內(nèi)容包括血清膽紅素、凝血活性、肌酐水平和肝病的病因?qū)W，對(duì)無腫瘤患者，24-29點(diǎn)之間不同的分?jǐn)?shù)對(duì)于肝癌患者（64）。在臨床實(shí)踐中，這一原則可能表現(xiàn)為對(duì)肝癌患者優(yōu)先，但真正的矛盾并不清楚。

許多策略正在被計(jì)劃用來改善腫瘤發(fā)展和等待供體之間的矛盾。輔助治療――經(jīng)皮腫瘤切除、化療栓塞或者甚至化療－－已經(jīng)在一些觀察實(shí)驗(yàn)中被評(píng)價(jià)。目前，沒有線索表明這些治療措施對(duì)存活率有益，因此，需要隨機(jī)實(shí)驗(yàn)研究（39）。只有經(jīng)濟(jì)－效益比分析6個(gè)月存活好處時(shí)建議輔助治療如切除或經(jīng)皮治療，而非傳統(tǒng)治療（65）。邊緣肝臟、domino和切片肝移植的觀點(diǎn)正被改變，只有少部分病例進(jìn)行了如此操作。

活體供肝肝移植（LDLT）作為一種可行的方法正被采用并改變著尸體供肝肝移植（66）。全世界已經(jīng)有超過2000例使用了右肝葉進(jìn)行成人活體肝移植。活體肝移植被認(rèn)為是能改變?cè)缙诟伟┑闹委煬F(xiàn)狀，尤其是在需要較長(zhǎng)時(shí)間等待供體的國(guó)家或發(fā)展尸體肝移植有困難的地區(qū)。然而，雖然供體的束縛沒了，但同樣需要面臨的是供體有0.5%的死亡率和約20%的發(fā)病率。目前，包括肝癌的小系列研究已經(jīng)有發(fā)表，但有關(guān)它們長(zhǎng)期結(jié)果的研究尚不清楚（67）。研究分析表明早期肝癌患者在等待超過7個(gè)月時(shí)活體肝移植比尸體肝移植經(jīng)濟(jì)有效（68）。

尸體肝移植的標(biāo)準(zhǔn)選擇策略是依賴于嚴(yán)格的腫瘤大小限制。這一策略近期被提出疑問。當(dāng)腫瘤大到6.5cm或3個(gè)腫瘤小于4.5cm時(shí)，有報(bào)道5年存活率高于70%（69）。幾乎同時(shí)，西奈山研究組報(bào)道了術(shù)前擴(kuò)展了選擇策略（肝癌>5cm，肝內(nèi)門靜脈受累）（70）。在80例患者中，只有43例患者有效的進(jìn)行了肝移植，5年存活率44%（55%為5-7cm肝癌）（70）。這些發(fā)現(xiàn)更加堅(jiān)定了在選擇患者時(shí)要根據(jù)術(shù)前的分期，而非病理發(fā)現(xiàn)。這可能能避免不公平的情況，尤其在供體缺乏時(shí)。相反，擴(kuò)展的選擇策略可能能適用于活體肝移植，這種移植被認(rèn)為是沒有等待時(shí)間的沒有使用限制的方法。一套擴(kuò)展的策略已經(jīng)被計(jì)劃，希望能不僅在單一腫瘤《7cm，三個(gè)結(jié)節(jié)《5cm，五個(gè)結(jié)節(jié)《3cm的患者中5年存活率達(dá)50%，而且在根據(jù)傳統(tǒng)策略任何治療超過6個(gè)月的患者中達(dá)到相同效果（39）。

6.1.3 經(jīng)皮治療

經(jīng)皮治療被認(rèn)為是創(chuàng)傷最小的治療方法，是非手術(shù)治療肝癌的最好選項(xiàng)（39，71-74）（表4）。腫瘤的切除通過使用化學(xué)物質(zhì)（酒精、乙酸）或通過改變腫瘤細(xì)胞的溫度（射頻、微波、激光、冷凍消融）。經(jīng)皮酒精注射（PEI）在70%的《3cm的肝癌患者中有完全反應(yīng)，被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)治療（39,71）。選擇Child-Pugh A患者治療5年存活率達(dá)50%（35,71）。射頻消融技術(shù)的廣泛使用逐漸替代了酒精注射，根據(jù)所用發(fā)動(dòng)機(jī)的不同，既可用單或多電極頭電極，也可用帶有J-鉤的單電極。它既可經(jīng)皮膚使用，也可通過腹腔鏡或在剖腹術(shù)中應(yīng)用，有報(bào)道，它對(duì)患者所產(chǎn)生的反應(yīng)至少能同酒精注射相同，在少量對(duì)話（sessions）上更顯著（72）。RF提供了對(duì)3cm以上腫瘤的抗腫瘤好處，而經(jīng)皮酒精注射并不能破壞腫瘤內(nèi)的分隔。目前，從一項(xiàng)88例患者的研究組中觀察發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑在3.5cm以下，通過RF治療5年存活率為33%（73）。然而，RF切除腫瘤的好處與經(jīng)皮酒精注射的比較尚需通過大型的RCT來評(píng)價(jià)。其余治療方法要么與較高的并發(fā)癥（如冷凍消融術(shù)）發(fā)生率有關(guān)，或者沒有被證明有任何好處（微波凝固術(shù)），要么尚在實(shí)驗(yàn)階段。

治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)不僅在于大?。ā?cm）（74）而且在病變的形狀（完整包膜或侵犯）（71）。Kojiro（36）最近描述了106例切除的直徑小于2cm的肝癌的病理。在多數(shù)腫瘤的常見類型（很清楚的結(jié)節(jié)類型）中，局部轉(zhuǎn)移（距離結(jié)節(jié)《10mm）觀察到10%的病例，顯微鏡下發(fā)現(xiàn)門靜脈侵犯高達(dá)25%。這種情況提供了一個(gè)原則，在腫瘤周圍建議1cm安全環(huán)，尤其是腫瘤大于2cm，不管是否經(jīng)皮治療的使用。

肝癌治療反應(yīng)的評(píng)價(jià)，尤其是經(jīng)皮腫瘤切除，是非常麻煩的。反應(yīng)的定義是根據(jù)已有的通常的評(píng)價(jià)策略來決定的，在不同的實(shí)驗(yàn)中能夠取不同的指標(biāo)比較。根據(jù)應(yīng)用的策略反應(yīng)率各樣，為了后期治療失敗和局部復(fù)發(fā)建立了定義。傳統(tǒng)的WHO的策略已經(jīng)變得不統(tǒng)一使用（75）。最近，國(guó)立癌癥研究所（the National Cancer Institute）采用的標(biāo)準(zhǔn)策略稱為固體腫瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)策略（RECIST）（76）。同樣的，歐洲肝臟研究會(huì)肝癌專家組建議使用修改的WHO策略（20）（表5）。簡(jiǎn)言之，三種考慮通過這種規(guī)定被采用：（1）治療4周后通過螺旋CT或MRI來評(píng)價(jià)術(shù)后反應(yīng)被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)；（2）測(cè)量能生長(zhǎng)的腫瘤（通過螺旋CT鑒定發(fā)現(xiàn)面積增大）直徑，而非所有腫瘤直徑變化；（3）局部復(fù)發(fā)被認(rèn)為是治療失敗。這些指南的目的在于能統(tǒng)一在肝癌領(lǐng)域所使用的策略。

6.2 姑息治療

西方國(guó)家，大部分肝癌患者診斷時(shí)已經(jīng)在晚期，通過不統(tǒng)一的醫(yī)療設(shè)備進(jìn)行治療，很少能達(dá)到完全反應(yīng)（39，50）。在過去的25年中，缺乏對(duì)這些患者標(biāo)準(zhǔn)治療的二期設(shè)計(jì)和預(yù)期實(shí)驗(yàn)。最近對(duì)過去治療未切除肝癌的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)的系統(tǒng)回顧，已經(jīng)對(duì)所有治療類型得出了61個(gè)研究評(píng)價(jià)（77）。這項(xiàng)研究表明沒有大型的包括超過1000個(gè)樣本的隨機(jī)研究，那被認(rèn)為是治療線索的主要來源，只有少數(shù)幾個(gè)研究超過了100例患者，樣本的大小被認(rèn)為是在研究稀有疾病時(shí)剛剛能接受的水平。在所有的研究中，只有26個(gè)研究包括了保守治療的控制組，這在研究鑒定存活率好處時(shí)被認(rèn)為是必須的（20）。這些研究中分析了下列各項(xiàng)治療的效果：栓塞術(shù)、化療栓塞術(shù)、動(dòng)脈或全身化療、局部I131放射治療、質(zhì)子束放療、激素化合物、免疫治療和其他治療方法（表4）。

因缺乏大型的RCTs，固體腫瘤經(jīng)過某些治療措施后對(duì)存活率的好處只能從小型RCTs的meta-分析中獲得（78）。這種技術(shù)使有用信息得到整合，從而能對(duì)某些沒有足夠樣本大小的簡(jiǎn)單研究中的治療效果提供評(píng)價(jià)。需要操作meta分析的情況也在肝癌領(lǐng)域應(yīng)用。首先，需要足夠的患者加入一設(shè)計(jì)良好的RCTs中以評(píng)價(jià)某一干預(yù)措施的效果。同一病例，兩種治療措施，栓塞術(shù)/化療栓塞術(shù)和tamoxifen。所有其他治療手段都已被評(píng)價(jià)，在一系列小研究中，這些小研究提供了單純的結(jié)論并沒有足夠的統(tǒng)計(jì)意義。這只是說明沒有足夠多的數(shù)據(jù)來說明這些治療的效果，而并不是得出它們沒有效果的結(jié)論。這是關(guān)于局部I131放射治療、奧曲肽、IFN的免疫治療的例子。原先實(shí)驗(yàn)中關(guān)于IFN（79）和奧曲肽（80）的可喜的結(jié)果最近發(fā)表了相反的陰性結(jié)果（81,82）。其次，在以前的實(shí)驗(yàn)中只有少部分實(shí)驗(yàn)包含了沒有治療的對(duì)照組，這是描述存活好處所必須的。動(dòng)脈內(nèi)化療已經(jīng)在10個(gè)RCTs中被評(píng)價(jià)，但只有其中兩個(gè)包括118例患者比較了積極和非積極治療（83,84）。盡管這種治療獲得了20-30%的反應(yīng)率，但并不能獲得肯定的關(guān)于存活率好處的結(jié)論，尚需更多的觀察。類似的地，全身化療已經(jīng)在9個(gè)RCTs中有評(píng)價(jià)，但只有2個(gè)包括非治療對(duì)照組（85,86）。關(guān)于這種治療對(duì)于存活的好處尚缺乏，只有5-15%的病例有反應(yīng)，且伴隨這相關(guān)的毒性。

其他關(guān)于治療分析和目標(biāo)人群研究必須考慮，它們是同源的。例如，一些治療能通過肝動(dòng)脈給予。栓塞術(shù)/化療栓塞術(shù)目的在于破壞動(dòng)脈血供導(dǎo)致組織缺血壞死，然而，動(dòng)脈化療也稱lipiodolization，目的只在于提供化療藥而非阻斷血流。這兩種治療方法太不一樣，所以不能在一塊分析，正如在以前Meta-分析中所期望的那樣（87）。

6.2.1 動(dòng)脈栓塞術(shù)

動(dòng)脈栓塞術(shù)對(duì)于不適合于放療的患者最廣泛使用的治療方法。栓塞藥物，通常是明膠，可能給予相關(guān)動(dòng)脈化療藥物與碘化物（lipiodol）的混合物。阿霉素、絲裂霉素、順鉑是最廣泛應(yīng)用的抗腫瘤藥物。二期實(shí)驗(yàn)已經(jīng)估計(jì)了部分反應(yīng)率范圍在20-70%，不論有或無相關(guān)的化療。可觀的抗腫瘤效果刺激著一些研究組進(jìn)行預(yù)期實(shí)驗(yàn)。目前，有7個(gè)RCTs正在比較栓塞術(shù)和傳統(tǒng)的治療/亞合適治療，包括了總共518位患者（88-94）。這些實(shí)驗(yàn)中的5個(gè)評(píng)價(jià)了阿霉素和順鉑進(jìn)行化療栓塞的效果。動(dòng)脈栓塞術(shù)是一類非常有效的抗腫瘤治療方法，在15-55％的患者中獲得了部分反應(yīng)，有效的延緩了腫瘤的進(jìn)展，阻止了腫瘤血管改變（88-94）。在最近的兩個(gè)實(shí)驗(yàn)中報(bào)道了化療栓塞對(duì)于存活的好處（92,93），雖然這種趨勢(shì)早在以前的實(shí)驗(yàn)中被認(rèn)識(shí)（90）。對(duì)所有數(shù)據(jù)的meta分析顯示了栓塞術(shù)/化療栓塞術(shù)與對(duì)照組相比對(duì)于存活率的有益效果（77）（表6）。治療組2年存活率是41%，而對(duì)照組是27%，化療栓塞術(shù)而并非單獨(dú)栓塞術(shù)的存活率有顯著差異。

隨時(shí)間的推移而反應(yīng)仍維持，存活益處可能從中而來。然而，治療反應(yīng)者的益處獲得并不能抵消治療誘導(dǎo)的肝功能衰竭。最重要的副反應(yīng)相關(guān)的非腫瘤肝組織的缺血壞死。這尤其打擊了肝功能失代償或肝功能衰竭（Child-Pugh’s B-C）的患者，在這種情況下，這種治療方法不能推薦。是否病因?qū)W（病毒性肝炎或酒精性肝硬化）影響著治療反應(yīng)是一個(gè)值得更多觀察的項(xiàng)目。從所有的這些數(shù)據(jù)看，化療栓塞術(shù)對(duì)于未切除的肝癌患者群組可以推薦，因?yàn)榭赡軐?duì)存活率有益處。那些人中最合適的人選是有肝功能儲(chǔ)備、多結(jié)節(jié)腫瘤沒有癥狀、沒有血管侵犯或肝外擴(kuò)散。

抗雌激素藥物治療晚期肝癌的觀點(diǎn)也是值得爭(zhēng)論的。目前，7個(gè)RCTs已經(jīng)他莫昔芬（tamoxifen）與傳統(tǒng)治療進(jìn)行了比較，包括了898例患者。這些研究的meta分析顯示他莫昔芬缺乏抗腫瘤的效果以及對(duì)存活率的益處（77）。在90年代早期報(bào)道的經(jīng)敏感性分析得出他莫息昔芬正面作用結(jié)論是一些低質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)結(jié)果（95,96），之后再也沒有在設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中被觀察到（97）。

七 肝細(xì)胞性肝癌的前瞻

盡管在最近一些年中，肝癌的總體存活率有所進(jìn)步，但該病的預(yù)后仍不樂觀。肝移植提供了長(zhǎng)期存活的期望，但只能在發(fā)達(dá)國(guó)家的少數(shù)患者中應(yīng)用。其他治療方法如腫瘤切除或經(jīng)皮腫瘤切除，但并沒有排除3年復(fù)發(fā)的發(fā)生。這種情況可能在將來幾年有所改觀，因?yàn)槿缦碌脑颍簩?duì)HCV和HBV患者進(jìn)行抗病毒治療降低了患者發(fā)展為肝硬化的比例，減少了肝癌的發(fā)展。在硬化肝中，化學(xué)預(yù)防和早期分子診斷的進(jìn)步，對(duì)高?；颊叻浅Ｓ幸妗Ｈ缃?，鑒別那些肝癌高危的肝硬化患者已經(jīng)成為可能。將來，將有更多更精確關(guān)于危險(xiǎn)因素的知識(shí)，以有助于根據(jù)肝癌的發(fā)病率將患者分類。在這種理想情況下，化學(xué)預(yù)防和監(jiān)測(cè)將根據(jù)危險(xiǎn)程度而變的簡(jiǎn)潔明了。預(yù)期實(shí)驗(yàn)應(yīng)能明確化學(xué)預(yù)防或抗病毒治療在誘導(dǎo)小腫瘤消失（腫塊消失）是否有效，正如已報(bào)道的視黃醛一樣。這可能非常有效的預(yù)防肝癌。最后，隨著監(jiān)測(cè)的進(jìn)步，隨診制度和影像學(xué)技術(shù)，認(rèn)識(shí)1cm的腫瘤將成為可能。建立癌前病變和原位癌的分子結(jié)構(gòu)圖是必需的，這將能提供肝癌的分子學(xué)診斷，分子生物學(xué)為肝標(biāo)本和外周學(xué)中蛋白研究提供了可行的工具和手段來達(dá)到目的。

肝癌的治療將也有進(jìn)步。肝癌診斷的進(jìn)步與無創(chuàng)外科技術(shù)的應(yīng)用，如腹腔鏡切除，可能能增加這一技術(shù)的應(yīng)用。類似，通過split肝移植和活體肝移植患者數(shù)目的將有輕度增加。新的輔助治療對(duì)于在等待時(shí)間中減少腫瘤生長(zhǎng)需更多客觀的評(píng)價(jià)和比較。最近有報(bào)道顯示經(jīng)皮治療至少對(duì)于小腫瘤有幫助，同時(shí)經(jīng)皮治療技術(shù)的進(jìn)步使其應(yīng)用被更廣泛的關(guān)注。盡管新技術(shù)各種各樣如經(jīng)動(dòng)脈酒精注射，經(jīng)皮酒精注射已經(jīng)顯示了其限制性。RF對(duì)于在3cm以上腫瘤時(shí)可能能顯示其優(yōu)越性，而經(jīng)皮酒精注射并不能破壞腫瘤內(nèi)的分隔。應(yīng)用MRI而測(cè)量肝內(nèi)的溫度將成為可能，從而推測(cè)將來通過開放式MRI引導(dǎo)實(shí)時(shí)體溫監(jiān)測(cè)來手術(shù)操作。在更長(zhǎng)的時(shí)間里，更多的物質(zhì)設(shè)備將能通過超聲來達(dá)到溫度損傷。

盡管廣泛篩查，一些患者仍然在晚期才被診斷，尋找非常有效的治療方法是必需的。我們必需記住肝癌常發(fā)生在硬化肝中，兩種疾病都表現(xiàn)的非常難治療。例如，有利于肝細(xì)胞凋亡的藥物對(duì)于有活躍炎癥的患者是有害的。增加血管生成，在多數(shù)腫瘤中即使非常明顯，也存在或推測(cè)對(duì)肝硬化患者肝組織缺氧有好處。因此，目的在于阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的新的抗血管生成藥物的實(shí)驗(yàn)需小心進(jìn)行。利用T細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原敏感性的免疫治療已經(jīng)用于預(yù)防腫瘤切除后的復(fù)發(fā)（59），并且有望能推廣到其他方面。通過將基因轉(zhuǎn)移到干細(xì)胞來誘導(dǎo)腫瘤特異性效應(yīng)T細(xì)胞的免疫基因治療在固體腫瘤上已經(jīng)得到有希望的結(jié)果（98）。其他類型的基因治療如在腫瘤內(nèi)免疫刺激細(xì)胞因子需給出觀察治療和毒性向量的原理。以存活率為首要觀察點(diǎn)的大型RCTs的迫在眉睫。

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