本文刊登于《中國實用婦科與產科雜志》2020,36(6):519-523
DOI：10.19538/j.fk2020060111
作者：鄧姍，田秦杰
基金項目：國家自然科學基金（81671424）
作者單位：中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院婦科內分泌與生殖中心，北京100730
通訊作者：田秦杰，電子信箱：qinjietn@163.com
子宮發(fā)育異常，即先天性子宮畸形（congenital uterine anomaly，CUA）是女性生殖系統(tǒng)在胚胎6~20周間雙側副中腎管發(fā)育、融合和（或）吸收異常導致先天性子宮形態(tài)和功能異常的一系列表型譜。子宮畸形的種類較多，分類系統(tǒng)亦有多種，都力求與胚胎發(fā)育學相聯(lián)系，并反映其結構特征和臨床意義，其中最具代表性的分類法是美國生殖醫(yī)學會（AFS）分類法（1988）及歐洲人類生殖與胚胎學會和歐洲婦科內鏡協(xié)會（ESHRE/ESGE）的女性生殖道先天異常分類法（2013）。ESHRE/ESGE分類按照臨床意義（主要指生殖預后）從輕到重將子宮的發(fā)育異常分為形態(tài)異常子宮（dysmorphic，U1）、縱隔子宮（septate，U2）、雙體子宮（bicorporeal，U3）、單角子宮（hemi，U4）、發(fā)育不全子宮（aplastic，U5）等。上述患者除少數(shù)在初潮后因出現(xiàn)明顯的痛經而發(fā)現(xiàn)子宮和（或）陰道的發(fā)育異常外，大多數(shù)患者的癥狀是妊娠過程中出現(xiàn)反復流產、早產或胎位異常等。鑒于異常結構的子宮維持正常妊娠至足月也并不少見，目前普遍的共識和指南是對“有癥狀的”子宮發(fā)育異常進行處理。至于子宮畸形是否是導致不孕的因素，由于總體病例數(shù)較少，整體或特定的子宮畸形在不孕人群中的比例僅表現(xiàn)略高或與非特指人群大致相當，并無足夠的證據(jù)支持二者的相關性。大多數(shù)學者認為，畸形子宮維持正常妊娠至足月的能力下降，但子宮畸形本身并非是導致不孕的獨立危險因素，其內膜層及肌層發(fā)育嚴重不良者才會導致不孕。Heinonen等對20年間208例子宮畸形患者的觀察顯示，19例（9.1%）表現(xiàn)為原發(fā)不孕，其中最多見的類型是單角子宮（15%）。不孕患者中12例存在非子宮不孕因素（包括激素水平異常、子宮內膜異位癥、輸卵管因素和男性因素），這組不孕患者僅2例行子宮整形手術，然而在隨診期間14例（74%）自然妊娠。未妊娠的5例患者中，4例合并非子宮因素，另1例為單角合并殘角子宮。這一早期的觀察性研究提示：子宮畸形極少是不孕的原因，在行子宮整形術之前應排除其他不孕因素。Acién報道，在未經選擇的人群中子宮畸形的發(fā)生率為0.1%~2%，其中約有4%不孕，這與普通人群不孕的發(fā)生率是一致的，提示子宮畸形并不會顯著增加不孕，其妊娠率并不低。Ples等對668例擬行輔助生殖技術（ART）的不孕患者采用3D超聲評估子宮的結構異常，其中子宮畸形的發(fā)生率為12.3%；按照ESHRE/ESGE分類法，子宮畸形的類別和比例排序分別為U1c（42.6%）、U2a（20.7%）、U2b（14.6%）、U3a（9.7%）、U3b（7.3%）、U1a（2.4%）、U1b和U5b（1.2%）。合并子宮畸形的患者與對照組相比，除流產率顯著升高（24% vs. 6.7%，P＜0.05）外，妊娠率、活產率等均無顯著差異。由此可見，子宮畸形并不影響ART的妊娠率，但早孕期流產率明顯升高。新近對北京協(xié)和醫(yī)院收治的經宮腹腔鏡檢查和治療的不孕患者3257例的回顧性分析（待發(fā)表）顯示，僅165例（5.7%）合并子宮畸形，也支持子宮畸形不是不孕的重要因素。2.1 宮腔形態(tài)和容積 就不同形態(tài)異常子宮對不孕癥的影響，現(xiàn)有證據(jù)的分級中，除了“無子宮”是明確的不孕因素外，包括子宮發(fā)育不良（hypoplasia）、單角子宮、雙子宮、雙角子宮、縱隔子宮、弓形子宮和T型子宮均缺乏足夠的證據(jù)表明與不孕的關聯(lián)。
現(xiàn)有的證據(jù)主要來自于輔助生殖的不孕患者的回顧性資料，子宮縱隔的切除有利于提高種植率和妊娠率而降低流產率，而子宮矯形術對于不孕的意義仍存在爭議。弓形子宮被看作一種輕微異?；蚴钦Ｗ儺?，其ART后發(fā)生自然流產的概率與正常子宮人群相似。單角子宮助孕結局的優(yōu)劣勢比較結論不一致，對于此類患者，強烈建議單胚胎移植（SET）以降低妊娠丟失率。我國新近發(fā)表的一篇巢式病例對照研究結果顯示，單角子宮的患者在體外受精/卵胞漿內單精子注射（IVF/ICSI）中的臨床妊娠率和活產率均低于對照組，而囊胚培養(yǎng)似乎能改善治療結局，也從側面提示單角子宮不孕的機制并非全能用宮腔容積和形態(tài)解釋。子宮發(fā)育不良多見于性腺發(fā)育不全的女性，大多數(shù)患者通過供卵ART，妊娠結局與對照組相似，唯一需要注意的是，Turner綜合征患者本身就存在流產高風險，不僅源于子宮異常，更多來自全身的系統(tǒng)合并癥，需要全面評估。T型子宮是宮內炔雌醇暴露女性的子宮特征，隨著這一代女性的年齡增長，現(xiàn)在的不孕患者中已不多見，一項針對T型子宮ART的研究表明，其妊娠率與對照組無顯著差別。由此可見，宮腔形態(tài)異常和容積縮小似乎與不孕關聯(lián)不大，而主要與不良妊娠結局相關。北京協(xié)和醫(yī)院不孕合并子宮畸形的病例中，子宮畸形的類型按照例次從多到少的排列為：縱隔子宮單宮頸（U2C0）99例（60%）；單角子宮單宮頸（U3bC0）33例（20%）；縱隔子宮雙宮頸（U2C2）18例（10.9%）；雙子宮雙宮頸（U4bC2）9例（5.5%）；雙角子宮單宮頸（U4aC0）組6例（3.6%），各組的妊娠結局見圖1。我們根據(jù)宮腔形態(tài)有無通過手術改善的可行性歸為兩大類，分別是“縱隔類”：包含縱隔單宮頸和縱隔雙宮頸兩種亞型；“單角類”：包含單角單宮頸和雙角雙宮頸兩種亞型。這兩種類型的妊娠結局比較結果見表1，僅流產率有顯著差異，其他妊娠結局指標差異均無統(tǒng)計學意義，也支持子宮形態(tài)和容積的差異對妊娠影響不大的觀點。2.2 縱隔子宮的病理生理 根據(jù)系統(tǒng)綜述的研究結果，子宮縱隔上HOXA基因和血管內皮生長因子（VEGF）受體的表達可能低于正常內膜，可能與其妊娠結局不良有關。同樣是縱隔，表現(xiàn)為反復流產的患者與原發(fā)不孕的患者相比，其隔上的血管和肌肉組織更豐富。
2.3 合并生殖道梗阻及其并發(fā)癥 由上述分析可見，常見的單純宮體畸形往往不是不孕的主要、獨立危險因素，而合并的生殖道畸形是否需要及時診斷和處理，取決于是否存在生殖道梗阻或不良孕史。潛在的生殖道梗阻會引起經血逆流增加或繼發(fā)感染，進而導致腹痛、輸卵管積血、炎癥和盆腔包塊（卵巢子宮內膜異位囊腫或粘連包裹）等，而此類并發(fā)癥將明顯增加不孕的機會。
法國一中心對20年間79例雙子宮陰道斜隔的患者進行隨訪，不孕的發(fā)生率為17.4%，單因素分析顯示，前次手術時所行粘連分解術是與不孕相關的唯一因素。總體而言，此類患者的生育力是良好的。在我們診治的不孕病例中，曾有1例縱隔子宮雙宮頸合并陰道斜隔的病例，患者雖然沒有梗阻性痛經等癥狀，而以陰道分泌物增多和不孕為主訴來就診，但在明確診斷并切除陰道斜隔和子宮縱隔后，得以順利妊娠。2.4 合并其他不孕因素 就不孕的女性病因而言，世界衛(wèi)生組織（WHO）一項納入8500對不孕不育夫婦的研究顯示，女性不孕因素包含：排卵障礙（25%）、子宮內膜異位癥（15%）、盆腔粘連（12%）、輸卵管阻塞（11%）、其他輸卵管異常（11%）、高泌乳素血癥（7%）。在北京協(xié)和醫(yī)院收治的子宮畸形不孕患者中，子宮內膜異位癥最常見，占整體的32.6%，而輸卵管因素和排卵障礙分別僅占15.5%和10.1%，與上述非特指不孕人群相比，子宮內膜異位癥的重要性似乎更突顯了。Boujenah等對52例明確診斷為子宮畸形的患者根據(jù)是否不孕而分組，比較其子宮內膜異位癥的類型和嚴重程度，結果不孕患者的AFS分值、卵巢子宮內膜異位囊腫和深部內異癥的發(fā)生率明顯高于非不孕患者，提示子宮內膜異位癥可能是子宮畸形不孕患者的重要病因之一，需要積極給予診治。
單角子宮只有一側有生育潛能的輸卵管，理論推測受孕的概率應低于雙子宮，某種程度上不妨說其也存在輸卵管因素。從我們的資料來看，雙子宮組的自然妊娠率（85.7%）確實比單角子宮（61.9%）略高一些，但差異無統(tǒng)計學意義。另外，卵巢下降不良是一種不為某些臨床醫(yī)生認識或重視的解剖變異，通常表現(xiàn)為卵巢形態(tài)的變異（豆莢形、棒球棒形）和位置的變異（高于附件區(qū)的常規(guī)位置，甚至位于結腸旁溝），與米勒管發(fā)育異常密切相關，容易伴有子宮的發(fā)育畸形和輸卵管的形態(tài)變異，也參與到不孕的混雜因素中。3.1 梗阻性子宮畸形應盡早診斷并及時處理 對于有功能性殘角的子宮畸形，應切除與單角子宮相通或不相通的殘角子宮，以解除痛經和預防殘角妊娠。對于特殊的Robert子宮（子宮內斜隔）則更需要及時行宮腔鏡手術。陰道斜隔的患者雖然不需要直接處理異常子宮，但去除陰道斜隔可改善經血引流，減少及預防炎癥和子宮內膜異位癥發(fā)生。
3.2 非梗阻性子宮畸形
3.2.1 縱隔子宮 縱隔子宮盡管其很少表現(xiàn)為原發(fā)不孕，但其妊娠丟失率可達60%，活產率低達6%~28%，而切除縱隔后活產率可達75%。雖然缺乏針對原發(fā)不孕合并縱隔的隨機對照研究，但目前的證據(jù)已足夠支持經宮腔鏡預防性切除子宮縱隔，尤其是在ART之前有利于改善自然和人工助孕結局，對于反復流產和種植失敗的病例具有明確的治療指征，而對于切除縱隔預防流產和其他不良妊娠結局也是有共識的。對于原發(fā)不孕的價值仍不明確，需告知患者手術的相關風險，知情選擇。
3.2.2 弓形子宮 對于不孕合并弓形子宮的患者（宮底內突＜1.5cm），如果IVF反復種植失敗或妊娠丟失，則建議行宮腔鏡切除弓形子宮異常內突的宮底結構。
3.2.3 T型子宮 法國一中心在24年間對112例患者進行了宮腔鏡子宮矯形手術，隨手術擴大宮腔容積后，活產率由2.5%提高到60%，流產率由78.3%下降到22%，其中不孕患者的術后妊娠中有49%為自然妊娠。作者指出，宮腔鏡手術擴大宮腔容積對于改善T型子宮患者的妊娠結局是有利和安全的，但仍然要嚴格掌握指征，即適用于反復流產、長時間不明原因不孕且ART失敗的患者。
3.2.4 單角子宮 針對擴大單角子宮的宮腔容積能否改善受孕結局，夏恩蘭等曾于2013年報道了3例單角子宮患者，在進行了子宮成形術后成功妊娠，并于2017年對33例單角子宮行子宮成形術后患者的妊娠結局進行了分析，推薦將該術式作為單角子宮合并不孕癥患者的選擇之一。但鑒于其報道的不孕病例數(shù)僅18例，又是沒有對照組的回顧性分析，證據(jù)的級別還是有限的。從我們的資料來看，單角子宮未經擴容手術的妊娠率似乎也并不低。
3.2.5 雙角子宮和雙子宮 鑒于術中和術后的并發(fā)癥風險以及改善生育結局的證據(jù)不足，目前通常不推薦行經腹或腹腔鏡的子宮融合性手術。
3.2.6 無子宮 子宮移植也是一種選擇，瑞典子宮移植項目下目前已有10例以上足月兒分娩。
目前針對不孕癥與子宮發(fā)育異常的隨機對照研究極少，可獲得的病例對照研究和薈萃性分析多集中于ART中合并子宮發(fā)育異常的患者資料。除了“無子宮”外，常見的非梗阻性子宮發(fā)育異常通常不是導致不孕的主要原因，可按照常規(guī)的不孕處理策略進行規(guī)范診治，對此類不孕患者的治療結局應保有樂觀的預期。子宮矯形術中，除子宮縱隔切除術已有足夠的證據(jù)能減少流產等不良妊娠結局，推薦用于反復流產、反復種植失敗以及擬行輔助生殖的不孕患者外，其他術式均缺乏足夠的證據(jù)支持。（參考文獻略）
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