帕金森病的特征是黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的丟失。與其他神經(jīng)退行性疾病類似，目前帕金森氏癥也沒有特殊的治療方法。雖然大多數(shù)治療策略旨在防止神經(jīng)元丟失或保護(hù)脆弱的神經(jīng)元回路，但近日，付向東團(tuán)隊(duì)成功替換丟失的神經(jīng)元以重建中斷的回路，完全治愈了小鼠的帕金森病。
人體內(nèi)有一種叫做PTB的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)以結(jié)合RNA并影響細(xì)胞中哪些基因被“激活”或“休眠”而聞名。為了研究PTB蛋白質(zhì)的作用，科學(xué)家經(jīng)常操縱細(xì)胞來減少其數(shù)量，然后觀察會(huì)發(fā)生什么。近日，一項(xiàng)突破性的研究發(fā)現(xiàn)：僅僅是一種抑制小鼠PTB的單一治療方法，便能使老鼠的帕金森氏癥癥狀完全消失。
這項(xiàng)研究由美國加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院的付向東博士領(lǐng)導(dǎo)并于2020年6月24日發(fā)表在《自然》雜志上。題目為“Reversing a model of Parkinson’s disease with in situ converted nigral neurons”
幾十年來，加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院的付向東博士和他的團(tuán)隊(duì)一直在研究PTB這種蛋白質(zhì)。幾年前，一位在付向東實(shí)驗(yàn)室工作的博士后研究員采用了這種方法，利用siRNA使結(jié)締組織細(xì)胞（稱為成纖維細(xì)胞）中的PTB基因沉默。但這是一個(gè)需要反復(fù)執(zhí)行的乏味過程。一開始，他對(duì)此感到厭倦，并試圖說服付向東使用其他的技術(shù)來建立一個(gè)長期缺乏PTB的穩(wěn)定細(xì)胞系。
但幾周后他注意到了一個(gè)奇怪的現(xiàn)象，神經(jīng)元的數(shù)量大量增加，只剩下很少的成纖維細(xì)胞。
通過這種偶然的方式，研究小組發(fā)現(xiàn)，僅僅抑制或刪除一個(gè)基因，即編碼PTB的基因，就能將幾種類型的小鼠細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。
最近，付向東和他實(shí)驗(yàn)室的另一位博士后研究員郝倩博士將這一發(fā)現(xiàn)向前邁出了一大步，他們僅僅用了一種抑制小鼠PTB的單一治療方法，就能將原生星形膠質(zhì)細(xì)胞（大腦星形支持細(xì)胞）轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的神經(jīng)元。研究結(jié)果顯示，小鼠的帕金森氏癥癥狀消失了。這可能成為帕金森病和其他神經(jīng)退行性疾病的新治療方法。
反義寡核苷酸，也被稱為設(shè)計(jì)性DNA藥物，是神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)肌肉疾病研究的一種行之有效的方法，也是治療脊髓性肌萎縮癥和其他幾種目前正在臨床試驗(yàn)中的療法的基礎(chǔ)。
研究人員將PTB反義寡核苷酸直接應(yīng)用于小鼠的中腦，中腦負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)控制和獎(jiǎng)勵(lì)行為，而在帕金森病中，中腦通常會(huì)失去產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元。對(duì)照組小鼠接受空病毒或不相關(guān)反義序列的模擬治療。
在接受治療的小鼠中，一小部分星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元，使神經(jīng)元數(shù)量增加約30%。多巴胺水平恢復(fù)到與正常小鼠相當(dāng)?shù)乃?。更重要的是，神?jīng)元得到生長并將這一過程延申到大腦的其他部位。對(duì)照組小鼠則沒有變化。
通過兩種不同的肢體運(yùn)動(dòng)和反應(yīng)測(cè)量，治療后的小鼠在一次治療后的三個(gè)月內(nèi)完全恢復(fù)正常，并且在其余生中完全沒有帕金森氏癥的癥狀。相比之下，對(duì)照組小鼠沒有改善。
該研究的共同作者威廉·莫布里（William Mobley）博士說：“我對(duì)所看到的一切感到震驚。這種治療神經(jīng)退行性變的全新策略給我們帶來了希望，即使是那些晚期患者也有可能得到幫助?！?/p>
PTB在其中的作用是什么？付向東說：”這種蛋白質(zhì)存在于許多細(xì)胞中，但當(dāng)神經(jīng)元開始從它們的前體發(fā)育時(shí)，它自然會(huì)消失。我們發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)迫PTB消失是細(xì)胞激活產(chǎn)生神經(jīng)元所需基因的唯一信號(hào)?！?/p>
付向東還強(qiáng)調(diào)，雖然這項(xiàng)研究證明了這種治療概念，但老鼠并不是人，研究小組使用的模型并不能完全概括帕金森病的所有基本特征。
接下來，研究小組計(jì)劃優(yōu)化他們的方法，并在帕金森氏癥的小鼠模型中進(jìn)行測(cè)試。他們還為PTB反義寡核苷酸治療申請(qǐng)了專利，以便在人類身上進(jìn)行試驗(yàn)。
付向東說：“我的目標(biāo)是通過臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證這一方法，以此作為帕金森氏癥，以及其他神經(jīng)退行性疾病的治療方法，如阿爾茨海默氏癥、亨廷頓氏病和中風(fēng)。甚至是否可以針對(duì)PTB來糾正大腦其他部位的缺陷，治療像遺傳性腦缺陷之類的疾病呢？”
“我打算在我學(xué)術(shù)生涯的剩余時(shí)間里回答這些問題?！?/p>
付向東博士
原始出處：Hao Qian, Xinjiang Kang, Jing Hu, et al. Reversing a model of Parkinson’s disease with in situ converted nigral neurons. Nature. 24 June 2020
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