胸科之窗
這不僅僅是一個公眾號......
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文章來源：
Paolo Spagnolo, Giulio Rossi, Rocco Trisolini，et al. Lancet Respir Med.Published Online April 3, 2018 http://dx.doi.org/10.1016/ S2213-2600(18)30064-X
編譯：西安胸科醫(yī)院 楊元利
結(jié)節(jié)病是一種原因不明的肉芽腫性疾病，可累及多個系統(tǒng)，主要侵犯肺和淋巴系統(tǒng)，其次是眼部和皮膚。1869年Jonathan Hutchinson首次對其進行臨床描述，結(jié)節(jié)病在世界各地發(fā)現(xiàn)，可影響到任何年齡段和種族人群，但疾病的流行率、表現(xiàn)型和預(yù)后在各地理區(qū)域和人群之間有很大的不同。結(jié)節(jié)病的發(fā)病機制涉及到遺傳因素、環(huán)境因素、感染誘因之間的復(fù)雜相互作用，最終導(dǎo)致肉芽腫的形成。
在過去的30年，結(jié)節(jié)病的死亡率似乎有所上升，呼吸衰竭是與結(jié)節(jié)病有關(guān)死亡的常見原因。肺纖維化、胸部CT上廣泛病變、肺功能受損和肺動脈高壓是不良臨床預(yù)后的可靠預(yù)測指標(biāo)。在需要全身治療來控制病情的患者中，皮質(zhì)醇是最常用的一線治療方法，而對于那些對皮質(zhì)醇反應(yīng)遲鈍或不能耐受的患者，抗代謝藥物通常是一種替代方法。由于缺乏真正有效的治療方法和可靠的個體疾病發(fā)展的預(yù)測指標(biāo)，這些都導(dǎo)致了結(jié)節(jié)病的治療困難。
主要信息：
1.結(jié)節(jié)病可影響全身任何器官系統(tǒng)，但胸部醫(yī)生最經(jīng)常參與疾病的評估和管理。
2.肺部受累占與結(jié)節(jié)病相關(guān)的發(fā)病率、死亡率和保健用途的大部分。
3.治療的選擇從無到細胞毒性藥物，取決于嚴重的癥狀和功能損害程度。長期全身治療的藥物毒副作用是巨大的。
4.接受了常規(guī)治療的慢性進展性結(jié)節(jié)病患者，以及那些有重大并發(fā)癥的患者，應(yīng)轉(zhuǎn)診至專家中心。
5.建立協(xié)作研究網(wǎng)絡(luò)是開展新藥臨床試驗、提高我們對疾病發(fā)病機制和病因認識的關(guān)鍵。
流行病學(xué)
北歐人和非洲裔美國人是患病率最大的兩個族群。根據(jù)瑞典國家病人登記冊的數(shù)據(jù)，Arkema等得出的總患病率為160/10萬人，該研究中發(fā)病率最高分布在30-50歲的男性和50-60歲的女性中，這表明男性的平均診斷年齡和疾病負擔(dān)可能高于以前的認識。在美國，每10萬人中有141人患結(jié)節(jié)病，其中49.8人是白人。Gribbin等發(fā)現(xiàn)，在英國的家庭醫(yī)生登記的病例中，總體患病率為5/10萬人，類似于2012年在法國觀察到的結(jié)果（每年4.86/10萬人）。日本報告的患病率為0.73/10萬人。在美國和歐洲的結(jié)節(jié)病患者中，呼吸疾病占死亡人數(shù)的四分之三，而心臟病是日本結(jié)節(jié)病患者的主要死亡原因（高達85%）。Jamilloux等對2002年至2011年法國結(jié)節(jié)病患者進行了多因素死亡分析，結(jié)節(jié)病患者的死亡率高于一般人群，其中慢性呼吸道疾?。?/span>20.3%）、心血管疾?。?/span>16.7%）和傳染性疾?。?/span>11.0%）是主要死因。
診斷方法
結(jié)節(jié)病的診斷往往是假定性的，如果臨床和放射學(xué)資料得到活檢標(biāo)本中非干酪樣肉芽腫的支持，并排除其他導(dǎo)致肉芽腫性炎癥的原因，則很可能確診。然而，這些診斷方法的相對重要性在很大程度上取決于臨床情況。專家們普遍認為，在表現(xiàn)與疾病高度一致的患者（如L?fgren綜合征或Heerfordt綜合征）或無癥狀的雙側(cè)肺門淋巴結(jié)病的患者中，僅憑臨床資料就可以可靠地確診結(jié)節(jié)病，但必須進行認真的隨訪，以確定病程中對結(jié)節(jié)病的診斷。在其余的病例中，僅依賴臨床或放射學(xué)資料的風(fēng)險是不可忽視的，診斷應(yīng)以組織學(xué)方式加以確認。
支氣管鏡在結(jié)節(jié)病診斷中的研究進展
由于肺受累在結(jié)節(jié)病中非常普遍，因此，除非有更容易獲得的取材部位（即淺表淋巴結(jié)、結(jié)膜或皮膚），支氣管鏡檢查（及其輔助取樣技術(shù)）有更高的診斷率。支氣管鏡檢查的診斷程序包括氣道（支氣管活檢）、肺實質(zhì)（經(jīng)支氣管鏡肺活檢[TBLB]或冷凍活檢）或胸腔內(nèi)淋巴結(jié)（常規(guī)經(jīng)支氣管針吸細胞學(xué)檢查）。當(dāng)臨床表現(xiàn)與結(jié)節(jié)病高度一致，診斷可根據(jù)臨床情況作出，但也應(yīng)充分檢查排除鑒別診斷。診斷程序的選擇取決于臨床醫(yī)生對結(jié)節(jié)病診斷的信心測試前水平，以及疾病的Scadding影像分期。在高分辨率CT（HRCT）上表現(xiàn)為單純胸內(nèi)淋巴結(jié)病的患者，最常見的鑒別診斷包括結(jié)節(jié)?。?/span>Scadding 1期）、感染（如結(jié)核或真菌性淋巴結(jié)病）和淋巴瘤。在此背景下，經(jīng)支氣管針吸或內(nèi)視鏡肺門或縱隔淋巴結(jié)活檢成功率較高（約80%），而經(jīng)支氣管肺活檢的診斷率次之（15%–66%）。在這種情況下，明智和有效的策略包括：進行內(nèi)視鏡檢查時做快速的現(xiàn)場細胞學(xué)檢查，然后在非診斷性縱隔取樣時，逐步采用侵入性更強的方法（如TBLB或冷視鏡）。盡管間質(zhì)性纖維化不太像淋巴瘤和結(jié)核，在同時累及淋巴結(jié)和肺實質(zhì)的患者中，可能的鑒別診斷譜要廣泛得多。在這種情況下，盡管淋巴結(jié)活檢仍然是有用的，但TBLB和支氣管肺泡灌洗可能會發(fā)現(xiàn)意想不到的結(jié)果。當(dāng)支氣管鏡檢查可見異常時（如鵝卵石樣的粘膜）支氣管鏡活檢的診斷率較高（>70%），但如果氣道粘膜正常，診斷率僅約為30%。在孤立侵犯肺實質(zhì)（Scadding 3期）的患者中，經(jīng)支氣管活檢是與最高診斷率相關(guān)的內(nèi)鏡取樣方法。
超聲內(nèi)鏡成像技術(shù)
在過去的十年中，通過氣道或食管超聲引導(dǎo)下胸內(nèi)淋巴結(jié)取樣（超聲內(nèi)鏡，EBUS或EUS、EUS-b）的技術(shù)對結(jié)節(jié)病的診斷發(fā)生率革命性的變化。對選擇和未選擇的患者群體進行的單項研究和meta分析顯示，EBUS和EUS的總體診斷準(zhǔn)確率都超過80%。此外，超聲還提供了有關(guān)淋巴結(jié)密度的有用信息；事實上，超聲顯示的非均質(zhì)淋巴結(jié)質(zhì)地是淋巴結(jié)病患者最重要的診斷因素，而非結(jié)節(jié)病。超聲對肉芽腫的診斷具有較高的敏感性，但對結(jié)節(jié)病的診斷特異性較低。非干酪樣肉芽腫可見于33%–37%的結(jié)節(jié)病患者的EBUS和EUS標(biāo)本中，在肺癌的鄰近淋巴結(jié)中也可見到。在后一種情況下，這些肉芽腫是一個局部結(jié)節(jié)樣反應(yīng)，幾乎沒有臨床相關(guān)性。此外，影像學(xué)特征很少混淆結(jié)節(jié)病和肺癌。雖然血管內(nèi)超聲檢查通常是一種安全的檢查方法，但病例報告和小序列中記錄了樣本淋巴結(jié)的感染情況（縱隔炎），特別是在接受EUS治療的結(jié)節(jié)病患者中。
支氣管肺冷凍活檢
經(jīng)支氣管肺冷凍活檢（TBLC）是一種新的技術(shù)，已被證實可用于診斷各種間質(zhì)性肺疾病，包括結(jié)節(jié)病。Aragaki-Nakahodo和同事對36例疑似結(jié)節(jié)病患者經(jīng)支氣管肺冷凍活檢和EBUS的診斷率進行了比較。在18例結(jié)節(jié)病的病理診斷中，經(jīng)支氣管肺冷凍活檢和EBUS的診斷敏感性為67%，二者結(jié)合后診斷敏感性提高到100%。正如所料，在淋巴結(jié)病患者中，EBUS的診斷率很高（80%）。值得注意的是，在18名非結(jié)節(jié)病患者中，經(jīng)支氣管肺冷凍活檢的診斷率（67%）高于EBUS（11%），特別是那些胸部CT顯示的肺實質(zhì)異?；颊?。因此，對于疑似結(jié)節(jié)病的患者，宜利用經(jīng)支氣管肺冷凍活檢檢查的附加價值排除其他診斷。
病理學(xué)
結(jié)節(jié)病組織學(xué)特征性改變是非干酪樣上皮樣細胞性肉芽腫。在肺內(nèi)主要位于胸膜下，小葉間隔，和支氣管血管束的淋巴道（表1，圖1）。
圖1.A沿肺泡隔和支氣管血管束分布（蘇木精-伊紅×20）。B.胸膜（蘇木精-伊紅×40）。C.血管浸潤（蘇木精-伊紅×100）。D.慢性結(jié)節(jié)病伴豐富的膠原纖維替代和被破壞的肉芽腫（蘇木精-伊紅×100）。
肉芽腫包含上皮樣細胞或多核巨細胞，周圍有慢性淋巴細胞浸潤。通常，巨細胞含有包涵體，如舒曼小體（Schauman bodies）、星狀小體（asteroid bodies）和草酸鈣的藍色體。肉芽腫可侵犯氣道和血管腔，如圖1B所示，而未受累的肺實質(zhì)則正常。
在慢性病中，隨著慢性淋巴細胞浸潤消失，肉芽腫往往發(fā)展成纖維化和腫大形成富含嗜酸性膠原蛋白的透明結(jié)節(jié)(圖1C 和 1D)。終末期結(jié)節(jié)病可能沒有肉芽腫，常見的間質(zhì)性肺炎的模式，這可能與特發(fā)性肺纖維化很難區(qū)分。
表1結(jié)節(jié)病的組織學(xué)特征
結(jié)節(jié)病 | 其他疾病 | |
細胞質(zhì)包涵體 | 常見 | 對外源性物質(zhì)的肉芽腫反應(yīng)（吸入、慢性吸入、靜脈吸毒） |
壞死 | 少-中 | 感染（分支桿菌，真菌），血管炎，慢性吸入 |
纖維化 | 常見 | 纖維性間質(zhì)性肺疾病，塵肺（特別是與灰塵有關(guān)），淀粉樣物質(zhì)沉積 |
顯著的炎性浸潤和組織性肺炎 | 罕見 | 感染，過敏性肺炎，慢性吸入，結(jié)締組織病，炎癥性腸病，藥物反應(yīng) |
多次支氣管或經(jīng)支氣管活組織檢查，以及連續(xù)切片檢查，可能增加陽性取樣的可能性，特別是結(jié)節(jié)病累及支氣管粘膜時（圖2A），經(jīng)支氣管針吸活檢后的肉芽腫體積較小，形狀呈圓形至卵球形，輪廓規(guī)則（圖2B）
圖2 A.支氣管活檢的粘膜下層非壞死性肉芽腫（蘇木精-伊紅×200）
B.經(jīng)支氣管針吸標(biāo)本（蘇木精-伊紅×200）中形成良好的非壞死性肉芽腫。
經(jīng)支氣管肺冷凍活檢技術(shù)增加了肉芽腫取材陽性率的可能性，因為它們的沿淋巴管分布。結(jié)節(jié)病各種抽樣技術(shù)的診斷率概述于表2。結(jié)節(jié)病的組織學(xué)鑒別診斷很廣泛，包括一系列以肉芽腫性炎癥為特征的疾?。ū?/span>3）。
圖3 經(jīng)纖維支氣管冷凍顯示結(jié)節(jié)病性肉芽腫的淋巴管分布(蘇木精-伊紅×20)
表2 不同取材技術(shù)的結(jié)節(jié)病的診斷率和形態(tài)學(xué)表現(xiàn)
診斷率 | 形態(tài)學(xué)表現(xiàn) | 備注 | |
支氣管肺泡灌洗 | 中等 | CD4陽性 淋巴細胞增多 | 微創(chuàng)檢查方法；CD4/CD8明顯增高，＞3.5:1；支氣管肺泡灌洗液中無肉芽腫的證據(jù)；在活動型結(jié)節(jié)病中特別有用 |
經(jīng)纖維支氣管鏡細針抽吸活檢（TBNA） | 高，近100% | 以淋巴細胞浸潤為背景的結(jié)節(jié)病性肉芽腫 | 支氣管內(nèi)超聲檢查提高診斷成功率；細針活檢快速現(xiàn)場評估可以減少不必要的穿刺，提高常規(guī)經(jīng)支氣管鏡檢查的敏感性。細胞蠟塊制作在使用如組織化學(xué)、免疫組織化學(xué)、分子分析等輔助技術(shù)時可能是有用的。 |
支氣管活組織檢查 （BB） | 低-中，20% | 結(jié)節(jié)病性肉芽腫 | 即使支氣管鏡檢查結(jié)果為陰性，也應(yīng)進行多次支氣管活組織檢查 |
經(jīng)支氣管鏡肺活檢(TBLB) | 高，近80% | 結(jié)節(jié)病性肉芽腫和淋巴管模式 | 多樣本提高診斷率 |
經(jīng)支氣管鏡冷凍肺活檢（TBLC） | 高，近100% | 結(jié)節(jié)病性肉芽腫和淋巴管模式 | 獲取的組織樣本要比傳統(tǒng)支氣管肺活檢大得多；其死亡率低于開胸活檢。 |
開胸肺活檢 | 高，近100% | 結(jié)節(jié)病性肉芽腫和淋巴管模式 | 少數(shù)經(jīng)支氣管鏡肺活檢還不能確定的疑難病例才會選擇 |
表3結(jié)節(jié)病的組織學(xué)鑒別診斷
解剖位置 | 組織學(xué)表現(xiàn) | HRCT表現(xiàn) | |
結(jié)節(jié)病 | 淋巴管周分布 | 非壞死肉芽腫；偶見纖維素性壞死，成纖維細胞膠原化和玻璃樣變 | 淋巴管周圍分布的邊界不清的結(jié)節(jié)，可發(fā)生實變?nèi)诤?，還可以有磨玻璃影、肺門周圍纖維化，上肺明顯。 |
感染 | 隨機，支氣管或細支氣管中心 | 壞死性肉芽腫（也可不壞死)，分散，無融合，缺乏纖維化 | 樹芽征，實變，空洞，磨玻璃影 |
過敏性肺炎 | 小葉中心性 | 疏松的或不明顯的間質(zhì)或細支氣管周圍微小肉芽腫（通常孤立或成巨細胞小群)，無壞死 | 小葉中心性GGO |
慢性吸入 | 小葉中心性 | 疏松的或不明顯的間質(zhì)或細支氣管周圍肉芽腫或單個巨細胞，無壞死，常在胞漿內(nèi)異物存在的情況下 | 樹芽征；實變 |
鈹塵肺 | 淋巴管周分布 | 與結(jié)節(jié)病相同的特征（通過咨詢暴露史和淋巴細胞增殖試驗加以鑒別） | 淋巴管周圍邊界不清的結(jié)節(jié)，即與結(jié)節(jié)病相同 |
淋巴組織增殖性疾病 | 淋巴管周分布 | 孤立巨細胞或微小肉芽腫，無壞死。致密淋巴細胞浸潤 | 不對稱的淋巴結(jié)腫大，實變 |
癌性淋巴管炎 | 淋巴管周分布 | 無肉芽腫, 腫瘤細胞吞噬淋巴管 | 小葉間隔增厚（光滑 或結(jié)節(jié)狀） |
塵肺 | 淋巴管周分布 | 肉芽腫伴含塵巨噬細胞形成星狀或圓形結(jié)節(jié)伴纖維化 | 淋巴管周圍輪廓分明的結(jié)節(jié)，胸膜下分布為主 |
影像學(xué)
以往結(jié)節(jié)病肺部受累的模式是根據(jù)Scadding分期系統(tǒng)確定的，隨著胸部HRCT的出現(xiàn)，這種系統(tǒng)已逐漸淡化。對疑似結(jié)節(jié)病的患者常規(guī)進行HRCT檢查，只要仔細查找和排除鑒別診斷，就足以在有典型的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)的情況下作出診斷，從而避免了侵入性檢查。越來越多的使用低劑量技術(shù)也減輕了對年輕患者的輻射暴露。
目前，大約90%的肺結(jié)節(jié)病患者胸片異常。淋巴結(jié)腫大是最常見的影像學(xué)異常，發(fā)生在三分之二以上的患者中。在結(jié)節(jié)病中，對稱的淋巴結(jié)腫大是一個重要的診斷特征，不對稱和膨隆的淋巴結(jié)病更符合惡性腫瘤和結(jié)核。有20%–50%的患者有肺部陰影（即結(jié)節(jié)和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)），好發(fā)于中、上葉。結(jié)節(jié)大小不等，可融合并引起肺泡塌陷，從而產(chǎn)生實變。
胸部HRCT在鑒別與結(jié)節(jié)病有關(guān)的異常方面比胸片更敏感。典型的特點是結(jié)節(jié)分布廣泛，邊界光滑或不規(guī)則，直徑2–5mm，80%–100%的HRCT掃描表現(xiàn)為結(jié)節(jié)病，包括大多數(shù)不典型放射異常的結(jié)節(jié)病病例。與淋巴管周圍結(jié)節(jié)樣肉芽腫的好發(fā)部位相一致，結(jié)節(jié)多沿支氣管血管束、小葉間隔、葉間裂和胸膜下區(qū)叢生。（見圖4A）
圖4. A43歲，女性，結(jié)節(jié)病，典型的淋巴管周圍分布結(jié)節(jié)，小結(jié)節(jié)廣泛累計胸膜面和葉間裂。B 58歲，男性，晚期肺纖維化，已排隊等待肺移植
在合適的臨床環(huán)境下，結(jié)合典型的淋巴管分布的小結(jié)節(jié)、上葉優(yōu)勢、肺門淋巴結(jié)腫大是診斷結(jié)節(jié)病的有效方法。超出高分辨率CT分辨率限制的結(jié)節(jié)可能產(chǎn)生毛玻璃樣陰影。廣泛的毛玻璃樣陰影并不常見，可能表明細纖維化，特別是當(dāng)牽引性支氣管擴張同時存在時。肺纖維化發(fā)生在大約20%–25%的結(jié)節(jié)病患者中。典型的纖維化改變主要發(fā)生在肺的上部，包括從肺門向外放射的線狀影、弓狀結(jié)構(gòu)變形（葉間裂和近端支氣管血管束移位）和蜂窩樣改變（圖4B）。
胸部HRCT也能顯示較細微的異常，如輕度牽拉性支氣管擴張或初始容量丟失。氣管和主支氣管可被粘膜下肉芽腫浸潤，引起彌漫性壁增厚和管腔縮小，或被腫大的縱隔和肺門淋巴結(jié)壓迫。CT對空氣潴留的檢測可為小氣道疾病提供線索，這是一種常見的發(fā)現(xiàn)，但很少能代表主要的異常。不典型但相對常見的放射學(xué)表現(xiàn)包括磨玻璃樣陰影、馬賽克灌注、大結(jié)節(jié)、實變、蜂窩樣變、無明顯淋巴管分布、病灶基底部或周圍優(yōu)勢、無明顯實質(zhì)病變的非典型淋巴結(jié)病變。
胸部CT檢查可能有助于發(fā)現(xiàn)潛在肺動脈高壓（PH）。如果主肺動脈的直徑（分支與升主動脈的水平）和肺段動脈的擴張大于1：1，這可能預(yù)示著肺動脈高壓的出現(xiàn)。此外，CT在鑒別肺纖維化、支氣管擴張和慢性肺曲菌病等并發(fā)癥上比胸部X線片更靈敏和特異。此外，CT可顯示肺血管受腫大的縱隔淋巴結(jié)或纖維化（即纖維性縱隔炎）壓迫或阻塞，或顯示肺靜脈閉塞性疾病，如肺中央動脈擴張，并伴有廣泛、平滑的小葉間隔、毛玻璃樣混濁和胸腔積液。肺靜脈閉塞性疾病的CT表現(xiàn)是肺結(jié)節(jié)病合并肺動脈高壓的常見表現(xiàn)，在一項研究中，4/5肺移植的結(jié)節(jié)病伴肺動脈高壓患者的組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)了肺靜脈閉塞癥。
肺部表現(xiàn)
幾乎所有結(jié)節(jié)病患者都會發(fā)生肺部受累，即使在胸外表現(xiàn)占主導(dǎo)地位的情況下，一般也會出現(xiàn)亞臨床肺部病變。干咳、呼吸困難和胸部不適是最常見的癥狀，發(fā)生在30%–50%的患者中，且多見于實質(zhì)性或支氣管疾病患者中。然而，Judson等研究表明，癥狀的出現(xiàn)和結(jié)節(jié)病的診斷之間有一個很大的延遲，大約有一半的患者在癥狀出現(xiàn)3個月后才得到正確的診斷。值得注意的是，有肺部癥狀的患者比有皮膚表現(xiàn)的患者診斷延遲更長，這可能是因為肺部癥狀是非特異性的，可能被誤認為是其他更常見的肺部疾病的表現(xiàn)，如哮喘或慢性支氣管炎。
即使在廣泛的放射學(xué)浸潤的情況下，胸部聽診通常無特殊變化，杵狀指罕見。典型的病理生理改變是限制性通氣障礙，肺彌散功能降低，導(dǎo)致肺一氧化碳彌散減少（DLCO）。然而，在一些結(jié)節(jié)病隊列研究中，氣流阻塞比限制更為普遍。值得注意的是，在所有放射學(xué)階段都可能遇到氣流阻塞，盡管隨著胸片分期的增加，氣流阻塞的發(fā)生率似乎有所增加。DLCO的單獨減少也相當(dāng)頻繁。在高分辨率CT上，肺功能損害的嚴重程度與疾病的程度呈中等程度的相關(guān)性，然而基線呼吸功能檢查并不能預(yù)測疾病進展的可能性。
疾病監(jiān)測與預(yù)后預(yù)測
肺結(jié)節(jié)病的監(jiān)測是一個需要多學(xué)科參與，對癥狀、肺功能和影像學(xué)的一系列變化進行準(zhǔn)確的評估，盡管量化這些變化的最佳方法尚不明確。此外，如果單獨使用這三種指標(biāo)，由于幾種可能的混淆因素，其價值有限。例如，活動性呼吸困難和運動耐量下降可能是由于肺外疾病造成的，特別是當(dāng)影像學(xué)和肺功能沒有明顯改變時，而緩慢進展的間質(zhì)性肺疾病可能沒有癥狀惡化，特別是在肺功能相對保存的患者。由于其敏感性，連續(xù)CT也可能增加不確定性，如果有確定的很少的變化，才與臨床有相關(guān)性。相反，CT可能有助于區(qū)別一般可逆（如結(jié)節(jié)）和不可逆（如囊腫、蜂窩、實質(zhì)變形）的異常，并且在顯示纖維化變化的發(fā)展方面比肺功能檢查更敏感。此外，當(dāng)（通常情況如此）肺功能趨勢和癥狀發(fā)生沖突時，高分辨率CT可能有助于判斷肺的形態(tài)和功能。Zappala和同事比較了73例結(jié)節(jié)病患者的系列肺功能檢查（即1s用力呼氣量[FEV1]，用力肺活量，DLCO）和胸部X線片的形態(tài)學(xué)變化。作者表明，肺功能的實質(zhì)性變化與一系列胸部高分辨率CT所定義的形態(tài)學(xué)變化的關(guān)系比X線片的程度更密切。此外，氣體傳遞系數(shù)的孤立變化在胸片和HRCT上疾病的程度變化不一致，這表明肺血管成分參與其中。
影像學(xué)，特別是胸部CT，在預(yù)測肺結(jié)節(jié)病患者的預(yù)后中起著關(guān)鍵作用。為了識別高?；颊?，Walsh和他的同事推導(dǎo)并驗證了一個簡單而有力的分期系統(tǒng)復(fù)合生理學(xué)指數(shù)（CPI），該系統(tǒng)集成了用力肺活量、DLCO和FEV1，以及兩個高分辨率的CT變量，一個顯示肺纖維化的程度，另一個顯示主肺動脈的直徑。CPI是預(yù)測患者生存率的最有力指標(biāo)，其最佳閾值為40個單位，為患者提供了明確的預(yù)后判斷。在肺活量測定相對保存的患者（CPI<40）中，主肺動脈直徑與升主動脈直徑之比大于1，或CT上廣泛纖維化的存在顯著增加了死亡風(fēng)險。在Kirkil和同事進行的一項研究中，年齡、纖維化程度和右心導(dǎo)管術(shù)評估的肺動脈高壓是死亡率的獨立預(yù)測因子，而CPI則不是。
主要并發(fā)癥和終末期肺疾病
晚期肺部疾病發(fā)生在大約5%的結(jié)節(jié)病患者中，并且占相關(guān)的發(fā)病率和死亡率的大部分。晚期疾病的常見并發(fā)癥包括肺動脈高壓和真菌瘤。
（一）肺動脈高壓
肺動脈高壓是一種越來越被認識到的結(jié)節(jié)病并發(fā)癥，其患病率從5%到79%不等，這取決于所研究的人群。在慢性運動不耐受的患者中，高達50%的患者出現(xiàn)肺動脈高壓。肺動脈高壓通常使進展期肺疾病復(fù)雜化，但也可發(fā)生在肺功能相對正常和肺實質(zhì)異常較小的情況下，使肺移植優(yōu)先于這些患者。的確，除了肺纖維化的程度和低氧血癥的嚴重程度，結(jié)節(jié)病發(fā)生肺動脈高壓的其他因素還包括：肺血管肉芽腫性炎癥、縱隔或肺門淋巴結(jié)的外在壓迫肺動脈以及左心室功能障礙。男性、晚期影像學(xué)分期、動脈血氧飽和度降低、限制性通氣不足和低DLCO與結(jié)節(jié)病患者的肺動脈高壓有關(guān)。雖然超聲心動圖對疑似肺動脈高壓的患者是一個很好的篩選工具，但右心導(dǎo)管檢查對于確診和確定其嚴重程度是必要的。對于結(jié)節(jié)病相關(guān)性肺動脈高壓的治療，目前還沒有推薦的建議，而研究人員使用特異性藥物治療結(jié)節(jié)病相關(guān)性肺動脈高壓的結(jié)果也不一致。在一項包含74例結(jié)節(jié)病相關(guān)性肺動脈高壓患者的安慰劑對照，隨機臨床試驗中，波生坦，內(nèi)皮素受體拮抗劑，顯著降低平均肺動脈壓和肺血管阻力，但對6分鐘步行試驗或生活質(zhì)量都沒有好處?？傊F(xiàn)有的證據(jù)表明，在選定的結(jié)節(jié)病相關(guān)肺動脈高壓患者中，特效藥可能對肺動脈高壓有好處。然而，在得出任何結(jié)論之前，需要更可靠的數(shù)據(jù)，特別是將其用作連接肺移植的橋梁。
（二）慢性肺曲菌病
真菌菌球是真菌菌絲體團，最常見的曲霉菌屬，定植于原有的肺空洞內(nèi)。晚期肺結(jié)節(jié)病患者的真菌病發(fā)病率尚不明確，但估計為3%–12%。在影像學(xué)上，真菌瘤通常是明顯的，表現(xiàn)為軟組織密度的腫塊，可在厚壁空洞內(nèi)移動，好發(fā)于單側(cè)或雙側(cè)肺上野?？拷斩幢诘男啬け砻嬖龊袷蔷z瘤形成的早期征象，可在胸片或CT上看到。真菌瘤幾乎只在4期結(jié)節(jié)病患者中發(fā)現(xiàn)，而且它們的出現(xiàn)與預(yù)后差于無真菌瘤的患者?；颊咄ǔ]有癥狀，但可能出現(xiàn)咯血，咯血量可以從很小也可以很大甚至威脅生命。鑒于菌絲瘤的安靜性質(zhì)，并非所有的病人都需要治療。然而，目前還沒有關(guān)于結(jié)節(jié)病相關(guān)菌絲瘤的治療指南。伊曲康唑、伏立康唑和卡泊芬凈聯(lián)合治療部分患者癥狀改善，甚至完全緩解。手術(shù)切除病灶有可能治愈，由于基礎(chǔ)肺部疾病的進展階段，也與嚴重并發(fā)癥有關(guān)。在危及生命的出血情況下，支氣管動脈栓塞是必要的。腔內(nèi)兩性霉素B也已成功應(yīng)用于重癥出血患者，雖然結(jié)果不一致。
（三）急性惡化
晚期肺結(jié)節(jié)病患者可能會經(jīng)歷嚴重的病情惡化，原因包括基礎(chǔ)結(jié)節(jié)病、感染、急性支氣管痙攣或肺外原因。在129例結(jié)節(jié)病和相關(guān)的肺纖維化患者隊列中，94例（73%）的患者報告前一年發(fā)生了兩次或更多次嚴重的惡化事件。值得注意的是，在CT上出現(xiàn)支氣管擴張和使用抗腫瘤壞死因子（TNF）抗體治療增加了急性惡化事件的風(fēng)險，而種族、年齡、性別、肺功能和吸煙史則沒有增加。結(jié)節(jié)病的急性加重可導(dǎo)致大量的肺部疾病，但需要使用抗生素或增加糖皮質(zhì)激素的劑量
（四）乏力
乏力在結(jié)節(jié)病患者中非常普遍，特別是在婦女中，它對她們的日常生活活動能力和正常的社會交往能力產(chǎn)生重大影響。乏力的原因難以確定，可能與抑郁等因素有關(guān)。臨床嚴重乏力癥使多達一半的結(jié)節(jié)病病例復(fù)雜化，并且在所有其他疾病癥狀得到解決后可持續(xù)多年。Patel和同事制定并驗證了King's結(jié)節(jié)病問卷，一份簡短、簡單、易于使用的模塊式問卷，結(jié)合皮膚和肺，評估一般健康狀況。根據(jù)專門為結(jié)節(jié)病患者編制的10項乏力評定量表評估，結(jié)節(jié)病調(diào)查表的一般健康狀況與乏力程度密切相關(guān)。相反，結(jié)節(jié)病問卷和肺功能之間的相關(guān)性是溫和的，這表明健康狀態(tài)問卷評估的是某一疾病的嚴重程度，而客觀測量可能無法捕捉到該疾病的嚴重程度。
個體化治療原則
結(jié)節(jié)病的表現(xiàn)具有巨大的變異性，其不可預(yù)知的自然病史，以及缺乏治療試驗數(shù)據(jù)，這些因素使得制定一個適用于所有患者的標(biāo)準(zhǔn)化管理算法變得非常困難。在決定對個別病人進行治療（以及選擇治療藥物）時，應(yīng)考慮到若干因素，包括缺乏證實的結(jié)節(jié)病病原體，以及大多數(shù)肺病患者因無癥狀或有自限性或非進行性疾病而不需要治療的事實。可見結(jié)節(jié)病的診斷不足以開始治療就有所體現(xiàn)。
結(jié)節(jié)病的治療目的在于抑制和限制肉芽腫性炎癥，其理論基礎(chǔ)是持續(xù)的、不受控制的炎癥可能會發(fā)展成慢性纖維化性疾病和不可逆的器官損害。因此，盡管不能治愈這種疾病，皮質(zhì)類固醇是治療的主要藥物。免疫調(diào)節(jié)和細胞毒性藥物通常用于對皮質(zhì)類固醇無效或不能耐受的患者，或長期需要高劑量皮質(zhì)類固醇的患者。根據(jù)疾病主要是炎癥還是纖維化，治療的目標(biāo)從疾病的消退到穩(wěn)定和防止進展。然而，炎癥性疾病和纖維化性疾病之間的區(qū)別很少是簡單明了的；關(guān)于治療反應(yīng)的歷史研究主要基于胸片，其中肉芽腫性炎癥和明顯纖維化的相對比例很難確定，特別是在病變的2和3期。廣泛地說，治療的主要指征是威脅生命和威脅器官的疾病以及不可接受的生活質(zhì)量受損。關(guān)于肺結(jié)節(jié)病，應(yīng)在下列情況下考慮：第一，惡化的呼吸癥狀，特別是呼吸困難；第二，嚴重的肺功能損害或?qū)嵸|(zhì)性的功能惡化（即：≥10%的強迫肺活量減少或≥DLCO從基線值減少15%；第三，主要的放射學(xué)進展（例如，凹穴或蜂窩狀改變，或間質(zhì)異常的實質(zhì)性惡化）。然而，即使在這些病例中，治療建議主要是基于臨床實踐和專家意見，而不是隨機對照試驗的結(jié)果。一旦進入治療，通常會持續(xù)9–12個月，如果病情復(fù)發(fā)，則可延長治療時間。這種表現(xiàn)方式可能為長期治療的需要提供了有用的指導(dǎo)，包括結(jié)節(jié)性紅斑、1期結(jié)節(jié)病以及眼部受累。然而，在少數(shù)良性表現(xiàn)的患者中，結(jié)節(jié)病的病程可能不太理想，其中肉芽腫性炎癥進展為引起纖維化和功能性損害?？偟膩碚f，在所涉及的主要器官中，肺部疾病是長期治療最常見的指征。
在沒有大量系統(tǒng)性疾病負擔(dān)的情況下，根據(jù)病人的生活質(zhì)量作出的治療決定具有高度的主觀性，應(yīng)根據(jù)個案情況作出。然而，對生活質(zhì)量受到不可接受的損害的治療，往往需要主要器官的參與。疲勞造成了重大的管理困難，這主要是由于其多方面的原因。在某些情況下，使用低劑量皮質(zhì)類固醇或神經(jīng)刺激劑可能是有益的。
二線藥物通常是那些經(jīng)歷進展性疾病應(yīng)用皮質(zhì)類固醇治療或不能耐受皮質(zhì)類固醇的患者需要。在對154例新診斷的結(jié)節(jié)病患者的回顧性隊列研究中，接受皮質(zhì)類固醇治療的患者比沒有接受治療的患者有更多的毒性反應(yīng)（n=49）。具體來說，在根據(jù)年齡、性別、種族和預(yù)先存在的情況進行調(diào)整后，對曾經(jīng)使用類固醇的患者的危險比僅為2.37，激素副作用以形成包括糖尿病、高血壓、體重增加、高脂血癥、骨密度減低和眼部并發(fā)癥為研究終點。糖皮質(zhì)激素的毒性作用與累積劑量和治療時間有關(guān)。最常見的替代策略包括抗代謝藥物和細胞毒性藥物（如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、來氟米特和霉酚酸酯）和，在難治性疾病中，單克隆抗TNFα抗體英夫利昔單克隆抗體作為抗代謝物和細胞毒性藥物，主要作為糖皮質(zhì)激素的保留劑，并與小劑量皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用，盡管在某些病例中，單克隆抗體的使用可能有其額外的價值，而不是其皮質(zhì)類固醇的作用。
在對200例結(jié)節(jié)病患者進行的2年回顧性隊列研究中，Vorselaars和同事發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤和硫唑嘌呤對肺功能具有相似的激素保留效應(yīng)和療效，而硫唑嘌呤組的感染率則顯著增高。然而，甲氨蝶呤的肝毒性和肺毒性也是一個潛在的問題，應(yīng)當(dāng)予以充分監(jiān)測。贊成使用霉酚酸酯的證據(jù)僅限于回顧性病例系列。在一項這樣的研究中，37名患者中要么沒有對先前二線療法的副作用做出反應(yīng)，要么是霉酚酸酯的加入使得強的松劑量減少，但并沒有改善肺功能。
盡管使用糖皮質(zhì)激素和至少一種二線免疫抑制劑，特別是在威脅器官或危及生命的疾病的情況下，腫瘤壞死因子α拮抗劑通常還是用于治療持久性疾病的患者。在138名慢性肺結(jié)節(jié)病患者的隨機、安慰劑對照研究中，英夫利昔單抗與安慰劑組預(yù)測的從基線到第24周的強迫肺活量的百分比相比，與沒有變化的患者相比，具有統(tǒng)計學(xué)意義，但與治療效果無關(guān)，而在接受檢查的主觀癥狀評分或6分鐘步行測試中，沒有觀察到治療效果。一些證據(jù)表明，對皮質(zhì)類固醇有抗藥性的活動性肺部疾病患者可以從英夫利昔單抗中獲得更大的益處。在一項前瞻性開放試驗中，56例持續(xù)性活動性肺結(jié)節(jié)病患者通過在正電子發(fā)射計算機斷層掃描中攝取18F-FDG來評估盡管有常規(guī)治療，還是接受了8次英夫利昔單(5毫克/千克)的輸注。英夫利昔單抗治療導(dǎo)致從基線到第26周強迫肺活量的預(yù)測百分比平均提高6.6%。值得注意的是，在開始治療時，最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值與英夫利昔單抗治療后肺功能的改善密切相關(guān)，這表明18F-FDG-PET可以通過識別更容易對抗TNFα治療反應(yīng)的患者而在治療性肺結(jié)節(jié)病的決策中發(fā)揮重要作用。
肺結(jié)節(jié)病治療療效的最佳評估工具和時機尚未確定。然而，根據(jù)專家意見，評估對治療的反應(yīng)是一個多學(xué)科的活動，需要綜合癥狀、體格檢查、影像學(xué)和肺功能檢查。因此，對治療的有利反應(yīng)通常是指癥狀的改善、放射免疫測定的減少或清除以及生理上的改善（例如，強迫肺活量增加≥10%或DLCO≥15%從基線值上升）。然而，由于大部分患者會自然緩解，明顯的治療效果可能只是反映了疾病的自然進程。
各種血清生物標(biāo)記物已經(jīng)在結(jié)節(jié)病患者中進行了檢測，但還沒有一個能可靠地預(yù)測治療反應(yīng)。血清可溶性白細胞介素2受體可能在評估疾病活動和預(yù)測預(yù)后方面發(fā)揮作用。一些研究結(jié)果表明，皮質(zhì)類固醇治療的反應(yīng)與血清可溶性白細胞介素2受體的濃度降低之間存在相關(guān)性，但證據(jù)不一致。TNFα通過調(diào)節(jié)肉芽腫的形成和持續(xù)存在在結(jié)節(jié)病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。肺泡巨噬細胞釋放的TNFα在結(jié)節(jié)病患者中有進展性或抗皮質(zhì)類固醇疾病，比在穩(wěn)定期和健康組高。結(jié)節(jié)病患者與野生型TNFα–308純合與沒有突變等位基因的患者相比，G等位基因?qū)?/span>TNF抑制劑英夫利昔單和阿達木單抗的反應(yīng)要高三倍，這表明TNFα多態(tài)性可能有助于結(jié)節(jié)病患者抗TNF的治療。
肺移植可能是對某些晚期疾病患者的一種治療選擇，盡管最佳的轉(zhuǎn)診時機仍不確定。結(jié)節(jié)病占所有肺移植適應(yīng)證的2.5%，其長期結(jié)果與其他適應(yīng)證的結(jié)果相當(dāng)，條件是必須及時評估病人是否適合列入等候名單，并認真考慮結(jié)節(jié)病移植的具體風(fēng)險。同樣，肺移植后急性和慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生率在有結(jié)節(jié)病和無結(jié)節(jié)病的患者中也是相似的。不過，值得注意的是，非裔美國人是結(jié)節(jié)病患者和由于其他肺病而接受肺移植術(shù)的患者的短期死亡率增加的一個重要危險因素。菌絲球并不是移植的絕對禁忌癥，但是在這種情況下，雙側(cè)手術(shù)和積極的移植前抗真菌預(yù)防似乎是合適的，結(jié)節(jié)病可能在移植物中復(fù)發(fā)，但疾病復(fù)發(fā)通常是無癥狀的，臨床上沒有相關(guān)性。
總結(jié)
近150年以來，結(jié)節(jié)病仍然沒有標(biāo)準(zhǔn)的診斷、治療和監(jiān)測方法。肺部表現(xiàn)是高度變異的，從無癥狀病例和自發(fā)緩解到慢性進展性疾病，肺纖維化占與肺疾病有關(guān)的發(fā)病率和死亡率的大部分。這種多樣性使得將患者劃分為嚴格的臨床研究的子組很困難，這也意味著隨機對照試驗的缺乏。迄今為止，還沒有能夠可靠地預(yù)測肺結(jié)節(jié)病進展為纖維化傾向的工具；只有長期的監(jiān)測才能揭示一個人的疾病的發(fā)展軌跡，使醫(yī)生能夠制定一個個性化的管理計劃。對于晚期和致殘的肺病患者，治療規(guī)劃應(yīng)在專家中心和多學(xué)科的環(huán)境中進行。
結(jié)節(jié)病研究中尚未解決的問題和未來方向
1.了解疾病的臨床、經(jīng)濟和社會負擔(dān)的程度
（1）開發(fā)和實施更多專門的病人登記冊
（2）分析現(xiàn)有數(shù)據(jù)來源（即保健系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫）
2.延誤診斷
制定標(biāo)準(zhǔn)化的診斷標(biāo)準(zhǔn)
3.預(yù)測疾病行為
前瞻性地收集臨床、功能和影像學(xué)數(shù)據(jù)，以及嚴格表型患者的生物信息
4.定義護理標(biāo)準(zhǔn)
制定標(biāo)準(zhǔn)化的循證準(zhǔn)則
5.最佳照料
（1）促進對病人和提供者的教育
（2）改善專家和初級保健提供者之間的溝通
6.解決生活質(zhì)量損害量化結(jié)果缺乏的問題
建立有效的以病人為中心的成果衡量標(biāo)準(zhǔn)
7.改善預(yù)后
發(fā)展包括相關(guān)專業(yè)在內(nèi)的整體和協(xié)調(diào)的多學(xué)科方法
8.監(jiān)測疾病的頻率和類型
建立以證據(jù)為基礎(chǔ)的照料辦法
9.解決缺乏有效治療方案的問題
進行更多隨機、可控、多中心的國際臨床試驗
10.確定新的治療目標(biāo)
發(fā)展和實施多中心基礎(chǔ)研究和翻譯
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