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考考你：CRE 是什么？

素問鏡聽 >《抗菌素》

2024.01.01 河北

關(guān)注

先看案例：

4 月 27 日收治了一位老年男性患者，69 歲，主訴咳嗽、咳痰 10 余年，氣促 2.5 年，加重 1 月余。

入院診斷：① 雙肺醫(yī)院獲得性肺炎；② 慢性阻塞性肺疾?。虎?慢性肺源性心臟??；④ II 型呼吸衰竭；⑤ 消化道出血。

入院后檢出了多種細(xì)菌：

5 月 1 日大便檢出白色念珠菌；尿液檢出近平滑念珠菌。

7 月 7 日痰液檢出銅綠假單胞菌。

8 月 2 日痰液檢出木糖氧化無(wú)色桿菌。

8 月 29 日尿液檢出屎腸球菌。

9 月 19 日從痰標(biāo)本中分離耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae, CRKP）。

第一次檢出 CRKP，查血示：白細(xì)胞 18×10^9/L，中性粒細(xì)胞百分比 0.791，CRP 13.08 mg/L，PCT 0.62。

之后多次從患者痰標(biāo)本和靜脈血中分離 CRKP。并且，CRKP 分離前有廣譜抗生素使用史，如碳青霉烯類。CRKP 分離后根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整用藥，改用替加環(huán)素聯(lián)合阿米卡星。由于患者是慢性阻塞性肺疾病 (chronic obstructive pulmonary disease，COPD) 患者，免疫力低下，12 月 27 日患者最終死于膿毒性休克和 II 型呼吸衰竭。

碳青霉烯類抗生素是治療多重耐藥菌的「最后一道防線」。隨著碳青霉烯類抗生素的廣泛應(yīng)用，耐碳青霉烯腸桿菌科細(xì)菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, CRE）已在全球范圍內(nèi)廣泛流行。

01

CRE

CRE 即腸桿科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的統(tǒng)稱，是人腸道內(nèi)的一群形態(tài)、生物學(xué)性狀極為相似的革蘭陰性桿菌。CRE 之所以被稱為「超級(jí)細(xì)菌」，是因?yàn)樗鼘?duì)于很多新的抗生素都有耐藥性，感染者死亡率極高。

有研究對(duì) CRE 感染的膿毒癥患者的感染病原體 (199 株) 進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯菌占比高達(dá) 56.28%，如下表所示：

圖源：文獻(xiàn)截圖

上述病例中檢出的 CRKP，僅對(duì)妥布霉素、阿米卡星和替加環(huán)素敏感，對(duì)臨床多種常見抗生素包括碳青霉烯類、喹諾酮類和多粘菌素 B 廣泛耐藥。

CRE 其可通過產(chǎn)碳青霉烯酶、產(chǎn)頭孢菌素酶或高產(chǎn)超廣譜 β 內(nèi)酰胺酶伴隨膜孔蛋白缺失及抗菌藥物作用靶點(diǎn)-青霉素結(jié)合蛋白的改變等耐藥機(jī)制，對(duì)所有 β- 內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性。CRE 已成為臨床治療的一大難題。

02

CRE 易感人群

研究表明，入住重癥監(jiān)護(hù)室 (Intensivecareunit,ICU）及 ICU 入住時(shí)間長(zhǎng)、長(zhǎng)期住院、高齡、基礎(chǔ)疾病較多、非手術(shù)性入侵操作較多的患者是 CRE 的易感人群。

圖源：文獻(xiàn)截圖

上述病例中的患者，高齡、COPD、長(zhǎng)期住院史、入住 ICU、廣譜抗生素使用史、機(jī)械通氣和免疫力低下等符合 CRE 易感人群。

患者長(zhǎng)期住院，伴有消化道感染和腸道菌群失調(diào)，推測(cè) CRE 感染來(lái)源可能來(lái)源于腸道定植。

有相關(guān)研究表明 CRE 定植是重要的危險(xiǎn)因素，約高達(dá) 16.5% 的 CRE 定植的患者最終轉(zhuǎn)化為 CRE 感染。通過肛拭子/大便培養(yǎng)對(duì)高危無(wú)癥狀患者（如入住 ICU 患者、接受侵入性診療患者和 CRE 流行地區(qū)患者等）早期篩查，盡早發(fā)現(xiàn) CRE 感染的高危患者，從而指導(dǎo)臨床抗感染治療。

03

CRE 的臨床診斷關(guān)注點(diǎn)

1、CRE 感染的臨床表現(xiàn)：如發(fā)熱、咳嗽、咳痰等。

2、感染指標(biāo)：WBC、CRP 和 PCT 等炎癥指標(biāo)升高。

3、感染部位標(biāo)本分離出 CRE。

4、CRE 藥敏報(bào)告：CRE 通常表現(xiàn)為多重耐藥（ MDR）甚至廣泛耐藥（XDR）。

5、碳青霉烯酶的檢測(cè)：

主要包括聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）、改良 Hodge 試驗(yàn)（MHT）、Carba NP 試驗(yàn)（CNPt）、改良碳青霉烯酶滅活試驗(yàn)（mCIM）/乙二胺四乙酸碳青霉烯滅活試驗(yàn)（eCIM）、金屬-β-內(nèi)酰胺酶試驗(yàn)：克拉維酸協(xié)同試驗(yàn)和 EDTA 增強(qiáng)試驗(yàn)。

04

CRE 治療

當(dāng)前 CRE 的治療藥物主要包括：

①碳青霉烯類（Carbapenems），體外敏感或中介；

②多粘菌素（Polymyxins），限制多黏菌素廣泛應(yīng)用的主要原因是神經(jīng)毒性、腎毒性等副作用；

③替加環(huán)素，盡管有著廣泛的抗菌譜，但臨床仍出現(xiàn)部分替加環(huán)素耐藥 CRE菌株，最常見的是攜帶耐藥基因 tet（X3）和 tet（X4）；

④磷霉素（Fosfsmycin）；

⑤頭孢他啶/阿維巴坦（Ceftazidime/Avibactam），頭孢他啶 - 阿維巴坦（2:1），被 FDA 批準(zhǔn)用于治療復(fù)雜性尿路感染、復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染的新型 β 內(nèi)酰胺 /β 內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑。

⑥氨基糖苷類，目前臨床上主要用氨基糖苷類與其他抗菌藥聯(lián)合使用治療 CRE 感染。

由于 CRE 治療藥物十分有限，阿米卡星、替加環(huán)素以及近期批準(zhǔn)使用的頭孢他啶 / 阿維巴坦尚能發(fā)揮一定的抗菌活性。同時(shí)，多粘菌素也重登歷史的舞臺(tái)，成為 CRE 感染的「最后一道防線」。在嚴(yán)重 CRE 感染中，多粘菌素往往聯(lián)合替加環(huán)素、美羅培南、阿米卡星或磷霉素發(fā)揮協(xié)同抗菌作用。

此外，一些新型治療方法也在積極研發(fā)，如噬菌體療法、免疫療法和抗菌肽治療等?？傊?，臨床面對(duì)可疑 CRE 感染時(shí)，應(yīng)盡早行藥敏試驗(yàn)，明確耐藥機(jī)制，根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感性藥物，并結(jié)合菌株產(chǎn)碳青霉烯酶情況，選擇合適的藥物和給藥方案。

相比于治療，預(yù)防措施更為重要，避免 CRE 定植和感染的危險(xiǎn)因素、限制抗菌藥物濫用、及時(shí)清除感染源，對(duì)控制 CRE 感染的蔓延很關(guān)鍵。

參考資料：

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