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編者按：心力衰竭（HF，簡稱心衰）是許多心血管疾病的終末階段，其中射血分?jǐn)?shù)保留的 HF（HFpEF）病因復(fù)雜、缺乏有效治療，成為備受關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。肥胖是促進HFpEF患病率不斷攀升的重要危險因素之一，可通過多種機制導(dǎo)致HFpEF，加重不良預(yù)后風(fēng)險。了解肥胖相關(guān)HFpEF的發(fā)病特點，對于尋找HFpEF精準(zhǔn)治療的新靶點、改善患者生活質(zhì)量和預(yù)后，具有重要臨床意義。本文特別邀請復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院周京敏教授梳理肥胖相關(guān)HFpEF的研究新進展。

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）是一組高度異質(zhì)性臨床綜合征，主要特征為左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥50%伴心室肌松弛性和順應(yīng)性減低，心室充盈壓升高導(dǎo)致肺循環(huán)和體循環(huán)淤血。HFpEF的全球患病率在成人心力衰竭（HF）中占50%，HFpEF患者在我國心衰住院患者中高達60.3%^[1]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，增加住院和死亡風(fēng)險。隨著人口老齡化及肥胖、糖尿病等慢性疾病的日益流行，HFpEF的患病率和死亡率在全球范圍內(nèi)持續(xù)攀升。

HFpEF與射血分?jǐn)?shù)減低的心衰（HFrEF）在病因、治療及預(yù)后等方面均存在較大的差別^[2]。HFpEF常與多種危險因素（老年、肥胖等）和合并癥（高血壓、糖尿病、房顫等）共存，在病因?qū)W和/或病理生理學(xué)方面存在異質(zhì)性，目前尚缺乏對不同病因的針對性、個體化治療。為了探索和區(qū)分HFpEF 的不同病理機制，葛均波院士等^[3]于2020年根據(jù)病因?qū)W將HFpEF分為5型（見表1）：

肥胖是一個不斷增加的全球性的健康問題，高達80%的HFpEF患者合并超重或肥胖^[4]。肥胖患者的脂肪增加會促進炎癥、血壓升高、胰島素抵抗、血脂異常等，損害心臟舒張/收縮功能、血管結(jié)構(gòu)和運動耐力^[5]，在HFpEF的病理生理過程中發(fā)揮重要致病作用。因此，肥胖相關(guān)HFpEF成為備受關(guān)注的疾病表型。 

研究表明，體重質(zhì)量指數(shù)（BMI）每增加5 kg/㎡，HF風(fēng)險增加41%^[6]；較高的BMI導(dǎo)致HFpEF發(fā)生的風(fēng)險顯著高于HFrEF^[7]（見圖1）。Pandey等^[8]在一項納入3個大型縱向研究的薈萃分析中證實，超重和一級肥胖者（BMI 30.0-34.9 kg/㎡）相較體重正常者的HFpEF風(fēng)險分別高出38%和56%，并且獨立于其他心血管風(fēng)險因素。研究也發(fā)現(xiàn)，肥胖與HFpEF預(yù)后不良有關(guān)，隨著患者肥胖嚴(yán)重程度增加， HF住院的風(fēng)險隨之增加^[9]；并且肥胖的嚴(yán)重程度增加可導(dǎo)致HF死亡和全因死亡的風(fēng)險升高^[8]。

圖1 體重質(zhì)量指數(shù)（BMI）與HFrEF 和HFpEF 的關(guān)系

肥胖和HFpEF之間存在多種病理生理聯(lián)系，既可以通過共存的合并癥（如糖尿病、慢性腎臟病和高血壓等），也可以通過肥胖本身作為獨立因素導(dǎo)致HFpEF的發(fā)生和發(fā)展，其主要的病理機制在于^[10]（見圖2）：

①直接導(dǎo)致心臟功能下降：肥胖患者胸壁阻力增加，且內(nèi)臟脂肪增多導(dǎo)致左心室肥大及舒張功能障礙程度更高，血容量擴張，最終可能導(dǎo)致心室擴張受限、左心室充盈壓升高。

②系統(tǒng)性炎癥：是肥胖導(dǎo)致HFpEF 發(fā)生的關(guān)鍵機制。內(nèi)臟脂肪堆積（特別是心外膜脂肪）可誘發(fā)系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，導(dǎo)致巨噬細胞聚集并分泌轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β），引起心肌纖維化；炎癥還可導(dǎo)致NO水平下降，NO引起可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）水平降低，致使肌聯(lián)蛋白僵硬；炎癥還可促進不穩(wěn)定物質(zhì)沉積，導(dǎo)致心肌細胞肥厚，最終導(dǎo)致舒張功能障礙。

③神經(jīng)內(nèi)分泌激活：肥胖可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)，增加瘦素水平，瘦素能夠刺激醛固酮的分泌，導(dǎo)致鈉潴留、血漿容量擴張、全身炎癥增加和心臟纖維化等。此外，脂肪組織量與內(nèi)啡肽酶活性呈正反饋，脂肪組織越多，內(nèi)啡肽酶活性越高，內(nèi)啡肽酶活性升高反過來又利于脂肪組織聚集。內(nèi)啡肽酶會降低利鈉肽（NPs）代謝，減弱NPs對心衰的代償作用。

④代謝異常：越來越多的證據(jù)表明HFpEF是一種代謝性疾病^[11]，肥胖患者存在線粒體氧化代謝異常及脂肪酸和葡萄糖運輸/利用的失調(diào)等多種代謝異常，這些異常同樣在促進心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)中發(fā)揮重要作用。

為了規(guī)范HFpEF的管理，近期美國心臟病學(xué)會（ACC）發(fā)布了《2023 HFpEF管理專家共識決策路徑》^[12]，中國醫(yī)師協(xié)會心力衰竭學(xué)組聯(lián)合中國心衰中心聯(lián)盟也發(fā)布了《HFpEF診斷與治療中國專家共識2023》^[13]。共識建議，一旦診斷HFpEF，就應(yīng)該進行綜合管理和系統(tǒng)的治療，推薦在啟用針對心衰的藥物和非藥物治療的同時，根據(jù)HFpEF 病因分型對病因與合并癥進行針對性管理，并制定精準(zhǔn)個性化的治療方案。

a)運動訓(xùn)練：在合并肥胖的HFpEF患者中，單獨進行運動訓(xùn)練或聯(lián)合低熱量飲食，均可改善心肺適應(yīng)能力和生活質(zhì)量，且與體重減輕程度呈正比。阻抗運動和有氧運動可顯著改善HFpEF患者的VO2和6分鐘步行距離，且可改善患者的左心房容積指數(shù)等。

b)飲食干預(yù)：限制熱量攝入帶來的體重減輕也可以改善HFpEF患者的VO2峰值、增加6分鐘步行距離、降低NYHA等級、改善KCCQ評分，同時可降低hs-CRP水平^[9]。

c)藥物治療：近年來，臨床研究已證實多種藥物治療對HFpEF患者有益。ACC HFpEF共識等^[12,14]建議：① 若無禁忌癥，所有的HFpEF患者均應(yīng)使用鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2i），在改善患者生活質(zhì)量的同時，可降低嚴(yán)重不良結(jié)局的風(fēng)險；② 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）可顯著改善HFpEF患者的舒張功能；③ 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）可用于LVEF 45%-57%的HFpEF患者，當(dāng)患者存在ARNI禁忌證時可以使用ARB/ACEI（血管緊張素受體拮抗劑/血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑）；④ 袢利尿劑是HFpEF癥狀管理的基石藥物，可用于緩解因容量超負(fù)荷引起的癥狀。（見圖3）

圖3. HFpEF的治療路徑

d)針對體重的病因管理：對于肥胖相關(guān)HFpEF，有效的體重管理與心率、平均動脈壓、靜息耗氧量、肺毛細血管楔壓和平均肺動脈壓的顯著降低有關(guān)，可能成為重要的潛在治療靶點，為HFpEF患者帶來更多獲益。

研究證實，通過限制熱量和運動等生活方式的干預(yù)進行有效的體重管理，可以改善肥胖相關(guān)HFpEF患者的運動能力、健康狀況和炎癥標(biāo)志物^[9]。減重外科手術(shù)帶來的體重減輕，同樣可降低心衰發(fā)生風(fēng)險、改善肥胖相關(guān)HFpEF患者的心臟結(jié)構(gòu)和功能。日本的一項研究中，共213名肥胖患者在接受減肥手術(shù)并隨訪5.3年后，BMI下降了22%、心外膜脂肪厚度減少了14%、左心室重構(gòu)顯著改善（均P<0.0001）^[15]。藥物治療方面，用于體重管理的新型藥物近年來取得了新進展，STEP 1研究^[16]結(jié)果顯示，超重/肥胖患者在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上加用GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）注射司美格魯肽2.4mg，68周后體重下降高達15kg；GLP-1/葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）雙受體激動劑替爾泊肽（Tirzepatide）注射液的SURMOUNT 1研究^[17]證實治療72周可使超重/肥胖患者體重下降高達20%。（注：上述兩種藥物目前均尚未在我國上市）

近年來，改善代謝的新型藥物（如GLP-1RA、GLP-1/GIP雙受體激動劑、SGLT-2i和線粒體解偶聯(lián)調(diào)節(jié)劑等）在HFpEF領(lǐng)域的探索成為了研究的熱點，有多款藥物的多項臨床研究正在進行中^[18]（見表2），可能為改善代謝藥物用于HFpEF的安全性和潛在作用提供重要證據(jù)，將為肥胖合并HFpEF患者的個性化治療提供更多選擇。

EF ：射血分?jǐn)?shù)；KCCQ：堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷；NYHA：紐約心臟協(xié)會；PCWP：肺毛細血管楔壓；HU6為一種線粒體解偶聯(lián)調(diào)節(jié)劑

HFpEF的藥物治療目前仍存在較多未滿足的需求，不同作用靶點的藥物研發(fā)和探索層出不窮。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）^[19]提出，未來對于HFpEF和HFrEF等不同的心衰類型的新藥臨床研究可采用相同的終點考量。在已發(fā)表的心衰（包括HFpEF和HFrEF）關(guān)鍵性研究中，目前大多數(shù)均使用 (CV或全因) 死亡和 (CV、HF或全因) 住院的復(fù)合結(jié)局作為主要療效和安全性終點。然而，在HFpEF的治療中，除了致力于改善預(yù)后、關(guān)注生存率的提高和住院時間的減少等“硬終點”外，患者的癥狀、功能和生活質(zhì)量等“軟終點”的改善更加能體現(xiàn)以患者為中心的疾病管理理念（表3）^[20]。

FDA認(rèn)為，HF藥物的有效性證據(jù)可以基于癥狀（如呼吸困難、疲勞或水腫）和/或功能（如步行、鍛煉或其他日?；顒樱┑母纳疲词共荒芴岣呱媛驶蜃≡郝?，也可作為HF藥物獲批的依據(jù)。近年來，越來越多的HFpEF臨床研究重視患者癥狀和功能的改善，將相關(guān)指標(biāo)（如6分鐘步行距離、KCCQ評分等）作為獨立的主要研究終點（如STEP-HFpEF研究）或加入主要復(fù)合終點中（如SUMMIT研究）。隨著人們對疾病認(rèn)識的逐漸深入，HFpEF相關(guān)臨床研究終點的選擇也在持續(xù)探索和改進中，相信未來的研究必然會更加全面，更注重以患者為中心的綜合獲益。