作者姓名：張勤建，顏建英
通訊作者：顏建英
作者單位：福建醫(yī)科大學(xué)附屬福建省婦幼保健院產(chǎn)科
基金項(xiàng)目：中央引導(dǎo)地方科技發(fā)展專項(xiàng)資金（2020L3019）；福建省衛(wèi)生教育聯(lián)合攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目（2019-WJ-04）；福建省科技創(chuàng)新聯(lián)合資金項(xiàng)目資助（2020Y9134）
1 PPROM是多病因的臨床綜合征
足月妊娠分娩發(fā)動(dòng)時(shí)發(fā)生一系列生理變化，包括子宮收縮力增強(qiáng)、子宮頸擴(kuò)張和絨毛膜羊膜破裂；一些疾病發(fā)展過程通過激活分娩發(fā)動(dòng)的某一個(gè)或多個(gè)環(huán)節(jié)，削弱胎膜抗拉強(qiáng)度導(dǎo)致絨毛膜羊膜破裂［2］。越來越多的證據(jù)表明，PPROM是一種多通路病理過程的綜合征，診療上需要考慮具體病因，不應(yīng)該簡單視為一種單一疾病進(jìn)行無區(qū)別的管理［3］。PPROM多病因、多通路發(fā)病機(jī)制的概念強(qiáng)調(diào)了病因的早識(shí)別與針對性管理，對治療向預(yù)防疾病策略的轉(zhuǎn)變具有重要意義。
PPROM主要病因分為胎盤深部浸潤缺陷、微生物感染、子宮頸機(jī)能不全及宮腔壓力增加等，其中亞臨床宮內(nèi)感染和近子宮頸內(nèi)口處胎膜的局部炎癥反應(yīng)可能是PPROM的主要原因［4］。不同妊娠時(shí)期發(fā)生的PPROM的病因可能存在不同，如晚期難免流產(chǎn)或妊娠中期發(fā)生的PPROM主要原因可能為子宮頸機(jī)能不全，妊娠中、晚期者可能多合并慢性感染相關(guān)炎癥反應(yīng)，而近足月期者可能與宮腔壓力增加如雙胎妊娠等相關(guān)，臨床上應(yīng)該根據(jù)這些特點(diǎn)，排查相應(yīng)危險(xiǎn)因素，從而改進(jìn)預(yù)防措施。
2 胎盤深部浸潤缺陷
子宮肌層螺旋動(dòng)脈生理轉(zhuǎn)化失敗，可能發(fā)展為胎盤深部浸潤缺陷，表現(xiàn)為胎盤血管面積及管徑減小，血流受限，導(dǎo)致一系列胎盤源性的妊娠相關(guān)并發(fā)癥，如子癇前期（preclampsia，PE）、小于胎齡兒、早產(chǎn)、PPROM、晚期自然流產(chǎn)和胎盤早剝等，通常也被稱為“大產(chǎn)科綜合征（the great obstetrical syndromes，GOS）”［5］。胎盤病理研究顯示，可觀察到約59%足月分娩患者、29%PPROM患者和僅4.3%PE患者子宮肌層完全轉(zhuǎn)化的螺旋動(dòng)脈。因此，PPROM患者子宮肌層螺旋動(dòng)脈生理轉(zhuǎn)化失敗的頻率明顯高于足月人群，提示PPROM可能也存在胎盤深部浸潤缺陷的病理生理基礎(chǔ)。
因此，從預(yù)防角度而言，可借鑒PE的預(yù)測和預(yù)防管理經(jīng)驗(yàn)以推進(jìn)PPROM乃至GOS的防治工作。例如1項(xiàng)2020年發(fā)表的“小劑量阿司匹林預(yù)防單胎初產(chǎn)婦早產(chǎn)：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)研究”中共納入11 976例初產(chǎn)婦，實(shí)驗(yàn)組于妊娠6～14周開始每日服用安慰劑或低劑量阿司匹林（81 mg/d），研究顯示，比較服用低劑量阿司匹林組和安慰劑組的早產(chǎn)發(fā)生率、圍產(chǎn)兒死亡率、妊娠丟失（妊娠16周后胎死宮內(nèi)和出生后7 d內(nèi)新生兒死亡）、妊娠34周前的PPROM以及合并妊娠期高血壓疾病且34周前分娩的發(fā)生率均明顯降低［6］。雖然從目前的PE防控工作中可能有助于減少GOS的發(fā)生，從而獲得防治PPROM的潛在獲益，但是認(rèn)識(shí)到疾病多病因機(jī)制，更需要重視PPROM多病因相關(guān)危險(xiǎn)因素的排查與管理，而不能以偏概全，僅局限于單一致病因素的預(yù)防。
3 微生物感染或炎癥反應(yīng)
約1/4早產(chǎn)患者合并絨毛膜羊膜炎，其中主要為亞臨床感染或炎癥反應(yīng)。進(jìn)一步研究顯示，羊水中分離的微生物與下生殖道的微生物種群相似，因此，陰道微生物上行感染是最常見感染方式［7］。微生物感染誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥和趨化因子，陰道上皮細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)蛋白酶誘導(dǎo)劑增多，促進(jìn)降解子宮頸及胎膜中膠原蛋白和明膠等細(xì)胞外基質(zhì)，增加胎膜脆性，導(dǎo)致PPROM。30%～50%PPROM患者羊膜腔內(nèi)可以找到感染證據(jù)［8］。從生物進(jìn)化角度而言，宮內(nèi)感染情況下發(fā)生早產(chǎn)可以認(rèn)為是母體的一種保護(hù)機(jī)制，通過排出受感染組織來維持生殖健康。臨床資料顯示，一旦發(fā)生PPROM，50%孕婦會(huì)在之后7d內(nèi)分娩，可能因?yàn)殡S著發(fā)生胎膜早破，病原菌進(jìn)入宮腔導(dǎo)致宮內(nèi)感染，通過機(jī)體炎性反應(yīng)激活前列腺素（PG）分泌和合成，引發(fā)子宮收縮誘導(dǎo)分娩發(fā)動(dòng)。
約30%絨毛膜羊膜炎病例伴有胎兒宮內(nèi)感染，可導(dǎo)致胎兒全身炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為多器官受累，增加新生兒遠(yuǎn)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，如腦癱和慢性呼吸系統(tǒng)疾病。因此，PPROM的新生兒嚴(yán)重并發(fā)癥不僅與早產(chǎn)的分娩孕周相關(guān)，而且還疊加炎癥反應(yīng)的影響［9］。所以，建議PPROM發(fā)生后應(yīng)第一時(shí)間使用抗生素，治療急性絨毛膜羊膜炎或亞臨床感染，防止亞臨床感染進(jìn)一步發(fā)展為嚴(yán)重感染；通過預(yù)防和治療絨毛膜羊膜炎減少胎兒宮內(nèi)感染、母體子宮內(nèi)膜炎以及嚴(yán)重產(chǎn)褥感染風(fēng)險(xiǎn)［10-11］。
雖然陰道上行感染是主要感染途徑，但目前證據(jù)并不支持通過治療生殖道感染來預(yù)防發(fā)生PPROM或早產(chǎn)，因此，也不建議孕期常規(guī)篩查與檢測生殖道病原體，僅在發(fā)生陰道炎癥或出現(xiàn)早產(chǎn)和（或）PPROM征象時(shí)進(jìn)行篩檢［12］。對于有生殖道感染癥狀或無癥狀但有早產(chǎn)、流產(chǎn)史的高危孕婦，均應(yīng)篩查生殖道感染情況，酌情治療。而目前妊娠晚期常規(guī)篩查生殖道B族溶血性鏈球菌（GBS）的主要原因是基于減少發(fā)生新生兒及產(chǎn)褥感染情況。雖然GBS定植與PPROM的相關(guān)性仍不明確，但目前可以明確的是胎膜破裂是母胎GBS感染的高危因素，因此，推薦確診PPROM后應(yīng)第一時(shí)間完善陰道和肛周GBS和中段尿培養(yǎng)GBS，同時(shí)使用廣譜抗生素預(yù)防感染［13］。此外，有研究發(fā)現(xiàn)羊水中存在與牙周病有關(guān)的病原菌，提示血行播散也可能發(fā)生絨毛膜羊膜炎，從而誘發(fā)PPROM和早產(chǎn)［14］。因此，圍孕期女性應(yīng)積極及早治療牙周疾病，關(guān)注口腔健康在預(yù)防PPROM及早產(chǎn)中的作用，備孕期女性應(yīng)保持良好的口腔衛(wèi)生習(xí)慣，建議及時(shí)口腔檢查，進(jìn)行必要治療包括清除局部牙周刺激因素、修復(fù)齲齒、拔除阻生牙以及殘根、殘冠等。
其他感染途徑，如母胎垂直傳播導(dǎo)致胎盤感染及炎癥反應(yīng)也是PPROM的可能原因。垂直傳播病原體以病毒多見，很多病毒都可通過垂直傳播方式由母體傳染給胎（嬰）兒，如風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、乙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒（HIV）等10余種病毒可通過胎盤感染胎兒，引起死胎、流產(chǎn)、早產(chǎn)或先天畸形。至于嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）是否會(huì)損害胎盤，從而導(dǎo)致宮內(nèi)垂直感染，目前有限的臨床證據(jù)仍不一致，尚需更多研究進(jìn)一步研究探討［15］。既往有研究提示，孕婦感染SARS-CoV-2容易出現(xiàn)不良的母胎并發(fā)癥，如自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長受限等［16］。因此，應(yīng)該鼓勵(lì)產(chǎn)科醫(yī)生和圍產(chǎn)保健人員通過宣教和積極參與免疫接種過程來創(chuàng)造一種“免疫文化”，這也是預(yù)防病毒感染相關(guān)不良妊娠結(jié)局的重要措施。妊娠期免疫目的是通過預(yù)防暴發(fā)性疾病或通過被動(dòng)免疫將保護(hù)性抗體從母體傳遞給胎兒，從而預(yù)防新生兒和母體并發(fā)癥。產(chǎn)科醫(yī)生和圍產(chǎn)期保健人員在向孕婦提供有關(guān)疫苗信息和管理充足而安全的疫苗方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，隨訪期間應(yīng)評估和記錄孕婦及新生兒的免疫狀況，并提供咨詢，提高疫苗接種的依從性。美國疾病控制與預(yù)防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）建議所有孕婦可以在妊娠各個(gè)階段、流感季前和流感季中接種1次滅活流感疫苗。
4 子宮頸機(jī)能不全
子宮頸機(jī)能不全（cervical incompetence，CIC）發(fā)生率約為1%，復(fù)發(fā)性中期妊娠流產(chǎn)中子宮頸機(jī)能不全發(fā)生率約為8%，也是PPROM重要原因，約占病因構(gòu)成的20%～30%。臨床特點(diǎn)為妊娠中期無痛性的子宮頸擴(kuò)張，導(dǎo)致羊膜囊膨出和（或）胎膜破裂，最終導(dǎo)致晚期流產(chǎn)和早產(chǎn)［17］。CIC的病因仍不清楚，可能的致病因素大體可分為先天性及獲得性，先天性因素主要包括先天性子宮頸解剖及組織結(jié)構(gòu)的異常，如苗勒管發(fā)育畸形、子宮頸膠原蛋白缺乏等。獲得性因素主要為子宮頸機(jī)械性損傷，如多次人流操作、分娩時(shí)子宮頸裂傷以及子宮頸錐切等手術(shù)治療后。由于缺乏診斷金標(biāo)準(zhǔn)，通常依靠病史、臨床檢查或者超聲發(fā)現(xiàn)的子宮頸管縮短或無痛性的子宮頸內(nèi)口松弛、擴(kuò)張?jiān)\斷，CIC的診斷率僅為0.46%，漏診率高且存在滯后性，往往在不良妊娠結(jié)局或者需要救援性子宮頸環(huán)扎時(shí)進(jìn)行診斷。
實(shí)際上，CIC可以通過病史詢問及超聲篩查來早期識(shí)別、預(yù)防和治療。既往晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)、雙胎妊娠、子宮頸手術(shù)病史及短妊娠間隔（前次妊娠結(jié)束距離下次妊娠開始的時(shí)間≤12個(gè)月）為常見的危險(xiǎn)因素，需要加強(qiáng)進(jìn)一步的篩查與監(jiān)測，其中妊娠中期超聲檢查發(fā)現(xiàn)短子宮頸和既往妊娠中期自然流產(chǎn)或早產(chǎn)病史是兩個(gè)最主要的危險(xiǎn)因素。因此，對于此次妊娠為雙胎、短妊娠間隔以及既往存在早產(chǎn)史等危險(xiǎn)因素的患者，建議在妊娠16周前開始篩查并監(jiān)測子宮頸管閉合線長度及內(nèi)口擴(kuò)張情況，有助于及早預(yù)測PPROM或早產(chǎn)。雖然目前經(jīng)陰道篩查子宮頸管長度，僅適用于存在高危因素或者先兆早產(chǎn)癥狀的患者，暫不推薦對所有人群常規(guī)篩查子宮頸管長度，隨著臨床數(shù)據(jù)的積累，可能適用于全人群［18］。
雖然單純短子宮頸并不能完全等同于子宮頸機(jī)能不全，妊娠中期出現(xiàn)短子宮頸的無癥狀孕婦經(jīng)陰道給予孕酮，可降低妊娠＜33周的早產(chǎn)發(fā)生率（45%）；而既往存在自發(fā)性早產(chǎn)病史者，服用17-α-羥孕酮可降低妊娠＜37周的早產(chǎn)發(fā)生率（34%）。既往存在自發(fā)性早產(chǎn)且檢查發(fā)現(xiàn)短子宮頸伴擴(kuò)張者，子宮頸環(huán)扎術(shù)可降低妊娠＜35周的早產(chǎn)發(fā)生率（30%），并降低圍產(chǎn)兒綜合死亡率和患病率［19］。通過篩查妊娠中期子宮頸管長度聯(lián)合使用孕酮能夠降低因CIC導(dǎo)致的PPROM的發(fā)生率，將防控策略從被動(dòng)治療向積極預(yù)防推進(jìn)。一項(xiàng)納入161例妊娠前后經(jīng)腹子宮頸環(huán)扎術(shù)的病例對照研究顯示，孕前子宮頸環(huán)扎的效果更好，有效率90% vs. 74%［20］。因此，對于既往反復(fù)孕中期PPROM或存在自然流產(chǎn)病史者，應(yīng)該將CIC的診斷推進(jìn)到孕前，以病史為指征，爭取在非孕期或者孕早期實(shí)施高位子宮頸環(huán)扎術(shù)，能夠進(jìn)一步提高子宮頸環(huán)扎手術(shù)的成功率，降低因CIC導(dǎo)致PPROM。
5 宮腔壓力增加
非人靈長類動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)研究顯示，向放置于羊膜腔內(nèi)的氣球充氣，增加宮腔壓力可刺激母體升高血漿白細(xì)胞介素（IL）-1b、腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-8和IL-6濃度，導(dǎo)致子宮收縮、PPROM和早產(chǎn)。宮腔壓力增加最常見為多胎妊娠，其他的原因包括羊水過多、胎膜受力不均等。過去幾十年，由于誘導(dǎo)排卵藥物、超促排卵藥物以及體外受精（in vitro fertilization，IVF）等輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）的運(yùn)用增加，多胎妊娠率顯著升高（比自然妊娠高10～20倍）。無論是否ART受孕，60%雙胎妊娠將發(fā)生早產(chǎn)，增加發(fā)生PPROM的風(fēng)險(xiǎn)。此外，無論是否結(jié)局為多胎妊娠，ART本身為早產(chǎn)的高危因素，通過ART受孕女性往往為高齡人群，且多存在潛在影響生殖健康的情況：如慢性盆腔炎、自身免疫疾病及心理壓力或遺傳因素等，增加發(fā)生PPROM的風(fēng)險(xiǎn)［21］。因此，應(yīng)該注意治療引起不孕癥的原發(fā)疾病，倡導(dǎo)健康生活習(xí)慣，指導(dǎo)科學(xué)備孕，緩解孕前和孕期焦慮情緒。把握ART適應(yīng)證，規(guī)范ART操作，減少發(fā)生ART相關(guān)PPROM。
減少雙胎妊娠及避免高序多胎妊娠又能保證移植成功率最有效的方法是選擇性單胚胎移植（elective single embryo transfer，eSET）技術(shù)，指在至少有2個(gè)可移植優(yōu)質(zhì)胚胎時(shí)，選擇移植1個(gè)，適用于年齡＜35歲、有超過1個(gè)優(yōu)質(zhì)胚胎可供移植、處于第1或第2個(gè)IVF周期的患者［22］。我國2018年發(fā)布的《關(guān)于胚胎移植數(shù)目的中國專家共識(shí)》建議對于不適宜雙胎妊娠者，第1次移植或經(jīng)胚胎植入前遺傳學(xué)診斷/篩查獲得可移植胚胎者，實(shí)施單胚胎移植［23］。《中國高齡不孕女性輔助生殖臨床實(shí)踐指南》推薦，對于預(yù)后情況良好的35～37歲女性，建議選擇性單胚胎移植，以降低多胎妊娠率和母胎并發(fā)癥發(fā)生率［24］。通過限制IVF助孕過程中移植的胚胎數(shù)量可以提高單胎妊娠比例，減少PPROM及早產(chǎn)的發(fā)生。
若為高序多胎，建議適時(shí)考慮使用減胎術(shù)。研究顯示，從三胎減為雙胎，與繼續(xù)三胎妊娠相比，妊娠丟失、妊娠期并發(fā)癥、早產(chǎn)、低出生體重兒、剖宮產(chǎn)和新生兒死亡的發(fā)生率下降，與自然受孕的雙胎妊娠相似。而羊水過多或者胎膜受力不均通常作為誘因而不是直接原因。
只有認(rèn)識(shí)并重視PPROM多病因，才能對因處理，診療上“有的放矢”地管理，從而將PPROM診療重點(diǎn)從被動(dòng)救治與防治嚴(yán)重并發(fā)癥向提早識(shí)別病因并采取積極主動(dòng)預(yù)防措施轉(zhuǎn)變。
因此，PPROM診療策略的優(yōu)化是建立在對病因及發(fā)病機(jī)制更深入理解的基礎(chǔ)上，需要進(jìn)一步的研究闡明每種病因的具體機(jī)制，探索不同病因特定生物標(biāo)志物的識(shí)別，以優(yōu)化相應(yīng)治療、干預(yù)措施。
參考文獻(xiàn)（略）
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