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K先生，21歲，因躁動不安，行為紊亂和偏執(zhí)被送入精神科。就診時，沒有已知的病史或目前正在服用的藥物。他被診斷患有精神分裂癥，隨后接受氟奮乃靜20 mg/d，阿立哌唑30mg/d，利培酮6mg/d的足量足療程治療，耐受良好，但療效不佳。K先生不愿意嘗試第四種抗精神病藥。

治療小組懷疑K先生可能是細胞色素P450 (CYP) 2D6超快速代謝者，因此他們監(jiān)測了利培酮的血藥濃度。血清利培酮濃度低于治療水平(10ng/mL)。下一步應該怎么處理？

當精神病患者在充分的抗精神病藥物試驗中沒有出現(xiàn)顯著的癥狀改善時，必須考慮幾個因素。本文的重點是高劑量第二代抗精神病藥(SGA)治療成人精神病?！案邉┝俊笨咕癫∷幬镏委熓侵?，劑量超過給定抗精神病藥物的最大標準劑量。

關于使用高劑量SGAs的現(xiàn)有證據包括開放標簽研究和病例報告，以及少量樣本量小、退出率高的隨機對照試驗(RCT)。在一些研究中，干預措施的使用(如重復抗精神病藥物治療)限制了數據的解釋。由于錐體外系癥狀(EPS)風險增高，不鼓勵使用高劑量的第一代抗精神病藥物。

增加劑量前應采取的步驟

當考慮處方大劑量抗精神病藥物時，首先要確認患者對目前的藥物治療方案依從性良好。同時，篩查可能影響藥物吸收的因素，如減肥手術。例如，在低于350卡路里的情況下，服用魯拉西酮可能會顯著降低吸收率。

劑量要求還可能因種族、性別、CYP多態(tài)性和藥物相互作用的藥代動力學而不同。在考慮使用大劑量抗精神病藥治療前，應明確療效不充分的原因。

在某些情況下，血藥濃度可用于指導抗精神病藥的給藥劑量。在血藥濃度低于治療水平、用藥依從性良好的情況下反應不足，可能預示著遺傳多態(tài)性或藥物相互作用。

SGAs的最大劑量和有效治療濃度范圍

SGAs和大劑量給藥

大劑量給藥證據最充分的SGA是奧氮平，其結構和受體藥理學與氯氮平相似。

大劑量奧氮平的使用存在爭議。在難治性精神分裂癥(TRS)和分裂情感性障礙患者中，大劑量奧氮平與氯氮平進行了比較。Meltzer等報道了氯氮平300-900mg/d和奧氮平25-45mg/d的相似療效。在這項研究中，與氯氮平相比，高劑量奧氮平導致更多的體重增加。TRS的奧氮平劑量高達100mg/d；然而，這一做法并不常見。一項對非TRS或分裂情感性障礙患者的研究表明，與10、20和40mg/d的奧氮平相比，更高的劑量沒有優(yōu)勢。

使用其他SGA進行大劑量治療的數據有限。高劑量時，體位性低血壓可能會限制伊潘立酮的安全性，而阿塞那平單劑量不應超過10毫克，因為受限的舌下表面積和唾液飽和度會導致阿塞那平的生物利用度降低。在一項針對穩(wěn)定型精神分裂癥或分裂情感性障礙患者的小型隨機對照試驗中，阿立哌唑可耐受75mg/d，而當增加到90mg/d時會出現(xiàn)靜坐不能和心動過速。有病例報告證明阿立哌唑60-75mg/d治療有效，然而，同時觀察到頭暈、精神病加重、躁動和精神錯亂等不良事件。

關于高劑量利培酮和帕利哌酮的數據缺乏，可能是由于它們強效的D2受體拮抗作用和EPS的劑量相關風險。利培酮劑量>6mg/d時，D2和5-HT2A受體效力失衡，從而增加了EPS的風險。長效注射(LAI)利培酮，每兩周一次，高達100mg，耐受性良好，但超過50mg時對TRS的療效沒有更高。一份病例報告顯示，利培酮LAI 75mg與37.5 mg相比，前者對TRS有所改善。另一個病例報告記錄了利培酮LAI 125mg/兩周對精神分裂癥癥狀的改善，然而，EPS需要抗膽堿能治療。

劑量依賴性不良反應，包括EPS、鎮(zhèn)靜、抗膽堿能效應、體位性低血壓、高催乳素血癥和QTc延長，可能會限制高劑量抗精神病治療的安全性。兩項研究顯示，QTc延長與齊拉西酮的劑量之間（最高320mg/d）沒有相關性。在齊拉西酮濃度較高時，QTc延長更可能發(fā)生。血藥濃度越高，而不是劑量越高，陽性癥狀也趨于改善，>100ng/mL濃度與更多的陰性癥狀相關。一個病例報告描述，320mg/d齊拉西酮改善了分裂情感性障礙的陽性癥狀，但易激惹、敵意和抑郁惡化。

與其他抗精神病藥物相比，高劑量氯氮平和喹硫平可能由于D2受體占有率較低而較少引起EPS。然而，其他突觸后受體活性的增加可能導致便秘、代謝效應和鎮(zhèn)靜。病例報告顯示，喹硫平1200-2400mg/d對TRS的療效高于低劑量。但針對精神分裂癥或分裂情感障礙患者的RCT并沒有顯示出高劑量的療效優(yōu)勢（600和800mg/d vs 1200mg/d）。高劑量喹硫平也會導致眩暈、心臟毒性、體位性低血壓、吞咽困難和鎮(zhèn)靜。

謹慎處方

鑒于安全性問題和缺乏高劑量抗精神病藥物治療的高質量證據，對治療反應不充分的患者，應考慮替代解決方案。應解決反應不佳的潛在原因，并在適當時換藥。

氯氮平試驗仍然是TRS的一線治療藥物。當氯氮平不合適時，奧氮平可能是證據最多的高劑量抗精神病藥物選擇。

高劑量的抗精神病藥物在基因多態(tài)性或不可避免的藥物相互作用的患者中，尚未得到充分的研究?？咕癫∷幯帩舛瓤捎兄谶@些患者的給藥方案。

如果認為需要大劑量抗精神病藥物治療，則應繼續(xù)對其適當性進行重新評估。治療急性精神病可能需要更高的抗精神病藥物劑量和D2受體占有率，但在維持治療期間使用低劑量可以維持療效和減少不良反應。如有可能，應避免長期使用大劑量抗精神病藥物治療。如果處方大劑量的抗精神病藥物，應該有充分的文件證明。

在給定劑量達到穩(wěn)定狀態(tài)之前，不應進行劑量調整。應在基線、穩(wěn)定狀態(tài)及以后定期測心電圖。應定期評估耐受性，并在新藥物開始使用時進行藥物相互作用的篩查。

病例后續(xù)

由于K先生的血清利培酮水平低于治療水平(10ng/mL)，因此，利培酮劑量謹慎滴定至10mg/d，分次服用(血藥濃度：22ng/mL)。K先生出現(xiàn)輕度體位性低血壓，無其他不良反應。他的精神病癥狀消失，出院后接受了針對體位性低血壓的非藥物治療教育。大劑量利培酮的原理已轉達給門診精神科醫(yī)生，并建議密切監(jiān)測K先生的持續(xù)療效和耐受性。