郵說(shuō)醫(yī)學(xué)史62:
抗瘧路上追夢(mèng)人——屠呦呦
金秋,是北京最美的季節(jié)。
2015年10月5日,北京時(shí)間下午5點(diǎn)30分,正當(dāng)楓葉漸紅、丹桂飄香的時(shí)候,在遙遠(yuǎn)的瑞典首都斯德哥爾摩卡羅琳醫(yī)學(xué)院的諾貝爾大廳里,同樣有一道最美的風(fēng)景。
此刻,諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)評(píng)委會(huì)常務(wù)秘書烏爾班·林達(dá)爾正佇立臺(tái)上,滿懷喜悅地向擠滿大廳的各路記者宣布,來(lái)自中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所的終身研究員兼首席研究員、青蒿素研究開發(fā)中心主任、中國(guó)藥學(xué)家屠呦呦,與愛爾蘭科學(xué)家威廉姆·坎貝爾和日本科學(xué)家大村智,將分享今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),以表彰他們?cè)诩纳x疾病治療研究方面取得的成就。
豐收時(shí)節(jié),屠呦呦獲得諾貝爾獎(jiǎng)的消息跨越重洋,從瑞典傳到中國(guó),傳到北京朝陽(yáng)區(qū)一個(gè)幽靜小區(qū)中的屠呦呦家里。此刻,她已是一位85歲的老人了,厚重的歲月賜予她的是一份淡泊寧?kù)o。對(duì)于諾貝爾獎(jiǎng)這份“禮物”,她當(dāng)然心生歡喜,內(nèi)心卻十分平靜。
“抗瘧研究為人類健康貢獻(xiàn)了來(lái)自中國(guó)中醫(yī)藥和現(xiàn)代科學(xué)相結(jié)合的產(chǎn)物,那就是青蒿素,這是傳統(tǒng)中醫(yī)藥送給世界人民的禮物?!蓖肋线掀届o地說(shuō),“與獲獎(jiǎng)相比,更令我感到欣慰的是青蒿素問(wèn)世后,至今已經(jīng)拯救了全球數(shù)以百萬(wàn)計(jì)瘧疾病人的生命?!?/strong>
作為一名藥學(xué)家,屠呦呦今生最大的心愿,就是自己付出了無(wú)限心血研制成功的藥物,能夠被廣泛應(yīng)用于臨床,給無(wú)數(shù)病痛中的生命帶來(lái)生的希望。
馬爾代夫(2016):2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)三位獲獎(jiǎng)?wù)?,從左往右分別是威廉姆·坎貝爾、屠呦呦、大村智
1930年12月30日,屠呦呦出生于浙江寧波。整個(gè)少女時(shí)代,她都生活在五方交匯、八面來(lái)風(fēng)的寧波中心城區(qū),離家不遠(yuǎn)就是“書藏古今”的天一閣藏書樓。江南文化的滋養(yǎng)造就了她文靜的性格,同時(shí)她又是一個(gè)很有個(gè)性的人,對(duì)未知世界充滿了好奇。
上中學(xué)時(shí),屠呦呦不幸患上了肺結(jié)核,只能休學(xué)在家接受治療。她是個(gè)堅(jiān)強(qiáng)的人,休息、吃藥、打針……樂觀地笑迎每一天的到來(lái)。她相信自己一定能夠康復(fù),重返美麗的校園。
果然,經(jīng)過(guò)兩年多時(shí)間的治療和調(diào)理,她終于守得云開見月明。痊愈后她又繼續(xù)上學(xué),回到了花香滿徑的校園里。正是這次與疾病抗?fàn)幍慕?jīng)歷,讓她對(duì)醫(yī)藥學(xué)產(chǎn)生了濃厚的興趣。
1951年,屠呦呦考入北京醫(yī)學(xué)院藥物學(xué)系生藥專業(yè)。她對(duì)中草藥的神奇療效充滿了好奇,認(rèn)為生藥(純天然未經(jīng)過(guò)加工或者簡(jiǎn)單加工后的植物類、動(dòng)物類和礦物類中藥材)專業(yè)最接近對(duì)中醫(yī)藥領(lǐng)域的探索,符合自己的理想。
就這樣,她和植物等天然藥物的研發(fā)應(yīng)用結(jié)下了不解之緣。在專業(yè)課程中,她尤其喜歡植物化學(xué)、本草學(xué)和植物分類學(xué),在這幾門科目上花了大量的時(shí)間和精力,打下了扎實(shí)的基礎(chǔ)。
1955年,屠呦呦大學(xué)畢業(yè)分配到衛(wèi)生部直屬中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所從事中藥和中西藥結(jié)合研究工作。從此她幾十年如一日,不念塵世繁華,只顧埋首于深愛的事業(yè)中,陶醉在中草藥的科研里。
1956年,全國(guó)掀起了防治血吸蟲病的高潮。這是感染了血吸蟲后所引起的一種傳染病和寄生蟲病,嚴(yán)重危害人民群眾的身體健康。剛大學(xué)畢業(yè)不久的屠呦呦,一頭扎入了中草藥防治血吸蟲病的研究之中。
1959年至1962年,屠呦呦參加了衛(wèi)生部全國(guó)第三期“中醫(yī)研究院西醫(yī)離職學(xué)習(xí)中醫(yī)班”,為她日后深入中醫(yī)藥研究奠定了理論和實(shí)踐基礎(chǔ)。
當(dāng)年在北京醫(yī)學(xué)院,她的專業(yè)是藥物學(xué),現(xiàn)在又系統(tǒng)學(xué)習(xí)了中醫(yī)學(xué),并且還參加了臨床實(shí)習(xí),進(jìn)一步拓寬了她的專業(yè)知識(shí),為她后來(lái)在中醫(yī)藥領(lǐng)域上下求索、最終發(fā)現(xiàn)青蒿素寫好了伏筆。
吉布提(2019):2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者屠呦呦
1969年1月,中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所接到了一個(gè)“中草藥抗瘧”的研發(fā)任務(wù),代號(hào)“523”項(xiàng)目,旨在找到具有新結(jié)構(gòu)、克服抗藥性的新型抗瘧藥物。
這是中國(guó)政府于1967年啟動(dòng)的一項(xiàng)科研工作。當(dāng)時(shí),氯喹等原有抗瘧藥因瘧原蟲對(duì)其產(chǎn)生的強(qiáng)大抗藥性而逐步失效,全球瘧疾疫情出現(xiàn)了難以控制的局面。
“523”項(xiàng)目啟動(dòng)后,軍隊(duì)和地方合作,全國(guó)7省市、60多家科研機(jī)構(gòu)、超過(guò)500名科研人員協(xié)力攻關(guān)。一支大協(xié)作的科研隊(duì)伍在分工合作、大力協(xié)同的組織模式下,開展了包括中草藥在內(nèi)的抗瘧疾藥物研究,先后篩選化合物及中草藥達(dá)4萬(wàn)多種,但是未能取得令人滿意的結(jié)果。很快,科研攻關(guān)工作進(jìn)入第三年,依然沒有取得重大突破。
這時(shí)候,中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所接到了抗瘧疾藥物的研發(fā)任務(wù),“523”項(xiàng)目要加大從傳統(tǒng)中醫(yī)藥中尋找抗瘧新藥的力度,期望能以此找到突破口。
當(dāng)時(shí)正值1969年年初,時(shí)年39歲的屠呦呦臨危受命,成為課題攻關(guān)組組長(zhǎng)。那時(shí),中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所的科研條件非常差,除了國(guó)產(chǎn)顯微鏡外,再也沒有其他像樣的設(shè)備。
作為課題攻關(guān)組組長(zhǎng),屠呦呦迎難而上,以現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)繼承發(fā)揚(yáng)祖國(guó)醫(yī)藥學(xué)遺產(chǎn)為指導(dǎo)思想,克服重重困難,帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)成員與軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院的研究人員一起廣泛收集、整理歷代中醫(yī)藥典籍,查閱群眾獻(xiàn)方,重點(diǎn)查找治療瘧疾的驗(yàn)方,找出出現(xiàn)頻率較高的藥物,確定重點(diǎn)研究對(duì)象。
同時(shí),他們認(rèn)真向老中醫(yī)討教,積極尋訪民間中醫(yī)藥人士。短短三個(gè)月里,他們就搜集了包括內(nèi)服、外用、植物、動(dòng)物、礦物藥在內(nèi)的2000多個(gè)方藥,從中精選、編輯了包含640個(gè)方藥的《瘧疾單秘驗(yàn)方集》,于1969年4月交送“523”辦公室,轉(zhuǎn)送相關(guān)單位參考。
在接下來(lái)的科研攻關(guān)中,他們篩選了100多種中草藥的200多個(gè)水提取物和醇提取物樣品,用感染了瘧疾的小白鼠做動(dòng)物試驗(yàn),希望能夠有所收獲,卻始終沒有發(fā)現(xiàn)令人鼓舞的陽(yáng)性結(jié)果,科研工作一度陷入僵局。
石家莊老年郵局(2015):中國(guó)女藥學(xué)家屠呦呦獲2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)紀(jì)念郵戳
不經(jīng)意間,已經(jīng)是1971年下半年了。面對(duì)失敗、質(zhì)疑和困惑,屠呦呦感到身上的壓力越來(lái)越大。然而她始終相信,中醫(yī)藥是老祖宗留下來(lái)的文化遺產(chǎn),守衛(wèi)了炎黃子孫幾千年的生命健康,只不過(guò)我們對(duì)岐黃之術(shù)的魅力還沒有完全領(lǐng)略。何況,今天又有了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的方法去進(jìn)一步提取精髓,驗(yàn)證成效。她深信,在中醫(yī)藥之路上去尋找抗擊瘧疾的良方,在方向上一定是正確的。
堅(jiān)定了信心之后,屠呦呦沉下心來(lái)對(duì)前期工作進(jìn)行認(rèn)真回顧。這次回首,“青蒿”再一次引起了她的關(guān)注。青蒿,亦名草蒿,屬菊科一年生草本植物,在我國(guó)南北方都很常見,既可作為蔬菜,又可入藥,被古今醫(yī)家重視。
我國(guó)現(xiàn)存最早的藥物學(xué)專著《神農(nóng)本草經(jīng)》,其中就有關(guān)于青蒿的記載。東晉道家仁醫(yī)葛洪在其《肘后備急方》一書中指出,青蒿可治寒熱多種瘧疾,甚至包括惡性瘧疾。其后,還有一些藥物學(xué)著作也提及它,如明代李時(shí)珍所著《本草綱目》,既肯定了青蒿的治瘧作用,又闡述了它在其他方面的作用。
1971年9月,屠呦呦又一次仔細(xì)研讀葛洪的《肘后備急方》,她從書中“治寒熱諸瘧”條目中,讀到了治療高燒與發(fā)冷的“青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之”的截瘧記載,從中得到了極大的啟發(fā)。
正是這一段簡(jiǎn)短的記載,在青蒿素的發(fā)現(xiàn)中起到了關(guān)鍵性作用,僅僅十幾個(gè)字就傳遞出需要經(jīng)過(guò)無(wú)數(shù)次實(shí)踐才能夠得出的結(jié)論。
西班牙郵資封:2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者屠呦呦
屠呦呦心無(wú)旁騖地跋涉在科研路上,反復(fù)體會(huì)葛洪這段話的意思。那些日子她一直在思考這樣一個(gè)問(wèn)題,這位古代智者為何要將青蒿以水浸泡后絞取汁服用,而不用傳統(tǒng)的水煎法,這是否為了避免青蒿的有效成分在高溫下被破壞?
確實(shí),他們之前所進(jìn)行的青蒿提取,都是高溫或乙醇提取,而最終動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都沒有見到什么療效。一語(yǔ)驚醒夢(mèng)中人,屠呦呦立刻意識(shí)到問(wèn)題或許就出在這里,高溫提取很可能破壞了青蒿的活性成分,難怪之前用水煎法和乙醇提取法都沒有獲得成功。
仿佛烏云突然散去,陽(yáng)光剎那普照,靈感閃現(xiàn)令屠呦呦心中一片澄明。她立即按照文獻(xiàn)的記載結(jié)合自己的思考,重新設(shè)計(jì)了實(shí)驗(yàn)過(guò)程,充分考慮到溫度、酶解等因素,改進(jìn)提取方法,期待新方法能從青蒿中提取到有效的抗瘧成分。
圈定青蒿后,選擇最佳提取部位和最合適的提取溫度,又是反復(fù)的摸索和數(shù)不清的試驗(yàn),這期間屠呦呦和她年輕的同事們熬過(guò)了無(wú)數(shù)個(gè)不眠之夜,體會(huì)了無(wú)數(shù)次挫折與失敗。盡管不順利,但他們始終沒有失去信心。
經(jīng)過(guò)反復(fù)嘗試,終于證明青蒿的葉子含有效抗瘧成分,而梗里幾乎沒有。受古代中醫(yī)典籍啟發(fā),屠呦呦放棄了對(duì)青蒿高溫煮沸提取有效成分的“水煎法”,而改用低溫提取法。
她另辟蹊徑,提取方法以萃取原理為基礎(chǔ),將原來(lái)用作溶液、沸點(diǎn)為100℃的水,更換為沸點(diǎn)只有34.6℃的乙醚,通過(guò)乙醚回流或冷浸,從青蒿中提取有效抗瘧成分。
由于當(dāng)時(shí)藥廠都已停工,屠呦呦和同事們只能自己用土辦法進(jìn)行提取。他們把青蒿買來(lái)清洗干凈,把葉子包起來(lái)放在缸中的乙醚里浸泡。那段日子,大家的腦子里只有青蒿,渾身都是乙醚等有機(jī)溶劑的味道,常常出現(xiàn)頭暈眼脹、鼻子出血、皮膚過(guò)敏等反應(yīng),但大家絲毫不考慮個(gè)人安危,只想早點(diǎn)把試驗(yàn)做成功。
屠呦呦帶領(lǐng)大家日夜努力,不停地嘗試,提取方式加起來(lái)有380多種,試驗(yàn)也做了190次,可是依然沒有獲得成功。那些日子里,她心中裝的全是有關(guān)試驗(yàn)的事,每天清晨醒來(lái)腦子里跳出來(lái)的就是心底的那份牽掛。
1971年10月4日,是揭曉第191次試驗(yàn)結(jié)果的日子。實(shí)驗(yàn)室里大家圍坐在一起,一雙雙眼睛緊張地盯著191號(hào)青蒿乙醚提取物樣品抗瘧實(shí)驗(yàn)的最后數(shù)據(jù)。當(dāng)最終數(shù)據(jù)證明該樣品在實(shí)驗(yàn)室的動(dòng)物試驗(yàn)中對(duì)鼠瘧、猴瘧的瘧原蟲抑制率達(dá)到了100%時(shí),整個(gè)實(shí)驗(yàn)室頓時(shí)沸騰了。
剎那間,春暖花開,流霞醉染。在付出了無(wú)限心血與汗水后,他們終于獲得了成功!
用乙醚替代水煎提取這一步,是發(fā)現(xiàn)青蒿提取物有效性的關(guān)鍵所在。屠呦呦在古人經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,創(chuàng)造性地提出用乙醚低溫提取,對(duì)于發(fā)現(xiàn)青蒿的抗瘧作用和進(jìn)一步研究青蒿都至關(guān)重要。
歷史是一面鏡子,近半個(gè)世紀(jì)后,諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)將屠呦呦發(fā)現(xiàn)青蒿素的這一最美瞬間定格成了永恒。
馬里(2016年)郵票小型張:2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者屠呦呦,圓形郵票圖案為屠呦呦肖像,邊紙上半部分圖案為瘧蚊叮咬、瘧原蟲侵入人體紅細(xì)胞及在紅細(xì)胞內(nèi)繁殖的示意圖,下半部分圖案為沿半圓內(nèi)邊的左右兩株青蒿和青蒿素的分子結(jié)構(gòu)
中草藥源自中華祖先的“嘗百草”,幾千年來(lái),我國(guó)中醫(yī)藥寶庫(kù)中的成千上萬(wàn)種中草藥,都是在國(guó)人一代代發(fā)現(xiàn)、嘗試、總結(jié)、提煉之后,才最后確認(rèn)的。漫長(zhǎng)歲月里,祖國(guó)醫(yī)學(xué)的每一個(gè)進(jìn)步與超越,都融入了人們巨大的心血,甚至付出了健康與生命的代價(jià)。
為了掌握青蒿素的藥理作用,明確其對(duì)人體是否會(huì)產(chǎn)生毒性,確保病人的用藥安全,必須有足夠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。為此,屠呦呦主動(dòng)請(qǐng)纓,甘當(dāng)?shù)谝慌梭w試驗(yàn)志愿者。
醫(yī)學(xué)是一門求真向善的科學(xué),肩負(fù)著守護(hù)人類健康的使命與重任。為了保證病人的安全,每當(dāng)新藥出現(xiàn),國(guó)醫(yī)們往往讓自己來(lái)做試驗(yàn)品。在他們心中,病人就是自己母親般的親人,這種“母服湯藥己先嘗”的壯舉,體現(xiàn)的正是醫(yī)者的大愛,是醫(yī)學(xué)人文精神最生動(dòng)的體現(xiàn)。
“當(dāng)時(shí)動(dòng)物試驗(yàn)已經(jīng)基本通過(guò)了,但在進(jìn)行臨床前試驗(yàn)時(shí),卻出現(xiàn)了問(wèn)題,在個(gè)別動(dòng)物的病理切片中發(fā)現(xiàn)了疑似的毒副作用。是動(dòng)物本身的問(wèn)題,還是藥物所致?一時(shí)爭(zhēng)論不休。由于還沒有做過(guò)人體毒性試驗(yàn),新藥走不出去,發(fā)病季節(jié)過(guò)了那又得耽誤一年?!?/strong>
幾十年后再回首,屠呦呦平靜地回憶起當(dāng)年充當(dāng)志愿者做人體試驗(yàn)的事情。當(dāng)時(shí)她心中想的是新藥一定要早日走出去,去挽救病痛中的生命。于她而言,這是早已深入骨髓的大愛,也是她執(zhí)著尋蒿的力量源泉。
為了趕進(jìn)度,盡快讓青蒿素投入臨床使用,屠呦呦毫不猶豫地向領(lǐng)導(dǎo)請(qǐng)示讓自己去以身試藥:“我是組長(zhǎng),我有責(zé)任第一個(gè)試藥?!?/strong>
她終于做通了領(lǐng)導(dǎo)的工作,迫不及待地開始了新藥試服。作為第一批人體試驗(yàn)志愿者,屠呦呦和兩個(gè)同事住進(jìn)了北京東直門醫(yī)院,成為首批人體試驗(yàn)的“小白鼠”。
三人開始服用青蒿素,同時(shí)密切觀察身體反應(yīng)。幸運(yùn)的是,試驗(yàn)結(jié)果未發(fā)現(xiàn)疑似的毒副作用,三位試服人員的身體也沒有受到什么損害。
經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的臨床試驗(yàn),最終證明此藥沒有明顯的毒副作用。好消息傳來(lái),屠呦呦心中裝滿了欣喜。她沒有別的奢求,只盼自己發(fā)現(xiàn)的新藥能盡早在治病救人的過(guò)程中發(fā)揮作用。
為了國(guó)家和人民的利益,科學(xué)家們以大無(wú)畏的獻(xiàn)身精神從事科學(xué)研究,體現(xiàn)了一個(gè)有責(zé)任感的科學(xué)家的良心。這種為科學(xué)獻(xiàn)身的精神,在中醫(yī)藥上下五千年的道路上,早就有了“神農(nóng)嘗百草”的先例。
由此可見,我們平時(shí)常講的“大醫(yī)精誠(chéng)”“醫(yī)者仁心”“醫(yī)道無(wú)私”等,絕不是一句句空洞的口號(hào)。今天,我們已經(jīng)有了更科學(xué)、更安全的方法來(lái)驗(yàn)證某一項(xiàng)發(fā)現(xiàn),但為科學(xué)、為人類獻(xiàn)身的偉大精神,永遠(yuǎn)都?jí)讶缟胶?,義薄云天!
由于屠呦呦在長(zhǎng)期用乙醚等提取青蒿有效物質(zhì)的過(guò)程中大量吸入此類有機(jī)化學(xué)物質(zhì),致使她一度患上了中毒性肝炎,導(dǎo)致肝損害,1974年后的一段時(shí)間,她甚至因身體原因而無(wú)法工作了。她的同事中,也有很多人和她一樣得了這個(gè)病。然而,大家對(duì)此都沒有任何抱怨,而是感覺自己的行為非常值得。
人最寶貴的是健康和生命。為了人類的福祉,屠呦呦在新藥研發(fā)的道路上全然不顧自己的身體,這是多么崇高的科學(xué)獻(xiàn)身精神!正是這種精神,使醫(yī)學(xué)取得了一個(gè)又一個(gè)突破,而這種精神所昭示的,正是醫(yī)者蘊(yùn)滿大愛的人文信仰!
北京紀(jì)念郵簡(jiǎn)發(fā)行中心于2020年出品的“呦呦鹿鳴·屠呦呦”紀(jì)念郵簡(jiǎn)
作者簡(jiǎn)介
王平,南京醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)史研究中心客座教授,中華醫(yī)學(xué)集郵研究會(huì)副會(huì)長(zhǎng)。
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