匹伐他汀兼具降脂療效和安全性，是適合中國人群起始治療和聯(lián)合強(qiáng)化降膽固醇方案的優(yōu)選他汀。
中國心血管疾病報告（2018）中的數(shù)據(jù)顯示，近10年以來，我國城鄉(xiāng)居民心血管病死亡率持續(xù)上升，這與心血管危險因素中的血脂異?；疾÷始彼偕仙懿豢煞帧?002年以來中國18歲以上人群的血脂異?；疾÷室褟?8.6%上升至2012年的40.4%，我國因高膽固醇血癥所致的死亡率也從1990年的26/10萬增加至2017年的61/10萬，增加了1.4倍。
匹伐他汀是兼顧療效和安全性的中等強(qiáng)度他汀，是適合中國人群長期服用的理想他汀
2017年歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會（EAS）共識指出，長期堅持降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）治療，獲益更加顯著。他汀需要長期堅持服用，因此在他汀的選擇上需兼顧療效和安全性。匹伐他汀因降脂療效好、藥物安全性高的特點從他汀類藥物中脫穎而出。2016年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）/EAS血脂異常管理指南指出LDL-C降低程度呈劑量依賴性，不同他汀類藥物引起的LDL-C下降程度也存在差異，而匹伐他汀劑量雖小（2-4 mg），卻能有效降膽固醇高達(dá)42%-47%，與阿托伐他汀20-40 mg降脂療效相當(dāng)（圖1）。
圖1：匹伐他汀2-4 mg可降低LDL-C 42%-47%
REAL-CAD是迄今為止在亞洲開展的最大規(guī)模的比較高劑量他汀vs. 低劑量他汀治療療效的隨機(jī)試驗。該研究是一項前瞻性、多中心（733家中心）、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、盲法終點試驗，旨在評估與低劑量匹伐他?。? mg）相比，高劑量匹伐他汀（4 mg）是否可減少日本穩(wěn)定性冠脈疾?。–AD）患者的心血管事件發(fā)生率。
試驗共納入13054例20-80歲穩(wěn)定性CAD患者，隨機(jī)分組前先使用1 mg/d匹伐他汀進(jìn)行為期1個月的導(dǎo)入，使所有受試者LDL-C＜120 mg/dL。隨后按1:1隨機(jī)分為兩組，分別繼續(xù)接受低劑量匹伐他?。? mg/d, n=6528）或高劑量匹伐他?。? mg/d, n=6526）治療。隨訪36～60個月，中位隨訪3.9年，主要終點為心血管事件死亡、非致死性心梗、非致死性缺血性卒中、需要緊急住院的不穩(wěn)定性心絞痛的復(fù)合終點。
研究結(jié)果顯示，隨訪36個月時，與匹伐他汀1 mg組相比，匹伐他汀4 mg組的LDL-C 水平（76.6 mg/dl v.s. 91.0 mg/dl）和主要終點事件發(fā)生率（4.3% v.s. 5.4%，HR=0.81，95% CI 0.69-0.95，P=0.01；圖2）均顯著降低。
圖2：匹伐他汀4 mg可顯著降低LDL-C水平并降低主要終點事件發(fā)生率
他汀的安全性與劑量密切相關(guān)，REAL-CAD研究中兩組他汀的安全性結(jié)果無顯著差異，且新發(fā)糖尿?。∟ODM）風(fēng)險也無顯著差異（4.3% v.s. 4.5%，P=0.76）。他汀類藥物的長期使用可引起患者發(fā)生高血糖反應(yīng)，包括糖耐量異常、糖化血紅蛋白水平升高、新發(fā)糖尿病和血糖控制惡化，因此對2型糖尿病合并血脂異?；颊叩乃∈褂眯铏?quán)衡利弊。
有學(xué)者認(rèn)為增加NODM風(fēng)險是他汀類藥物“類效應(yīng)”，但基于現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，匹伐他汀對血糖影響呈中性，NODM風(fēng)險最低，甚至可以改善糖尿病患者的胰島素抵抗。2016年歐洲藥監(jiān)局也更新了匹伐他汀的說明書，指出無論是上市后研究或者前瞻性研究，均沒有確切證據(jù)表明匹伐他汀會增加NODM的風(fēng)險。2017年一項糖耐量受損患者他汀類藥物選擇專家共識認(rèn)為，匹伐他汀是糖尿病前期及糖尿病患者最安全的他汀類藥物選擇。
強(qiáng)化他汀方案具有量效瓶頸和安全性隱患，
以中等強(qiáng)度匹伐他汀為基礎(chǔ)的聯(lián)合
強(qiáng)化降脂策略是中國患者的可選方案
臨床研究表明，使用他汀進(jìn)行降脂治療可顯著降低心血管事件的發(fā)生率。CTT研究結(jié)果顯示：LDL-C每下降1 mmol/L，可使心血管事件發(fā)生率降低21%，即LDL-C的絕對下降幅度決定事件的下降幅度。因此強(qiáng)化降膽固醇和LDL-C水平“低些-好些”的治療理念得到諸多臨床證據(jù)的驗證。
然而，強(qiáng)化降膽固醇策略有二，一為強(qiáng)化他汀，二為他汀+其他調(diào)脂藥的聯(lián)合方案。立足中國數(shù)據(jù)及中國指南推薦，中國人群不宜使用強(qiáng)化他汀。原因有三：
一是他汀類藥物的不良反應(yīng)與劑量成正比。如高劑量他汀與低劑量他汀相比，新發(fā)糖尿病風(fēng)險增加12%。
二是敏感性高、耐受性差。相同劑量他汀給藥后，亞洲人的血藥濃度－時間曲線下面積和最大峰濃度為白種人的2倍，提示亞洲人對他汀藥物敏感性更高。而在同等劑量他汀和聯(lián)用其它藥物時，中國人群發(fā)生肌病的概率是西方人群的10倍。
三是強(qiáng)化他汀的性價比低。他汀類藥物調(diào)脂療效的特點是每種他汀的起始劑量均有良好調(diào)脂效果，而當(dāng)劑量增倍時，LDL-C進(jìn)一步降低幅度僅6%，試想患者若需降低約18%的LDL-C降幅，需要將他汀的劑量增加8倍。然而加用不同作用機(jī)制的降脂藥物如膽固醇吸收抑制劑依折麥布10 mg，便可獲得15%-20%的降幅。因此他汀6%原則成為其藥效瓶頸，降低了其性價比。
基于強(qiáng)化他汀方案具有量效瓶頸和安全性隱患，結(jié)合中國數(shù)據(jù)和證據(jù)，中國人群應(yīng)選擇一種兼顧經(jīng)濟(jì)、有效且安全的聯(lián)合強(qiáng)化降脂方案，因此以中等強(qiáng)度匹伐他汀為基礎(chǔ)的聯(lián)合強(qiáng)化降膽固醇策略成為中國患者的可選方案。原因有三：
一為聯(lián)合方案療效好。以HIJ-PROPER研究為例，匹伐他汀和依折麥布聯(lián)合降脂組與匹伐他汀單藥組相比，可進(jìn)一步降低急性冠脈綜合征（ACS）合并血脂異?；颊叩腖DL-C水平達(dá)23%，且實現(xiàn)LDL-C降幅＞50%的目標(biāo)（由134.8 mg/dL降至65.1 mg/dL）。
二為聯(lián)合方案安全性高。他汀類藥物使用中的不良反應(yīng)是患者依從性差的原因之一，而匹伐他汀特有的環(huán)丙基結(jié)構(gòu)使其與HMG-CoA還原酶的疏水基團(tuán)嵌合更好，對酶的抑制作用更強(qiáng)，從而大幅度減小對肝腎功能的影響。因其不經(jīng)CYP3A4代謝，主要以原型隨膽汁排泄，經(jīng)小腸中再吸收進(jìn)入肝腸循環(huán)，故而藥物-藥物相互作用小。匹伐他汀和依折麥布分別從抑制膽固醇合成和吸收兩條通路共同作用，避免因強(qiáng)化他汀引起的藥物不良反應(yīng)增加風(fēng)險，同時也為患者的多藥聯(lián)用創(chuàng)造了安全性條件。
三為聯(lián)合方案經(jīng)濟(jì)效應(yīng)好。聯(lián)合方案有效避免他汀6%效應(yīng)，在匹伐他汀基礎(chǔ)上加用依折麥布即可達(dá)到強(qiáng)化降脂效果，大大減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
綜上，匹伐他汀因可有效降低LDL-C，降低主要心血管不良事件（MACE）發(fā)生率；不經(jīng)CYP3A4代謝，藥物相互作用小，藥物聯(lián)用安全性高；對糖代謝影響小，不增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險。中等強(qiáng)度匹伐他汀療法同時兼顧療效和安全性，是適合中國人群起始治療和聯(lián)合強(qiáng)化降膽固醇方案的優(yōu)選他汀。
專家簡介
陸國平 教授
陸國平，教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。國家衛(wèi)計委心血管病防治中心專家委員，國家繼續(xù)教育項目評審專家，上海醫(yī)學(xué)會心血管病專業(yè)委員會顧問。《國際心血管病》、《內(nèi)科理論與實踐》、《診斷學(xué)雜志》及《中華心血管病》雜志編委。專業(yè)領(lǐng)域：脂質(zhì)代謝與動脈粥樣硬化性心血管疾病，心血管疾病藥物治療。
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